Pharmacological Group
Latin name
Anidulafunginum ( Anidulafungini).
Chemical name
N-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-6-[(1S,2R)-1,2-Дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)этил]-11,20,21,25-тетрагидрокси-3,15-бис[(1R)-1-гидроксиэтил]-26-метил-2,5,8,14,17,23-гексаоксо-1,4,7,13,16,22-гексаазатрицикло[22.3.0.09,139,13]гептакозан-18-ил]- 4-(4-[4-(пентилокси)фенил]фенил)бензамид.
Used in the treatment of
CAS Code
166663-25-8.
Pharmacological action
Противогрибковое.
Characteristics of the substance
Полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Aspergillus nidulans.
Белый или почти белый порошок; практически нерастворим в воде, незначительно растворим в этаноле. Молекулярная масса 1140,3.
Белый или почти белый порошок; практически нерастворим в воде, незначительно растворим в этаноле. Молекулярная масса 1140,3.
Pharmacodynamics
Ингибирует глюкансинтазу (фермент, присутствующий в клетках грибов, но отсутствующий в клетках млекопитающих), что приводит к ингибированию образования 1,3-β-D-глюкана - важного компонента клеточной стенки грибов.
Анидулафунгин активен in vitro >in vitro в отношении сandida albicans, сandida glabrata, сandida parapsilosis и сandida tropicalis.
In vivo выявлена активность анидулафунгина при парентеральном введении мышам и кроликам, инфицированным сandida albicans, с нормальным и сниженным иммунитетом. Применение анидулафунгина в этих случаях способствовало пролонгированию выживаемости животных и эрадикации сandida albicans в пораженных органах. Анидулафунгин также был эффективен в отношении сandida albicans, устойчивых к флуконазолу, на модели орофарингеальной/эзофагеальной инфекции у кроликов с ослабленным иммунитетом.
Лекарственная устойчивость. Имеются сообщения об изолятах грибов сandida со сниженной чувствительностью к анидулафунгину, что свидетельствует о возможном развитии резистентности. Клиническое значение этих результатов неизвестно.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Длительных исследований канцерогенности анидулафунгина не проведено. Анидулафунгин не проявлял генотоксических свойств в следующих тестах in vitro: бактериальный тест на выявление обратных мутаций, тест на хромосомные аберрации на клетках яичника китайского хомячка, тест на генные мутации в клетках лимфомы мышей, а также в микроядерном тесте у мышей in vivo >in vivo. Анидулафунгин не оказывал неблагоприятное влияние на фертильность у самцов и самок крыс при в/в введении в дозе 20 мг/кг/сут (в 2 раза выше поддерживающей дозы 100 мг/сут, при расчете на относительную площадь поверхности тела).
Фармакология и токсикология у животных.
В трехмесячном исследовании у обезьян и крыс при дозах, которые соответствуют значениям системной экспозиции, примерно в 5-6 раз превышающим таковые у человека, у животных обнаруживалась токсичность для печени, включая фокальный гепатоцеллюлярный некроз, гепатоцеллюлярную гипертрофию и увеличение массы печени. У обоих видов животных гепатоцеллюлярная гипертрофия отмечалась еще месяц после окончания применения препарата.
Анидулафунгин активен in vitro >in vitro в отношении сandida albicans, сandida glabrata, сandida parapsilosis и сandida tropicalis.
In vivo выявлена активность анидулафунгина при парентеральном введении мышам и кроликам, инфицированным сandida albicans, с нормальным и сниженным иммунитетом. Применение анидулафунгина в этих случаях способствовало пролонгированию выживаемости животных и эрадикации сandida albicans в пораженных органах. Анидулафунгин также был эффективен в отношении сandida albicans, устойчивых к флуконазолу, на модели орофарингеальной/эзофагеальной инфекции у кроликов с ослабленным иммунитетом.
Лекарственная устойчивость. Имеются сообщения об изолятах грибов сandida со сниженной чувствительностью к анидулафунгину, что свидетельствует о возможном развитии резистентности. Клиническое значение этих результатов неизвестно.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Длительных исследований канцерогенности анидулафунгина не проведено. Анидулафунгин не проявлял генотоксических свойств в следующих тестах in vitro: бактериальный тест на выявление обратных мутаций, тест на хромосомные аберрации на клетках яичника китайского хомячка, тест на генные мутации в клетках лимфомы мышей, а также в микроядерном тесте у мышей in vivo >in vivo. Анидулафунгин не оказывал неблагоприятное влияние на фертильность у самцов и самок крыс при в/в введении в дозе 20 мг/кг/сут (в 2 раза выше поддерживающей дозы 100 мг/сут, при расчете на относительную площадь поверхности тела).
Фармакология и токсикология у животных.
В трехмесячном исследовании у обезьян и крыс при дозах, которые соответствуют значениям системной экспозиции, примерно в 5-6 раз превышающим таковые у человека, у животных обнаруживалась токсичность для печени, включая фокальный гепатоцеллюлярный некроз, гепатоцеллюлярную гипертрофию и увеличение массы печени. У обоих видов животных гепатоцеллюлярная гипертрофия отмечалась еще месяц после окончания применения препарата.
Pharmacokinetics
После в/в введения распределяется в течение 0,5-1 Vd - 30-50 л. Связывание с белками плазмы составляет более 99%. Не метаболизируется в печени. Подвергается медленной химической деградации при физиологических температуре и pH до неактивных пептидных продуктов; время полужизни анидулафунгина в физиологических условиях in vitro - около 24 Клиренс - около 1 л/ 1/2T1/2 терминальный - 40-50 Примерно 30% введенной дозы выводится с желчью в течение 9 дней (из них менее 10% - в неизмененном виде), менее 1% экскретируется с мочой.
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов.
Пациенты с грибковыми инфекциями. Популяционный фармакокинетический анализ IV фазы клинических исследований у пациентов с грибковыми инфекциями (107 мужчин и 118 женщин) показал, что фармакокинетические параметры анидулафунгина не меняются в зависимости от возраста, расы и одновременно применяемых ЛС, известных как метаболические субстраты, ингибиторы или индукторы. Фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями сходна с таковой у здоровых добровольцев.
Пол. Плазменные концентрации анидулафунгина у мужчин и женщин были сходными. В исследовании с многократным приемом препарата клиренс был немного быстрее у мужчин (на 22%).
Пожилой возраст. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что медиана клиренса несколько отличается между группой пожилых пациентов (возраст ≥65 лет, медиана клиренса - 1,07 л/ч) и группой пациентов среднего возраста (<65 лет, медиана клиренса - 1,22 л/ч), однако, диапазоны клиренса сходны.
Раса. Фармакокинетика анидулафунгина не зависит от расы.
ВИЧ-инфицированные больные. Корректировки дозы не требуется у ВИЧ-инфицированных больных, независимо от сопутствующей антиретровирусной терапии.
Печеночная недостаточность. Анидулафунгин не метаболизируется в печени. Фармакокинетика анидулафунгина рассматривалась у испытуемых с печеночной недостаточностью класса А, В и С по шкале сhild-Pugh. Уровни анидулафунгина не увеличивались у испытуемых с любой степенью печеночной недостаточности. Несмотря на то, что у пациентов с печеночной недостаточностью класса с по шкале сhild-Pugh наблюдалось небольшое снижение AUC, это снижение было в пределах параметров, зафиксированных у здоровых испытуемых.
Почечная недостаточность. Анидулафунгин имеет незначительный почечный клиренс (<1%). В клиническом исследовании у людей с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, а также диализзависимых испытуемых, фармакокинетика анидулафунгина была сходной с таковой у людей с нормальной функцией почек. Анидулафунгин не диализуется и может назначаться независимо от времени проведения гемодиализа.
Детский возраст. Исследование фармакокинетики анидулафунгина при ежедневном дозировании у иммунокомпрометированных детей (2-11 лет) и подростков (12-17 лет) с нейтропенией показало, что равновесное состояние достигается в первый день после нагрузочной дозы (равной двойной поддерживающей), maxCmax и AUCss увеличиваются пропорционально принимаемой дозе. Системное воздействие при введении ежедневных поддерживающих доз 0,75 и 1,5 мг/кг/сут у больных в возрасте от 2 до 17 лет было сопоставимо с тем, которое наблюдалось у взрослых, принимавших дозы 50 и 100 мг/сут, соответственно.
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов.
Пациенты с грибковыми инфекциями. Популяционный фармакокинетический анализ IV фазы клинических исследований у пациентов с грибковыми инфекциями (107 мужчин и 118 женщин) показал, что фармакокинетические параметры анидулафунгина не меняются в зависимости от возраста, расы и одновременно применяемых ЛС, известных как метаболические субстраты, ингибиторы или индукторы. Фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями сходна с таковой у здоровых добровольцев.
Пол. Плазменные концентрации анидулафунгина у мужчин и женщин были сходными. В исследовании с многократным приемом препарата клиренс был немного быстрее у мужчин (на 22%).
Пожилой возраст. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что медиана клиренса несколько отличается между группой пожилых пациентов (возраст ≥65 лет, медиана клиренса - 1,07 л/ч) и группой пациентов среднего возраста (<65 лет, медиана клиренса - 1,22 л/ч), однако, диапазоны клиренса сходны.
Раса. Фармакокинетика анидулафунгина не зависит от расы.
ВИЧ-инфицированные больные. Корректировки дозы не требуется у ВИЧ-инфицированных больных, независимо от сопутствующей антиретровирусной терапии.
Печеночная недостаточность. Анидулафунгин не метаболизируется в печени. Фармакокинетика анидулафунгина рассматривалась у испытуемых с печеночной недостаточностью класса А, В и С по шкале сhild-Pugh. Уровни анидулафунгина не увеличивались у испытуемых с любой степенью печеночной недостаточности. Несмотря на то, что у пациентов с печеночной недостаточностью класса с по шкале сhild-Pugh наблюдалось небольшое снижение AUC, это снижение было в пределах параметров, зафиксированных у здоровых испытуемых.
Почечная недостаточность. Анидулафунгин имеет незначительный почечный клиренс (<1%). В клиническом исследовании у людей с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, а также диализзависимых испытуемых, фармакокинетика анидулафунгина была сходной с таковой у людей с нормальной функцией почек. Анидулафунгин не диализуется и может назначаться независимо от времени проведения гемодиализа.
Детский возраст. Исследование фармакокинетики анидулафунгина при ежедневном дозировании у иммунокомпрометированных детей (2-11 лет) и подростков (12-17 лет) с нейтропенией показало, что равновесное состояние достигается в первый день после нагрузочной дозы (равной двойной поддерживающей), maxCmax и AUCss увеличиваются пропорционально принимаемой дозе. Системное воздействие при введении ежедневных поддерживающих доз 0,75 и 1,5 мг/кг/сут у больных в возрасте от 2 до 17 лет было сопоставимо с тем, которое наблюдалось у взрослых, принимавших дозы 50 и 100 мг/сут, соответственно.
Indications for use
Инвазивный кандидоз (в тч кандидемия), кандидоз пищевода.
Contraindications
Гиперчувствительность, в тч к другим эхинокандинам.
Restrictions on use
Детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).
Use during pregnancy and lactation
При беременности и в период грудного вскармливания возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода и ребенка.
Исследования эмбриофетального развития были проведены в дозах до 20 мг/кг/сут у крыс и кроликов (превышает в 2 и 4 раза, соответственно, поддерживающую дозу 100 мг/сут, на основе относительной площади поверхности тела). Введение анидулафунгина приводило к изменениям скелета у плодов крыс, в тч неполной оссификации костей и формированию волнистых, неровных или деформированных ребер. Эти изменения не были дозозависимыми и находились в пределах обычно наблюдаемых в контроле. Влияние на развитие у кроликов (немного сниженная масса плодов) наблюдалось в группе, получавшей высокую дозу, при которой также отмечалась и материнская токсичность. Анидулафунгин проходит через плацентарный барьер у крыс и обнаруживается в плазме плода. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.
Категория действия на плод по FDA. с.
Анидулафунгин проникает в молоко лактирующих крыс; неизвестно, экскретируется ли он в грудное молоко человека.
Исследования эмбриофетального развития были проведены в дозах до 20 мг/кг/сут у крыс и кроликов (превышает в 2 и 4 раза, соответственно, поддерживающую дозу 100 мг/сут, на основе относительной площади поверхности тела). Введение анидулафунгина приводило к изменениям скелета у плодов крыс, в тч неполной оссификации костей и формированию волнистых, неровных или деформированных ребер. Эти изменения не были дозозависимыми и находились в пределах обычно наблюдаемых в контроле. Влияние на развитие у кроликов (немного сниженная масса плодов) наблюдалось в группе, получавшей высокую дозу, при которой также отмечалась и материнская токсичность. Анидулафунгин проходит через плацентарный барьер у крыс и обнаруживается в плазме плода. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.
Категория действия на плод по FDA. с.
Анидулафунгин проникает в молоко лактирующих крыс; неизвестно, экскретируется ли он в грудное молоко человека.
Side effects
Сообщалось о гистаминопосредованных симптомах. включая сыпь. крапивницу. приливы крови к лицу. зуд. бронхоспазм. одышку. гипотензию. Эти реакции развивались редко, если скорость введения анидулафунгина не превышала 1,1 мг/мин.
В ходе клинических испытаний фазы III при проведении терапии у пациентов с кандидемией и другими формами инвазивного кандидоза (рандомизированное двойное слепое исследование). получавших анидулафунгин (n=131) по 100 мг/сут после нагрузочной дозы 200 мг. побочные эффекты отмечались у 24,4% пациентов. У 9,2% пациентов терапия была прекращена в связи с развитием нежелательных эффектов.
Побочные эффекты, связанные с терапией анидулафунгином при инвазивном кандидозе (в тч кандидемии) и наблюдавшиеся с частотой ≥2%.
Со стороны органов ЖКТ. Диарея (3,1%).
Со стороны лабораторных показателей. Повышение уровня АЛТ (2,3%), АСТ (0,8%), ЩФ (1,5%), ферментов печени (1,5%).
Прочие. Гипокалиемия (3,1%), тромбоз глубоких вен (0,8%).
В рандомизированном двойном слепом исследовании фазы III у пациентов с кандидозом пищевода, получавших анидулафунгин (n=300) по 50 мг/сут после нагрузочной дозы 100 мг, побочные эффекты отмечались в 14,3% случаев.
Побочные эффекты, связанные с терапией анидулафунгином при кандидозе пищевода и наблюдавшиеся с частотой ≥1%.
Со стороны органов ЖКТ. Усугубление диареи (0,3%), тошнота (1%), рвота (0,7%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): нейтропения (1%), лейкопения (0,7%), флебит (0,7%).
Со стороны лабораторных показателей. Повышение уровня ГГТ (1,3%), повышение уровня АСТ (0,3%).
Прочие. Головная боль (1,3%), сыпь (1%), гипертермия (0,7%).
Побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой <2% при лечении инвазивного кандидоза (в тч кандидемии) и <1% при лечении кандидоза пищевода.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Судороги. головокружение. головная боль. боль в глазах. нечеткость зрения. нарушение зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): мерцательная аритмия. блокада правой ножки пучка Гиса. синусовая аритмия. желудочковая экстрасистолия. гиперемия кожи. прилив крови к лицу. артериальная гипертензия/гипотензия. поверхностный тромбофлебит. коагулопатия. тромбоцитопения. удлинение интервала QT на ЭКГ.
Со стороны респираторной системы. Кашель.
Со стороны органов ЖКТ. Боль в верхней части живота. запор/диарея. диспепсия. непроизвольный стул. тошнота. рвота. изменение показателей печеночных тестов. холестаз. некроз печени.
Аллергические реакции. Ангионевротический отек, эритема, зуд, генерализованный зуд, крапивница.
Со стороны лабораторных показателей. Повышение уровней амилазы. билирубина. креатинфосфокиназы. креатинина. ГГТ. липазы. магния. калия. мочевины. увеличение/снижение числа тромбоцитов. удлинение ПВ.
Прочие. Реакции в месте введения. периферические отеки. озноб. инфекции (кандидоз. клостридиальная инфекция. фунгимия. оральный кандидоз). гиперкальциемия. гипергликемия. гиперкалиемия. гипернатриемия. гипомагниемия. боль в спине. повышенная потливость.
В ходе клинических испытаний фазы III при проведении терапии у пациентов с кандидемией и другими формами инвазивного кандидоза (рандомизированное двойное слепое исследование). получавших анидулафунгин (n=131) по 100 мг/сут после нагрузочной дозы 200 мг. побочные эффекты отмечались у 24,4% пациентов. У 9,2% пациентов терапия была прекращена в связи с развитием нежелательных эффектов.
Побочные эффекты, связанные с терапией анидулафунгином при инвазивном кандидозе (в тч кандидемии) и наблюдавшиеся с частотой ≥2%.
Со стороны органов ЖКТ. Диарея (3,1%).
Со стороны лабораторных показателей. Повышение уровня АЛТ (2,3%), АСТ (0,8%), ЩФ (1,5%), ферментов печени (1,5%).
Прочие. Гипокалиемия (3,1%), тромбоз глубоких вен (0,8%).
В рандомизированном двойном слепом исследовании фазы III у пациентов с кандидозом пищевода, получавших анидулафунгин (n=300) по 50 мг/сут после нагрузочной дозы 100 мг, побочные эффекты отмечались в 14,3% случаев.
Побочные эффекты, связанные с терапией анидулафунгином при кандидозе пищевода и наблюдавшиеся с частотой ≥1%.
Со стороны органов ЖКТ. Усугубление диареи (0,3%), тошнота (1%), рвота (0,7%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): нейтропения (1%), лейкопения (0,7%), флебит (0,7%).
Со стороны лабораторных показателей. Повышение уровня ГГТ (1,3%), повышение уровня АСТ (0,3%).
Прочие. Головная боль (1,3%), сыпь (1%), гипертермия (0,7%).
Побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой <2% при лечении инвазивного кандидоза (в тч кандидемии) и <1% при лечении кандидоза пищевода.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Судороги. головокружение. головная боль. боль в глазах. нечеткость зрения. нарушение зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): мерцательная аритмия. блокада правой ножки пучка Гиса. синусовая аритмия. желудочковая экстрасистолия. гиперемия кожи. прилив крови к лицу. артериальная гипертензия/гипотензия. поверхностный тромбофлебит. коагулопатия. тромбоцитопения. удлинение интервала QT на ЭКГ.
Со стороны респираторной системы. Кашель.
Со стороны органов ЖКТ. Боль в верхней части живота. запор/диарея. диспепсия. непроизвольный стул. тошнота. рвота. изменение показателей печеночных тестов. холестаз. некроз печени.
Аллергические реакции. Ангионевротический отек, эритема, зуд, генерализованный зуд, крапивница.
Со стороны лабораторных показателей. Повышение уровней амилазы. билирубина. креатинфосфокиназы. креатинина. ГГТ. липазы. магния. калия. мочевины. увеличение/снижение числа тромбоцитов. удлинение ПВ.
Прочие. Реакции в месте введения. периферические отеки. озноб. инфекции (кандидоз. клостридиальная инфекция. фунгимия. оральный кандидоз). гиперкальциемия. гипергликемия. гиперкалиемия. гипернатриемия. гипомагниемия. боль в спине. повышенная потливость.
Interaction
В доклинических исследованиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo показано, что анидулафунгин не метаболизируется с участием цитохрома Р450, не является ингибитором какой-либо сYP-изоформы цитохрома P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) в клинически значимых концентрациях. Не отмечалось клинически значимого взаимодействия при совместном применении анидулафунгина с другими ЛС (в тч с такими как вориконазол, такролимус, амфотерицин В [липосомальный], рифампицин), при использовании в терапевтических дозах коррекция доз этих ЛС не требуется.
При одновременном применении с циклоспорином maxCmax анидулафунгина существенно не изменялась, однако AUC увеличивалась на 22%. Исследования in vitro >in vitro продемонстрировали, что анидулафунгин не влияет на метаболизм циклоспорина. Побочные эффекты, которые отмечались в исследовании при совместном назначении анидулафунгина с циклоспорином соответствовали тем, что наблюдались в исследованиях с применением только анидулафунгина. При одновременном использовании обоих ЛС корректировка дозы не требуется.
При одновременном применении с циклоспорином maxCmax анидулафунгина существенно не изменялась, однако AUC увеличивалась на 22%. Исследования in vitro >in vitro продемонстрировали, что анидулафунгин не влияет на метаболизм циклоспорина. Побочные эффекты, которые отмечались в исследовании при совместном назначении анидулафунгина с циклоспорином соответствовали тем, что наблюдались в исследованиях с применением только анидулафунгина. При одновременном использовании обоих ЛС корректировка дозы не требуется.
Overdose
Во время клинических испытаний однократная доза 400 мг анидулафунгина была непреднамеренно введена в виде нагрузочной дозы. Никаких клинических побочных эффектов отмечено не было. В исследовании у 10 здоровых добровольцев при введении нагрузочной дозы 260 мг и затем по 130 мг ежедневно анидулафунгин как правило хорошо переносился. у 3 из 10 субъектов отмечалось транзиторное бессимптомное повышение уровня трансаминаз (≤3 ВГН). Анидулафунгин не диализуется.
Максимальная нелетальная доза анидулафунгина у крыс составляет 50 мг/кг. что эквивалентно 10 МРДЧ при кандидозе пищевода (50 мг/сут) или 5 МРДЧ при кандидемии и других инфекциях. вызванных сandida (100 мг/сут). на основе сравнения относительной площади поверхности тела.
Максимальная нелетальная доза анидулафунгина у крыс составляет 50 мг/кг. что эквивалентно 10 МРДЧ при кандидозе пищевода (50 мг/сут) или 5 МРДЧ при кандидемии и других инфекциях. вызванных сandida (100 мг/сут). на основе сравнения относительной площади поверхности тела.
Method of drug use and dosage
В/в. Режим дозирования устанавливают в зависимости от показаний, возраста, клинического ответа пациента.
Application precautions
Отклонения в лабораторных показателях функции печени наблюдались как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с грибковыми заболеваниями при применении анидулафунгина. У некоторых пациентов с серьезными заболеваниями, которые принимали вместе с анидулафунгином несколько сопутствующих ЛС, отмечались клинически значимые нарушения функции печени. Также у пациентов были зарегистрированы единичные случаи значительной дисфункции печени, гепатит или печеночная недостаточность однако причинно-следственной связи с применением анидулафунгина не было установлено. У пациентов, у которых во время лечения проявляются отклонения в лабораторных показателях функции печени, необходимо проводить мониторинг с целью выявления ухудшения функции печени и оценивать риск/пользу продолжения лечения анидулафунгином.
Не изучалось применение анидулафунгина при эндокардите, остеомиелите, менингите, вызванных сandida, а также нет достаточного количества исследований у больных с нейтропенией, чтобы определить эффективность в этой группе.
Не изучалось применение анидулафунгина при эндокардите, остеомиелите, менингите, вызванных сandida, а также нет достаточного количества исследований у больных с нейтропенией, чтобы определить эффективность в этой группе.
Special instructions
До начала лечения следует провести соответствующие лабораторные тесты (включая гистопатологию) для выделения и идентификации возбудителя. Терапия анидулафунгином может быть начата до получения результатов этих тестов. После того, как результаты тестов станут известны, противогрибковая терапия должна быть скорректирована соответствующим образом.
References
Pharmakonalpha.com.
Included in the composition
- 199.8-218.6€ Eraxis (3 firms)
- — Анидулафунгин (5 firms)
- — Анидулафунгин ПСК (ПСК Фарма ООО )
- — Анидулафунгин-И (ИНГАЛ ООО )
- — Анидулафунгин-Тева (Actavis Italy S.p.A. )
- — Иловерум (Pharmacia & Upjohn Company )