Pharmacological Group
Latin name
Agalsidasum beta ( Agalsidasi beta)[[g.
Ферменты и антиферменты.
Ферменты и антиферменты.
ATX code
A16AB04 Агалсидаза бета.
Nosology
•E75.2 Другие сфинголипидозы.
Characteristics of the substance
Рекомбинантная человеческая альфа-галактозидаза (r-hαGAL), идентичная натуральной форме альфа-галактозидазы.[[f.
Болезнь Фабри является гетерогенным и полисистемным заболеванием, характеризующимся недостаточностью альфа-галактозидазы - лизосомальной гидролазы, которая катализирует гидролиз гликосфинголипидов, в частности глоботриаосилцерамида (globotriaosylceramide - GL-3).
Снижение или отсутствие активности альфа-галактозидазы вызывает накопление GL-3 в лизосомах многих типов клеток, включая эндотелиальные и паренхиматозные клетки, что, в конечном счете, приводит к опасным для жизни клиническим проявлениям в результате поражений почек, сердца и сосудов мозга.
Ферментозаместительная терапия направлена на восстановление уровня ферментативной активности, достаточного для того, чтобы удалить накапливающийся в тканях органов субстрат, таким образом предотвращая, стабилизируя или полностью восстанавливая прогрессивное снижение функции этих органов, прежде чем разовьются необратимые изменения.
После в/в введения агалсидаза бета быстро удаляется из системного кровотока и захватывается сосудистым эндотелием и паренхиматозными клетками, включаясь в лизосомы, вероятно через маннозо-6-фосфатные, маннозные и асиалогликопротеиновые рецепторы. Были оценены эффекты применения доз 0,3, 1 и 3 мг/кг 1 раз в 2 нед и доз 1 и 3 мг/кг 1 раз каждые 2 дня. Уменьшение содержания GL-3 наблюдалось в почках, сердце, коже и плазме при всех режимах дозирования. Снижение содержания GL-3 в плазме носило дозозависимый характер, но было менее постоянным при применении дозы 0,3 мг/кг. Кроме того, было установлено, что реакции, связанные с инфузией (РСИ), также носили дозозависимый характер. Фабразим проявлял эффективность, удаляя GL-3 из сосудистого эндотелия почек после 20 нед лечения.
Почечная функция, определяемая по скорости клубочковой фильтрации, уровню креатинина в сыворотке и протеинурии, оставалась стабильной у большинства пациентов. Однако эффект, оказываемый на почечную функцию, при применении Фабразима у некоторых пациентов с развившейся почечной патологией, был ограниченным.
Несмотря на то что специфических исследований для оценки эффекта на неврологическую симптоматику не проводилось, результаты также указывают, что при проведении ферментозаместительной терапии у пациентов может наблюдаться уменьшение боли и улучшение качества жизни.
Частота возникновения клинических осложнений была значительно ниже среди пациентов, получавших Фабразим, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Этот результат в равной мере относился к осложнениям со стороны почек, сердца и сосудов мозга.
Лечение Фабразимом в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 нед обеспечивает улучшение основных клинических результатов (снижает частоту возникновения поражения почек, сердца, сосудов мозга) у больных с болезнью Фабри в ранней и развитой стадии. Ввиду медленного прогрессирования заболевания, его раннее выявление и лечение являются определяющими факторами для достижения лучших результатов.
В продолжение 24 нед лечения с применением дозы 1 мг/кг 1 раз в 2 нед, режим дозирования 0,3 мг/кг каждые 2 нед в течение 18 мес поддерживал клиренс клеточного GL-3 в капиллярном эндотелии почек, других типах клеток почек и кожи (поверхностный эндотелий капилляров кожи) у большинства пациентов.
Однако при применении более низкой дозы, определенную роль в клиренсе GL-3 у некоторых пациентов могут играть антитела IgG. Из-за малого числа пациентов, точный вывод относительно поддерживающего режима дозирования сделать нельзя, но полученные результаты предполагают, что после применения начальной дозы 1 мг/кг каждые 2 нед, уменьшающей основную массу GL-3, доза 0,3 мг/кг каждые 2 нед может быть достаточной для поддержания клиренса GL-3 у некоторых пациентов.[[k.
После в/в введения агалсидазы бета взрослым в дозе 0,3, 1 и 3 мг/кг значения AUC увеличивались пропорционально дозе за счет уменьшения клиренса, что указывает на клиренс насыщения.
T1/2 был дозозависимым и составлял от 45 до 100 мин. После в/в инфузии агалсидазы бета взрослым в течение приблизительно 300 мин в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 нед средние значения сmax составляли от 2000 до 3500 нг/мл, в то время как значения AUCinf составляли от 370 до 780 мкг·мин/мл. Vss составлял 8,3-40,8 л, плазменный клиренс - 119-345 мл/мин, а средний T1/2 - 80-120 мин.
Для детей масса тела пациента не оказывала влияния на клиренс агалсидазы. Исходный клиренс составлял 77 мл/мин. Vss - 2,6 л, а T1/2 - 55 мин. После сероконверсии IgG клиренс уменьшился до 35 мл/мин, Vss увеличился до 5,4 л, и T1/2 увеличился до 240 мин. Общий эффект этих изменений после сероконверсии состоял в 2-3-кратном усилении действия, что было подтверждено значениями AUC и сmax.
В отношении пациентов, у которых отмечали усиление действия после сероконверсии, дополнительных мер безопасности не предпринималось.
Агалсидаза бета является белком, поэтому полагают, что ее метаболизм осуществляется путем пептидного гидролиза. Соответственно, влияние нарушений функции печени на фармакокинетику агалсидазы бета в клинически значимой степени маловероятно. Считают, что выведение через почки составляет незначительную часть клиренса агалсидазы бета.[[p.
Длительная ферментозаместительная терапия у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Фабри (недостаточность альфа-галактозидазы А).[[r.
Повышенная чувствительность (анафилактическая реакция) к действующему веществу или любому ингредиенту препарата.[[b.
Достоверные данные о применении агалсидазы бета в период беременности и лактации отсутствуют.
Фабразим не следует применять во время беременности, кроме случаев явной необходимости. Агалсидаза бета может выделяться в грудное молоко. Поскольку данные о действии агалсидазы бета на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, отсутствуют, во время применения Фабразима кормление грудью рекомендуется прекратить.[[e.
Побочные реакции (ПР), выявленные в ходе клинических исследований как относящиеся к применению Фабразима, который вводили в общей сложности 168 пациентам (154 мужчины и 14 женщин) в дозе 1 мг/кг в количестве от одной инфузии до максимум 5 лет применения, перечислены ниже в таблице и классифицированы по системам органов и частоте (очень часто - более 1/10; часто - более 1/100 и менее 1/10 и редко - более 1/1000 и менее 1/100). Развитие ПР у одного пациента определяется как редкое в свете относительно небольшого числа пациентов, получавших лечение. ПР, выявленные в постмаркетинговом периоде, также включены в таблицу ниже - с неизвестной категорией частоты. ПР были, главным образом, от легкой до средней степени тяжести.
ПР с частотой возникновения ≥1% определяются как ПР, возникшие у двоих или более пациентов. Приведенная выше терминология соответствует международной медицинской терминологии MedDRA.
РСИ проявлялись чаще всего в виде лихорадки и озноба. Дополнительные симптомы включали одышку легкой или умеренной степени тяжести, чувство стеснения в горле, дискомфорт в груди, приливы, зуд, крапивницу, отек лица, ангионевротический отек, ринит, бронхоспазм, тахипноэ, стридор, повышение/снижение АД, тахикардию, сердцебиение, боль в животе, тошноту, рвоту, боль, связанную с инфузией, в тч боль в конечностях, миалгию и головную боль.
При развитии РСИ уменьшали скорость инфузии и назначали НПВС, антигистаминные препараты и/или ГКС. У 67% пациентов отмечали по крайней мере 1 РСИ. Большинство этих реакций можно связать с формированием антител IgG к агалсидазе бета и/или активацией комплемента. У ограниченного числа пациентов были обнаружены антитела IgE ( «Особые указания»).
Применение в педиатрии.
На основании имеющейся ограниченной информации можно предположить, что профиль безопасности Фабразима у детей старше 7 лет и у взрослых не отличается.[[v.
Не проводилось лабораторных исследований в отношении метаболизма препарата. Исходя из метаболизма агалсидазы бета, маловероятно ее влияние на цитохром Р450, который является посредником для взаимодействия лекарств между собой.
Фабразим не следует применять одновременно с хлорохином, амиодароном, бенохиноном или гентамицином вследствие теоретического риска снижения активности агалсидазы бета.
В связи с отсутствием исследований на совместимость, Фабразим не должен смешиваться с другими препаратами в одной инфузии.[[a.
Не сообщалось о случаях передозировки препарата. В клинических исследованиях использовались дозы до 3 мг/кг.[[o.
Так как агалсидаза бета (r-hαGAL) является рекомбинантным белком, то у пациентов со слабовыраженной ферментативной активностью или ее отсутствием ожидается образование антител IgG. У большинства пациентов вырабатывались антитела IgG к r-hαGAL обычно в течение 3 мес после первой инфузии Фабразима. С течением времени, большинство серопозитивных пациентов в клинических исследованиях продемонстрировали или снижение титров (≥4-кратное снижение титра от пикового значения до последнего измерения - 40% пациентов), или отсутствие реакции (антитела не обнаруживаюсь, что подтверждено 2 последовательными реакциями радиоиммунопреципитации (РИП) - 14% пациентов), или продемонстрировали постоянный титр антител (35% пациентов).
У пациентов с антителами к r-hαGAL выше вероятность развития РСИ, которые представляют собой любое побочное действие, развившееся в день проведения инфузии. У этих пациентов повторное введение агалсидазы бета должно проводиться с осторожностью ( «Побочное действие»).
Необходимо регулярно мониторировать титр антител. В клинических исследованиях 67% пациентов испытывали по крайней мере 1 РСИ ( «Побочные действия»). Частота возникновения РСИ уменьшалась с течением времени. Пациенты с развившимися легкими или умеренными РСИ при применении агалсидазы бета во время клинических исследований продолжили терапию после уменьшения скорости инфузии (около 0,15 мг/мин; 10 мг/ч) и/или после проведения премедикации антигистаминными препаратами, парацетамолом, ибупрофеном и/или ГКС.
Как при в/в введении любого белкового препарата, возможны реакции гиперчувствительности аллергического типа, у небольшого числа пациентов - реакции гиперчувствительности немедленного типа (тип 1). В случае развития тяжелой аллергической реакции или реакции анафилактического типа, необходимо немедленно прекратить введение Фабразима и принять соответствующие меры. Необходимо отслеживать текущие медицинские стандарты неотложной терапии. В клинических исследованиях после проведения провокационных проб, проводили повторное введение Фабразима пациентам с положительным титром IgE и положительной кожной пробой к Фабразиму. В этом исследовании повторное введение препарата сначала проводилось в более низкой дозе и при более низкой скорости (1/2 терапевтической дозы и 1/25 начальной стандартной рекомендуемой скорости).
При нормальной переносимости инфузии доза может быть увеличена до терапевтической дозы 1 мг/кг, и скорость инфузии может быть постепенно увеличена по мере переносимости пациента.
Эффект от лечения Фабразимом на почки может быть снижен у больных с выраженным заболеванием почек.
Исследований влияния Фабразима на репродуктивную функцию не проводилось.
Инструкция по использованию, обращению и уничтожению остатков препарата.
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий должен быть в асептических условиях восстановлен водой для инъекций, разведен 0,9% раствором натрия хлорида для в/в введения и затем введен путем в/в инфузии.
Следует соблюдать правила асептики.
Определить необходимое количество флаконов для восстановления в соответствии с индивидуальной массой тела пациента, извлечь их из холодильника и оставить до нагревания до комнатной температуры, примерно на 30 мин.
Каждый флакон Фабразима предназначен только для однократного использования.
Восстановление (приготовление концентрата).
Каждый флакон Фабразима восстанавливают 7,2 мл воды для инъекций. Следует избегать вспенивания и быстрого добавления воды к лиофилизату. Воду для инъекций следует добавлять медленным откапыванием на стенку флакона с препаратом, избегая ее добавления непосредственно на лиофилизат.
Осторожно наклонять и поворачивать каждый флакон. Флакон не следует переворачивать, вращать или встряхивать.
Восстановленный раствор (концентрат) содержит 5 мг/мл агалсидазы бета, и представляет собой прозрачный и бесцветный раствор. рН концентрата - приблизительно 7. Перед дальнейшим разведением следует визуально осмотреть флакон на предмет наличия частиц и изменение цвета. При наличии частиц или при изменении цвета, концентрат использовать не следует.
После восстановления (приготовления концентрата) рекомендуется быстро развести содержимое флаконов, чтобы предотвратить формирование белковых комочков, возникающих с течением времени. Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.
Разведение концентрата.
Перед разведением концентрата из инфузионного контейнера рекомендуется удалить объем 0,9% раствора натрия хлорида, равный объему концентрата. Удалить воздух из инфузионного контейнера, чтобы минимизировать взаимодействие воздуха и раствора. Из каждого флакона медленно отобрать по 7 мл концентрата (эквивалентно 35 мг) до достижения общего объема, требуемого для обеспечения дозы пациента. Не следует использовать иглы с фильтром, необходимо избегать вспенивания.
Медленно ввести концентрат непосредственно в 0,9% раствор натрия хлорида (кончик иглы должен быть в растворе) до достижения концентрации готового раствора 0,05-0,7 мг/мл. На основании индивидуальной дозы пациента определить общий объем 0,9% инфузионного раствора натрия хлорида (50-500 мл). Для доз ниже 35 мг используют минимум 50 мл. Для доз 35-70 мг использовать минимум 100 мл, для доз 70-100 мг - минимум 250 мл и для доз более 100 мг - 500 мл 0,9% инфузионного раствора натрия хлорида. Осторожно переворачивать или слегка надавливать на поверхность инфузионного контейнера, чтобы перемешать разведенный раствор. Не следует встряхивать или энергично взбалтывать содержимое инфузионного контейнера.
Введение.
Разведенный раствор рекомендуется вводить через 0,2 мкм фильтр с низким уровнем связывания белка, чтобы удалить любые белковые частицы и избежать какой-либо потери активности агалсидазы бета. Начальная скорость инфузии должна составлять не более 0,25 мг/мин (15 мг/ч), чтобы минимизировать возможное развитие РСИ. После определения переносимости препарата пациентом скорость инфузии можно постепенно увеличить при последующих инфузиях.[[ф.
Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Фабразим», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.
Болезнь Фабри является гетерогенным и полисистемным заболеванием, характеризующимся недостаточностью альфа-галактозидазы - лизосомальной гидролазы, которая катализирует гидролиз гликосфинголипидов, в частности глоботриаосилцерамида (globotriaosylceramide - GL-3).
Снижение или отсутствие активности альфа-галактозидазы вызывает накопление GL-3 в лизосомах многих типов клеток, включая эндотелиальные и паренхиматозные клетки, что, в конечном счете, приводит к опасным для жизни клиническим проявлениям в результате поражений почек, сердца и сосудов мозга.
Ферментозаместительная терапия направлена на восстановление уровня ферментативной активности, достаточного для того, чтобы удалить накапливающийся в тканях органов субстрат, таким образом предотвращая, стабилизируя или полностью восстанавливая прогрессивное снижение функции этих органов, прежде чем разовьются необратимые изменения.
После в/в введения агалсидаза бета быстро удаляется из системного кровотока и захватывается сосудистым эндотелием и паренхиматозными клетками, включаясь в лизосомы, вероятно через маннозо-6-фосфатные, маннозные и асиалогликопротеиновые рецепторы. Были оценены эффекты применения доз 0,3, 1 и 3 мг/кг 1 раз в 2 нед и доз 1 и 3 мг/кг 1 раз каждые 2 дня. Уменьшение содержания GL-3 наблюдалось в почках, сердце, коже и плазме при всех режимах дозирования. Снижение содержания GL-3 в плазме носило дозозависимый характер, но было менее постоянным при применении дозы 0,3 мг/кг. Кроме того, было установлено, что реакции, связанные с инфузией (РСИ), также носили дозозависимый характер. Фабразим проявлял эффективность, удаляя GL-3 из сосудистого эндотелия почек после 20 нед лечения.
Почечная функция, определяемая по скорости клубочковой фильтрации, уровню креатинина в сыворотке и протеинурии, оставалась стабильной у большинства пациентов. Однако эффект, оказываемый на почечную функцию, при применении Фабразима у некоторых пациентов с развившейся почечной патологией, был ограниченным.
Несмотря на то что специфических исследований для оценки эффекта на неврологическую симптоматику не проводилось, результаты также указывают, что при проведении ферментозаместительной терапии у пациентов может наблюдаться уменьшение боли и улучшение качества жизни.
Частота возникновения клинических осложнений была значительно ниже среди пациентов, получавших Фабразим, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Этот результат в равной мере относился к осложнениям со стороны почек, сердца и сосудов мозга.
Лечение Фабразимом в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 нед обеспечивает улучшение основных клинических результатов (снижает частоту возникновения поражения почек, сердца, сосудов мозга) у больных с болезнью Фабри в ранней и развитой стадии. Ввиду медленного прогрессирования заболевания, его раннее выявление и лечение являются определяющими факторами для достижения лучших результатов.
В продолжение 24 нед лечения с применением дозы 1 мг/кг 1 раз в 2 нед, режим дозирования 0,3 мг/кг каждые 2 нед в течение 18 мес поддерживал клиренс клеточного GL-3 в капиллярном эндотелии почек, других типах клеток почек и кожи (поверхностный эндотелий капилляров кожи) у большинства пациентов.
Однако при применении более низкой дозы, определенную роль в клиренсе GL-3 у некоторых пациентов могут играть антитела IgG. Из-за малого числа пациентов, точный вывод относительно поддерживающего режима дозирования сделать нельзя, но полученные результаты предполагают, что после применения начальной дозы 1 мг/кг каждые 2 нед, уменьшающей основную массу GL-3, доза 0,3 мг/кг каждые 2 нед может быть достаточной для поддержания клиренса GL-3 у некоторых пациентов.[[k.
После в/в введения агалсидазы бета взрослым в дозе 0,3, 1 и 3 мг/кг значения AUC увеличивались пропорционально дозе за счет уменьшения клиренса, что указывает на клиренс насыщения.
T1/2 был дозозависимым и составлял от 45 до 100 мин. После в/в инфузии агалсидазы бета взрослым в течение приблизительно 300 мин в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 нед средние значения сmax составляли от 2000 до 3500 нг/мл, в то время как значения AUCinf составляли от 370 до 780 мкг·мин/мл. Vss составлял 8,3-40,8 л, плазменный клиренс - 119-345 мл/мин, а средний T1/2 - 80-120 мин.
Для детей масса тела пациента не оказывала влияния на клиренс агалсидазы. Исходный клиренс составлял 77 мл/мин. Vss - 2,6 л, а T1/2 - 55 мин. После сероконверсии IgG клиренс уменьшился до 35 мл/мин, Vss увеличился до 5,4 л, и T1/2 увеличился до 240 мин. Общий эффект этих изменений после сероконверсии состоял в 2-3-кратном усилении действия, что было подтверждено значениями AUC и сmax.
В отношении пациентов, у которых отмечали усиление действия после сероконверсии, дополнительных мер безопасности не предпринималось.
Агалсидаза бета является белком, поэтому полагают, что ее метаболизм осуществляется путем пептидного гидролиза. Соответственно, влияние нарушений функции печени на фармакокинетику агалсидазы бета в клинически значимой степени маловероятно. Считают, что выведение через почки составляет незначительную часть клиренса агалсидазы бета.[[p.
Длительная ферментозаместительная терапия у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Фабри (недостаточность альфа-галактозидазы А).[[r.
Повышенная чувствительность (анафилактическая реакция) к действующему веществу или любому ингредиенту препарата.[[b.
Достоверные данные о применении агалсидазы бета в период беременности и лактации отсутствуют.
Фабразим не следует применять во время беременности, кроме случаев явной необходимости. Агалсидаза бета может выделяться в грудное молоко. Поскольку данные о действии агалсидазы бета на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, отсутствуют, во время применения Фабразима кормление грудью рекомендуется прекратить.[[e.
Побочные реакции (ПР), выявленные в ходе клинических исследований как относящиеся к применению Фабразима, который вводили в общей сложности 168 пациентам (154 мужчины и 14 женщин) в дозе 1 мг/кг в количестве от одной инфузии до максимум 5 лет применения, перечислены ниже в таблице и классифицированы по системам органов и частоте (очень часто - более 1/10; часто - более 1/100 и менее 1/10 и редко - более 1/1000 и менее 1/100). Развитие ПР у одного пациента определяется как редкое в свете относительно небольшого числа пациентов, получавших лечение. ПР, выявленные в постмаркетинговом периоде, также включены в таблицу ниже - с неизвестной категорией частоты. ПР были, главным образом, от легкой до средней степени тяжести.
| Система организма | Степень частоты | ||||
| Очень часто | Часто | Редко | Неизвестная частота | ||
| Инфекции и инвазии | Назофарингит | Ринит | |||
| Иммунная система | Анафилактоидная реакция | ||||
| Нервная система | Головная боль, парестезия | Головокружение, сонливость, гипестезия, чувство жжения, апатия, обморок | Гиперестезия, тремор | ||
| Орган зрения | Повышенное слезоотделение | Зуд в глазах, гиперемия глаз | |||
| Орган слуха и равновесия | Шум в ушах, головокружение | Отечность наружного уха, боль в ушах | |||
| Сердечная система | Тахикардия, сердцебиение, брадикардия | Синусная брадикардия | |||
| Сосудистая система | Приливы, повышение АД, бледность, гипотония | Похолодание конечностей, приливы жара | |||
| Респираторная система, грудная клетка и средостение | Одышка, заложенность носа, чувство стеснения в горле, стридор, кашель, усиление одышки | Бронхоспазм, фаринголарингеальная боль, ринорея, тахипноэ, заложенность верхних дыхательных путей | |||
| Пищеварительная система | Тошнота, рвота | Боль в животе, в тч в области эпигастрия, дискомфорт в животе, в тч в желудке, снижение чувствительности слизистой оболочки полости рта, диарея | Диспепсия, дисфагия | ||
| Кожа и подкожная клетчатка | Зуд, крапивница, сыпь, эритема, генерализованный зуд, ангионевротический отек, отек лица, макуло-папулезная сыпь | Сетчатое ливедо, эритематозная сыпь, сыпь с зудом, изменение цвета кожи, дискомфорт кожи | Лейкоцитокластический васкулит | ||
| Скелетно-мышечная и соединительно-тканная система | Боль в конечностях, боль в мышцах, боль в спине, мышечные спазмы, артралгия, мышечная скованность, костно-мышечная тугоподвижность | Скелетно-мышечная боль | |||
| Место инъекции и общее самочувствие | Озноб, повышение температуры тела, ощущение холода | Усталость, дискомфорт в грудной клетке, ощущение жара, периферические отеки, боль, астения, боль в грудной клетке, отечность лица, гипертермия | Ощущение жара или холода, гриппоподобное состояние, боль в месте инъекции, тромбоз в месте инъекции, недомогание, отек | ||
ПР с частотой возникновения ≥1% определяются как ПР, возникшие у двоих или более пациентов. Приведенная выше терминология соответствует международной медицинской терминологии MedDRA.
РСИ проявлялись чаще всего в виде лихорадки и озноба. Дополнительные симптомы включали одышку легкой или умеренной степени тяжести, чувство стеснения в горле, дискомфорт в груди, приливы, зуд, крапивницу, отек лица, ангионевротический отек, ринит, бронхоспазм, тахипноэ, стридор, повышение/снижение АД, тахикардию, сердцебиение, боль в животе, тошноту, рвоту, боль, связанную с инфузией, в тч боль в конечностях, миалгию и головную боль.
При развитии РСИ уменьшали скорость инфузии и назначали НПВС, антигистаминные препараты и/или ГКС. У 67% пациентов отмечали по крайней мере 1 РСИ. Большинство этих реакций можно связать с формированием антител IgG к агалсидазе бета и/или активацией комплемента. У ограниченного числа пациентов были обнаружены антитела IgE ( «Особые указания»).
Применение в педиатрии.
На основании имеющейся ограниченной информации можно предположить, что профиль безопасности Фабразима у детей старше 7 лет и у взрослых не отличается.[[v.
Не проводилось лабораторных исследований в отношении метаболизма препарата. Исходя из метаболизма агалсидазы бета, маловероятно ее влияние на цитохром Р450, который является посредником для взаимодействия лекарств между собой.
Фабразим не следует применять одновременно с хлорохином, амиодароном, бенохиноном или гентамицином вследствие теоретического риска снижения активности агалсидазы бета.
В связи с отсутствием исследований на совместимость, Фабразим не должен смешиваться с другими препаратами в одной инфузии.[[a.
Не сообщалось о случаях передозировки препарата. В клинических исследованиях использовались дозы до 3 мг/кг.[[o.
Так как агалсидаза бета (r-hαGAL) является рекомбинантным белком, то у пациентов со слабовыраженной ферментативной активностью или ее отсутствием ожидается образование антител IgG. У большинства пациентов вырабатывались антитела IgG к r-hαGAL обычно в течение 3 мес после первой инфузии Фабразима. С течением времени, большинство серопозитивных пациентов в клинических исследованиях продемонстрировали или снижение титров (≥4-кратное снижение титра от пикового значения до последнего измерения - 40% пациентов), или отсутствие реакции (антитела не обнаруживаюсь, что подтверждено 2 последовательными реакциями радиоиммунопреципитации (РИП) - 14% пациентов), или продемонстрировали постоянный титр антител (35% пациентов).
У пациентов с антителами к r-hαGAL выше вероятность развития РСИ, которые представляют собой любое побочное действие, развившееся в день проведения инфузии. У этих пациентов повторное введение агалсидазы бета должно проводиться с осторожностью ( «Побочное действие»).
Необходимо регулярно мониторировать титр антител. В клинических исследованиях 67% пациентов испытывали по крайней мере 1 РСИ ( «Побочные действия»). Частота возникновения РСИ уменьшалась с течением времени. Пациенты с развившимися легкими или умеренными РСИ при применении агалсидазы бета во время клинических исследований продолжили терапию после уменьшения скорости инфузии (около 0,15 мг/мин; 10 мг/ч) и/или после проведения премедикации антигистаминными препаратами, парацетамолом, ибупрофеном и/или ГКС.
Как при в/в введении любого белкового препарата, возможны реакции гиперчувствительности аллергического типа, у небольшого числа пациентов - реакции гиперчувствительности немедленного типа (тип 1). В случае развития тяжелой аллергической реакции или реакции анафилактического типа, необходимо немедленно прекратить введение Фабразима и принять соответствующие меры. Необходимо отслеживать текущие медицинские стандарты неотложной терапии. В клинических исследованиях после проведения провокационных проб, проводили повторное введение Фабразима пациентам с положительным титром IgE и положительной кожной пробой к Фабразиму. В этом исследовании повторное введение препарата сначала проводилось в более низкой дозе и при более низкой скорости (1/2 терапевтической дозы и 1/25 начальной стандартной рекомендуемой скорости).
При нормальной переносимости инфузии доза может быть увеличена до терапевтической дозы 1 мг/кг, и скорость инфузии может быть постепенно увеличена по мере переносимости пациента.
Эффект от лечения Фабразимом на почки может быть снижен у больных с выраженным заболеванием почек.
Исследований влияния Фабразима на репродуктивную функцию не проводилось.
Инструкция по использованию, обращению и уничтожению остатков препарата.
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий должен быть в асептических условиях восстановлен водой для инъекций, разведен 0,9% раствором натрия хлорида для в/в введения и затем введен путем в/в инфузии.
Следует соблюдать правила асептики.
Определить необходимое количество флаконов для восстановления в соответствии с индивидуальной массой тела пациента, извлечь их из холодильника и оставить до нагревания до комнатной температуры, примерно на 30 мин.
Каждый флакон Фабразима предназначен только для однократного использования.
Восстановление (приготовление концентрата).
Каждый флакон Фабразима восстанавливают 7,2 мл воды для инъекций. Следует избегать вспенивания и быстрого добавления воды к лиофилизату. Воду для инъекций следует добавлять медленным откапыванием на стенку флакона с препаратом, избегая ее добавления непосредственно на лиофилизат.
Осторожно наклонять и поворачивать каждый флакон. Флакон не следует переворачивать, вращать или встряхивать.
Восстановленный раствор (концентрат) содержит 5 мг/мл агалсидазы бета, и представляет собой прозрачный и бесцветный раствор. рН концентрата - приблизительно 7. Перед дальнейшим разведением следует визуально осмотреть флакон на предмет наличия частиц и изменение цвета. При наличии частиц или при изменении цвета, концентрат использовать не следует.
После восстановления (приготовления концентрата) рекомендуется быстро развести содержимое флаконов, чтобы предотвратить формирование белковых комочков, возникающих с течением времени. Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.
Разведение концентрата.
Перед разведением концентрата из инфузионного контейнера рекомендуется удалить объем 0,9% раствора натрия хлорида, равный объему концентрата. Удалить воздух из инфузионного контейнера, чтобы минимизировать взаимодействие воздуха и раствора. Из каждого флакона медленно отобрать по 7 мл концентрата (эквивалентно 35 мг) до достижения общего объема, требуемого для обеспечения дозы пациента. Не следует использовать иглы с фильтром, необходимо избегать вспенивания.
Медленно ввести концентрат непосредственно в 0,9% раствор натрия хлорида (кончик иглы должен быть в растворе) до достижения концентрации готового раствора 0,05-0,7 мг/мл. На основании индивидуальной дозы пациента определить общий объем 0,9% инфузионного раствора натрия хлорида (50-500 мл). Для доз ниже 35 мг используют минимум 50 мл. Для доз 35-70 мг использовать минимум 100 мл, для доз 70-100 мг - минимум 250 мл и для доз более 100 мг - 500 мл 0,9% инфузионного раствора натрия хлорида. Осторожно переворачивать или слегка надавливать на поверхность инфузионного контейнера, чтобы перемешать разведенный раствор. Не следует встряхивать или энергично взбалтывать содержимое инфузионного контейнера.
Введение.
Разведенный раствор рекомендуется вводить через 0,2 мкм фильтр с низким уровнем связывания белка, чтобы удалить любые белковые частицы и избежать какой-либо потери активности агалсидазы бета. Начальная скорость инфузии должна составлять не более 0,25 мг/мин (15 мг/ч), чтобы минимизировать возможное развитие РСИ. После определения переносимости препарата пациентом скорость инфузии можно постепенно увеличить при последующих инфузиях.[[ф.
Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Фабразим», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.
Included in the composition
- 2244.4€ Fabrazyme (5 firms)