Solifenacin

M-Cholinolytics

 Solifenacinum ( Solifenacini).

 1-Азабицикло[2.2.2]окт-8-ил (1S)-1-фенил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоксилат.

• R32 Unspecified urinary incontinence
• N39.3 Stress incontinence
• N31 Neuromuscular dysfunction of bladder, not elsewhere classified

 242478-37-1.

 Спазмолитическое, холинолитическое.

 Антагонист м-холинорецепторов. Солифенацина сукцинат - кристаллы или кристаллический порошок от белого до бледного желтовато-белого цвета. Легко растворим в воде при комнатной температуре, в ледяной уксусной кислоте, диметилсульфоксиде и метаноле.

 Снижает тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей. Фармакологические исследования in vitro >in vitro и in vivo >in vivo показали, что солифенацин является специфическим конкурентным ингибитором м-холинорецепторов, преимущественно м₃-подтипа. Имеет низкое сродство или не взаимодействует с другими рецепторами и ионными каналами.
 Эффективность солифенацина при применении в дозах 5 и 10 мг, изученная в нескольких двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических испытаниях у мужчин и женщин с синдромом гиперактивного мочевого пузыря, проявлялась уже в течение первой недели лечения и стабилизировалась на протяжении последующих 12 нед терапии. Максимальный эффект развивается через 4 нед лечения. Эффективность сохраняется при длительном применении (не менее 12 мес).
 Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
 Не обнаружено повышения риска возникновения опухолей при введении солифенацина в течение 104 нед самцам и самкам мышей в дозах до 200 мг/кг/сут (в 5 и 9 раз превышает экспозицию при приеме МРДЧ), а также самцам и самкам крыс в дозах до 20 и 15 мг/кг/сут (<1 экспозиции при приеме МРДЧ).
 Не выявлено мутагенных эффектов солифенацина в ряде тестов in vitro, включая тест Эймса (с использованием штаммов Salmonella typhimurium или Escherichia coli), тест на хромосомные аберрации с использованием лимфоцитов человека с/без метаболической активации, а также in vivo >in vivo в микроядерном тесте у крыс.
 Не оказывал влияния на репродуктивную функцию, фертильность и раннее эмбриональное развитие плодов при введении самцам и самкам мышей в дозах 250 мг/кг/сут (экспозиция в 13 раз выше, чем у человека при приеме МРДЧ), самцам крыс - 50 мг/кг/сут (<1 экспозиции при МРДЧ) и самкам крыс - 100 мг/кг/сут (экспозиция в 1,7 раз выше, чем у человека при приеме МРДЧ).

 После приема внутрь T_mах в плазме крови достигается в течение 3-8 ч и не зависит от дозы. Абсолютная биодоступность - примерно 90%. Фармакокинетика солифенацина имеет линейный характер в терапевтическом диапазоне доз. Прием пищи не влияет существенным образом на фармакокинетику солифенацина.
 После в/в введения объем распределения солифенацина составляет около 600 л. Связывание с белками плазмы, преимущественно с альфа₁-кислым гликопротеином - около 98%.
 Экстенсивно метаболизируется в печени, главным образом при участии изофермента сYP3A4, однако существуют альтернативные пути метаболизма. После приема внутрь в плазме, помимо солифенацина, были идентифицированы следующие метаболиты: один фармакологически активный - 4R-гидрокси-солифенацин и три неактивных - N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина.
 Системный клиренс солифенацина составляет около 9,5 л/час, конечный 1/2T₁/2 при многократном приеме - 45-68 После однократного введения 10 мг ^14С-меченого солифенацина 69,2% радиоактивности было обнаружено в моче и 22,5% в фекалиях (в течение 26 сут). Менее 15% радиоактивности обнаружено в моче в виде неизмененного вещества, около 18% - в виде N-оксидного метаболита, 9% - в виде 4R-гидрокси-N-оксида солифенацина и 8% - в виде 4R-гидрокси метаболита (активный метаболит).
 Фармакокинетика в особых клинических случаях.
 Возраст. Исследования показали, что значения maxC_max, AUC и T₁/2 у людей пожилого возраста (от 65 до 80 лет) были на 20-25% выше, чем у более молодых людей (до 55 лет). У людей пожилого возраста средняя скорость абсорбции, выраженная в виде maxT_max, была несколько ниже, а конечный 1/2T₁/2 увеличивался примерно на 20%. Эти различия не являются клинически значимыми, нет необходимости корректировать дозу в зависимости от возраста больных.
 Педиатрия. Фармакокинетика солифенацина у детей и подростков не изучена.
 Пол, раса. Фармакокинетика солифенацина не зависит от пола пациента и расовой принадлежности.
 Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени С_mах и AUC солифенацина незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше - увеличение С_mах составляет около 30%, AUC - более 100% и T₁/2 - более 60%. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между клиренсом креатинина и клиренсом солифенацина. Фармакокинетика у пациентов, подвергающихся гемодиализу, не изучалась.
 Нарушение функции печени. У пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (Child-Pugh, класс в) AUC увеличивается на 35%, 1/2T₁/2 увеличивается в 2 раза. Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh, класс С) не изучена.

 Лечение ургентного (императивного) недержания мочи, учащенного мочеиспускания и ургентных (императивных) позывов к мочеиспусканию у пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря.

 Клинически значимая инфравезикальная обструкция, ведущая к риску развития острой задержки мочи; обструктивные заболевания ЖКТ, риск снижения моторики ЖКТ, почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) и умеренная печеночная недостаточность (дозы препарата для этих пациентов не должны превышать 5 мг), одновременный прием сильных ингибиторов сYP3A4 (например кетоконазола), грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, гастроэзофагальный рефлюкс и одновременный прием препаратов (например бисфосфонатов), которые могут вызвать развитие или усилить симптомы эзофагита, автономная невропатия, детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не установлены). Пациенты с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, лактазной недостаточностью лопарей (саамов), глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать препарат.

 При сопутствующем лечении ЛС с антихолинергическими свойствами возможно усиление терапевтического действия и побочных эффектов (после прекращения приема солифенацина следует сделать перерыв 1 нед до начала лечения другим антихолинергическим препаратом). Терапевтический эффект может быть снижен при одновременном приеме агонистов холинергических рецепторов. Солифенацин может снижать эффект препаратов, стимулирующих моторику ЖКТ, например метоклопрамида и цизаприда. Исследования in vitro >in vitro показали, что солифенацин в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты печени человека сYP1A1/2, сYP2С9, сYP2С19, сYP2D6, сYP3А4. При одновременном применении с кетоконазолом в дозе 200 мг/сут (ингибитор сYP3A4) отмечено увеличение AUC солифенацина в 2 раза, в дозе 400 мг/cут - в 3 раза; максимальная доза солифенацина не должна превышать 5 мг, если больной одновременно принимает кетоконазол или терапевтические дозы других ингибиторов сYP3A4 (таких как ритонавир, нелфинавир, итраконазол). Одновременное назначение солифенацина и ингибитора сYP3A4 противопоказано пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени или с умеренной печеночной недостаточностью. Поскольку солифенацин метаболизируется сYP3A4, возможны фармакокинетические взаимодействия с другими субстратами сYP3A4 с более высоким сродством (верапамил, дилтиазем) и с индукторами сYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин). Не выявлено фармакокинетического взаимодействия солифенацина и комбинированных пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/левоноргестрел). Одновременный прием солифенацина не вызывал изменений фармакокинетики R-варфарина или S-варфарина или их влияния на ПВ. Одновременный прием солифенацина не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина.

 Симптомы (при приеме солифенацина добровольцами в дозе 100 мг однократно). Головная боль, сухость во рту, головокружение, сонливость, нечеткость зрения. О случаях острой передозировки не сообщалось.
 Лечение. Следует назначить активированный уголь, сделать промывание желудка, но не следует вызывать рвоту. При необходимости проводят симптоматическую терапию: при тяжелых центральных антихолинергических эффектах (галлюцинации. повышенная возбудимость) - физостигмин или карбахол. при судорогах или выраженном возбуждении - бензодиазепины. при дыхательной недостаточности - ИВЛ. при тахикардии - бета-адреноблокаторы. при острой задержке мочи - катетеризация мочевого пузыря. при мидриазе - инстилляция в глаза пилокарпина и/или помещение больного в темное помещение.
 Как и в случае передозировки других антихолинергических препаратов. особое внимание следует уделять пациентам с установленным риском удлинения интервала QT ( при гипокалиемии. брадикардии и при одновременном приеме препаратов. вызывающих удлинение интервала QT) и пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ишемия миокарда. аритмия. застойная сердечная недостаточность).

 Внутрь (запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи) по 5 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 10 мг 1 раз/сут.

 Перед началом лечения следует исключить другие причины нарушения мочеиспускания. В случае выявления инфекции мочевыводящих путей следует начать соответствующую антибактериальную терапию.
 Солифенацин, подобно другим антихолинергическим препаратам, может вызывать нечеткость зрительного восприятия, а также сонливость и ощущение усталости, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

• 6.6€ Vezigamp (Sun Pharmaceutical Industries Ltd. )
• 4.3-11.5€ Solixa-Xanthis (2 firms)
• 6.1-11€ Vesicare
• 13.9€ Везомни