Pharmacological Group
Latin name
Enfuvirtidum ( Enfuvirtidi).
Used in the treatment of
CAS Code
159519-65-0.
Characteristics of the substance
Полипептид.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Ингибитор слияния.
Энфувиртид - первый представитель класса ЛС, называемых ингибиторами слияния. Специфически связываясь с гликопротеидом gp41 ВИЧ-1 вне клетки и ингибируя его структурную реаранжировку, блокирует проникновение вируса внутрь клетки. Не требует внутриклеточной активации. Противовирусная активность энфувиртида обусловлена его взаимодействием с первым участком, содержащим гептадные повторы (HR1) в природном gp41 на поверхности вируса.
Противовирусная активность in vitro: была продемонстрирована с использованием лабораторных и клинических ВИЧ-1-изолятов на примере острой инфекции в культуре клеток Т-лимфобластов, клеток моноцитов/макрофагов и первичных мононуклеаров периферической крови. Выявлена селективная анти-ВИЧ-1-активность как в отношении прототипных, так и в отношении первичных вирусных изолятов. При определении чувствительности к энфувиртиду на 612 рекомбинантных образцах ВИЧ, содержащих env-гены (гены env кодируют белки, формирующие вирусную оболочку) РНК-вируса, с помощью рекомбинантного метода фенотипирования с использованием переноса ВИЧ среднее геометрическое ЕС50 (концентрация, при которой достигается половина максимального эффекта) энфувиртида составляло 0,259 мкг/мл (среднее геометрическое ± 2SD = 1,96 мкг/мл). Данные образцы были получены до начала терапии у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы. Исследования энфувиртида в комбинации с другими противовирусными ЛС различных классов (НИОТ, ННИОТ и ингибиторы протеаз), включая зидовудин, ламивудин, нелфинавир, индинавир и эфавиренз, показали наличие аддитивного и синергичного эффектов и отсутствие антагонизма. Взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ-1 к энфувиртиду in vitro >in vitro и ингибированием репликации ВИЧ-1 у человека не установлено. Из-за различных ферментов-мишеней и, как предполагается, за счет активности энфувиртида в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых к другим классам противовирусных средств, изоляты ВИЧ, устойчивые к энфувиртиду, должны оставаться чувствительными к НИОТ, ННИОТ и ингибиторам протеаз.
Резистентность in vitro. Выделены изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к энфувиртиду и заменами в последовательности аминокислот 36-38 эктодомена gp41. Эти замены коррелировали с различными уровнями сниженной чувствительности к энфувиртиду ВИЧ-мутантов с сайт-направленными мутациями.
Резистентность in vivo: в клинических исследованиях III фазы рекомбинанты ВИЧ, содержащие env-гены РНК ВИЧ из образцов, полученных у 187 пациентов на 24-й нед лечения, продемонстрировали более чем 4-кратное снижение чувствительности к энфувиртиду по сравнению с образцами, взятыми до начала терапии. Из исследованных в данном эксперименте образцов 185 (98,9%) содержали специфические замены в последовательности аминокислот 36-45 gp41 вирусов. Эти замены, возникавшие с уменьшающейся частотой, происходили в последовательности аминокислот в положениях 38, 43, 36, 40, 42 и 45. Специфичные единичные замены в аминокислотных остатках gp41 в разной степени приводили к снижению вирусной чувствительности к энфувиртиду по сравнению с исходным уровнем. Отклонения от показателя среднего геометрического для чувствительности колебались от 15,2-кратного снижения для V38M до 41,6-кратного снижения для V38A. Недостаточное количество образцов, содержащих множественные замены, не позволяет отследить закономерность этих замен, равно как и их воздействие на вирусную чувствительность к энфувиртиду. Взаимосвязь этих замен с эффективностью in vivo >in vivo не установлена. Степень снижения вирусной чувствительности к энфувиртиду коррелировала с устойчивостью к базовой антиретровирусной терапии до инициации лечения ( см Таблицу 1).
Перекрестная резистентность: благодаря новой вирусной мишени энфувиртид одинаково активен in vitro >in vitro в отношении диких типов лабораторных изолятов, клинических изолятов и изолятов с генотипической устойчивостью к 1, 2 или 3-му классу противовирусных средств (НИОТ, ННИОТ и ингибиторы протеаз). И наоборот, предполагается, что мутации в gp41 последовательности аминокислот 36-45, которые вызывают устойчивость к энфувиртиду, не должны вызывать перекрестной чувствительности к другим классам антиретровирусных средств.
Эффективность.
Через 48 нед терапии неопределяемый уровень РНК ВИЧ-1 (менее 400 копий/мл) отмечен у 30% пациентов, получавших энфувиртид в комбинации с оптимизированной базовой (ОБ) антиретровирусной терапией (APT), по сравнению с 12% у пациентов, получавших только ОБ APT. Более часто неопределяемый уровень РНК ВИЧ-1 отмечен у всех пациентов при терапии энфувиртидом, независимо от исходного уровня РНК ВИЧ-1, количества сD4-клеток, числа предшествующих или получаемых в настоящий момент компонентов APT. В то же время у пациентов с количеством сD4 более 100 клеток/мл, исходной вирусной нагрузкой менее 5 log10 копий/мл, получавших ранее менее 10 ЛС APT и 1 или более ЛС, входящих в ОБ в настоящее время, было больше шансов достичь неопределяемого уровня РНК ВИЧ-1 ( см Таблицу 1). Энфувиртид в комбинации с ОБ лечением при сравнении с применением только базовой терапии у инфицированных ВИЧ-1 пациентов достоверно лучше и статистически значимо изменял уровни РНК ВИЧ-1 в плазме в log10 копий/мл (?1,5 против ?0,6), количество сD4 клеток (+91 против +45), процент пациентов со снижением РНК ВИЧ в ?1 log и более по сравнению с исходным уровнем (37 против 17%), <400 копий/мл (30 против 12%), <50 копий/мл (18 против 8%), через 48 нед (по результатам исследований TOROl и TORO2, IТТ).
Таблица 1.
Доля пациентов с уровнем копий РНК ВИЧ-1 менее 400 копий/мл и менее 50 копий/мл через 48 нед в подгруппах (объединенные данные TORO1 и TORO2, ITT).
1Прекращение лечения или отсутствие вирусологического ответа рассматривались как неудача терапии.
2На основании индекса генотипической чувствительности (GSS - genotypic susceptibility score).
Применение у детей.
Данные об эффективности энфувиртида у детей старше 3 лет ограничены.
При проведении комбинированной терапии энфувиртидом в дозе 60 мг/м2 с основной АРТ у пациентов в возрасте от 3 и до 12 лет к 48-й нед у 43% пациентов отмечалось снижение >1 log10 РНК ВИЧ-1 и у 29% пациентов уровень РНК ВИЧ-1 был ниже 400 копий/мл. Средние изменения РНК ВИЧ-1 и количества сD4 клеток составляли 1,24 log10 копий/мл и 237 клеток/мкл соответственно.
Данные доклинического изучения безопасности.
Канцерогенез. Долговременные исследования канцерогенности энфувиртида на животных не проводились.
Мутагенез. Энфувиртид не проявил мутагенных и кластогенных свойств в сериях анализов in vivo >in vivo и in vitro >in vitro, включая тест Ames обратной мутации в бактериях, анализ ранней генной мутации в линии AS52 клеток яичника китайского хомячка и in vivo >in vivo микронуклеарный анализ на мышах.
Фертильность. Энфувиртид не оказывал нежелательные эффекты на фертильность у самцов и самок крыс в дозах, превосходящих в 0,7; 2,5 и 8,3 раза максимальную рекомендованную суточную дозу для человека и рассчитанных в мг/кг и вводимых п/.
Ингибитор слияния.
Энфувиртид - первый представитель класса ЛС, называемых ингибиторами слияния. Специфически связываясь с гликопротеидом gp41 ВИЧ-1 вне клетки и ингибируя его структурную реаранжировку, блокирует проникновение вируса внутрь клетки. Не требует внутриклеточной активации. Противовирусная активность энфувиртида обусловлена его взаимодействием с первым участком, содержащим гептадные повторы (HR1) в природном gp41 на поверхности вируса.
Противовирусная активность in vitro: была продемонстрирована с использованием лабораторных и клинических ВИЧ-1-изолятов на примере острой инфекции в культуре клеток Т-лимфобластов, клеток моноцитов/макрофагов и первичных мононуклеаров периферической крови. Выявлена селективная анти-ВИЧ-1-активность как в отношении прототипных, так и в отношении первичных вирусных изолятов. При определении чувствительности к энфувиртиду на 612 рекомбинантных образцах ВИЧ, содержащих env-гены (гены env кодируют белки, формирующие вирусную оболочку) РНК-вируса, с помощью рекомбинантного метода фенотипирования с использованием переноса ВИЧ среднее геометрическое ЕС50 (концентрация, при которой достигается половина максимального эффекта) энфувиртида составляло 0,259 мкг/мл (среднее геометрическое ± 2SD = 1,96 мкг/мл). Данные образцы были получены до начала терапии у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы. Исследования энфувиртида в комбинации с другими противовирусными ЛС различных классов (НИОТ, ННИОТ и ингибиторы протеаз), включая зидовудин, ламивудин, нелфинавир, индинавир и эфавиренз, показали наличие аддитивного и синергичного эффектов и отсутствие антагонизма. Взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ-1 к энфувиртиду in vitro >in vitro и ингибированием репликации ВИЧ-1 у человека не установлено. Из-за различных ферментов-мишеней и, как предполагается, за счет активности энфувиртида в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых к другим классам противовирусных средств, изоляты ВИЧ, устойчивые к энфувиртиду, должны оставаться чувствительными к НИОТ, ННИОТ и ингибиторам протеаз.
Резистентность in vitro. Выделены изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к энфувиртиду и заменами в последовательности аминокислот 36-38 эктодомена gp41. Эти замены коррелировали с различными уровнями сниженной чувствительности к энфувиртиду ВИЧ-мутантов с сайт-направленными мутациями.
Резистентность in vivo: в клинических исследованиях III фазы рекомбинанты ВИЧ, содержащие env-гены РНК ВИЧ из образцов, полученных у 187 пациентов на 24-й нед лечения, продемонстрировали более чем 4-кратное снижение чувствительности к энфувиртиду по сравнению с образцами, взятыми до начала терапии. Из исследованных в данном эксперименте образцов 185 (98,9%) содержали специфические замены в последовательности аминокислот 36-45 gp41 вирусов. Эти замены, возникавшие с уменьшающейся частотой, происходили в последовательности аминокислот в положениях 38, 43, 36, 40, 42 и 45. Специфичные единичные замены в аминокислотных остатках gp41 в разной степени приводили к снижению вирусной чувствительности к энфувиртиду по сравнению с исходным уровнем. Отклонения от показателя среднего геометрического для чувствительности колебались от 15,2-кратного снижения для V38M до 41,6-кратного снижения для V38A. Недостаточное количество образцов, содержащих множественные замены, не позволяет отследить закономерность этих замен, равно как и их воздействие на вирусную чувствительность к энфувиртиду. Взаимосвязь этих замен с эффективностью in vivo >in vivo не установлена. Степень снижения вирусной чувствительности к энфувиртиду коррелировала с устойчивостью к базовой антиретровирусной терапии до инициации лечения ( см Таблицу 1).
Перекрестная резистентность: благодаря новой вирусной мишени энфувиртид одинаково активен in vitro >in vitro в отношении диких типов лабораторных изолятов, клинических изолятов и изолятов с генотипической устойчивостью к 1, 2 или 3-му классу противовирусных средств (НИОТ, ННИОТ и ингибиторы протеаз). И наоборот, предполагается, что мутации в gp41 последовательности аминокислот 36-45, которые вызывают устойчивость к энфувиртиду, не должны вызывать перекрестной чувствительности к другим классам антиретровирусных средств.
Эффективность.
Через 48 нед терапии неопределяемый уровень РНК ВИЧ-1 (менее 400 копий/мл) отмечен у 30% пациентов, получавших энфувиртид в комбинации с оптимизированной базовой (ОБ) антиретровирусной терапией (APT), по сравнению с 12% у пациентов, получавших только ОБ APT. Более часто неопределяемый уровень РНК ВИЧ-1 отмечен у всех пациентов при терапии энфувиртидом, независимо от исходного уровня РНК ВИЧ-1, количества сD4-клеток, числа предшествующих или получаемых в настоящий момент компонентов APT. В то же время у пациентов с количеством сD4 более 100 клеток/мл, исходной вирусной нагрузкой менее 5 log10 копий/мл, получавших ранее менее 10 ЛС APT и 1 или более ЛС, входящих в ОБ в настоящее время, было больше шансов достичь неопределяемого уровня РНК ВИЧ-1 ( см Таблицу 1). Энфувиртид в комбинации с ОБ лечением при сравнении с применением только базовой терапии у инфицированных ВИЧ-1 пациентов достоверно лучше и статистически значимо изменял уровни РНК ВИЧ-1 в плазме в log10 копий/мл (?1,5 против ?0,6), количество сD4 клеток (+91 против +45), процент пациентов со снижением РНК ВИЧ в ?1 log и более по сравнению с исходным уровнем (37 против 17%), <400 копий/мл (30 против 12%), <50 копий/мл (18 против 8%), через 48 нед (по результатам исследований TOROl и TORO2, IТТ).
Таблица 1.
Доля пациентов с уровнем копий РНК ВИЧ-1 менее 400 копий/мл и менее 50 копий/мл через 48 нед в подгруппах (объединенные данные TORO1 и TORO2, ITT).
| Подгруппы | Уровень копий РНК ВИЧ-1 менее 400 копий/мл | Уровень копий РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл | ||
| Энфувиртид (90 мг 2 раза в сутки) + ОБ АРТ (N=661) | ОБ АРТ (N=334) | Энфувиртид (90 мг 2 раза в сутки) + ОБ АРТ (N=661) | ОБ АРТ (N=334) | |
| Исходный уровень РНК ВИЧ-1 101 копий/мл | 118/269 (43,9%) | 26/144 (18,1%) | 77/269 (28,6%) | 18/144 (12,5%) |
| Исходный уровень РНК ВИЧ-1 >log101 копий/мл | 83/392 (21,2%) | 14/190 (7,4%) | 44/392 (11,2%) | 8/190 (4,2%) |
| Общее количество пациентов, ранее получавших ?101 ЛС АРТ | 100/215 (46,5%) | 29/120 (24,2%) | 64/215 (29,8%) | 19/120 (15,8%) |
| Общее количество пациентов, ранее получавших >101 ЛС АРТ | 101/446 (22,6%) | 11/214 (5,1%) | 57/446 (12,8%) | 7/214 (3,3) |
| 0 активных ЛС АРТ исходно1,2 | 9/112 (8%) | 0/53 (0%) | 4/112 (3,5%) | 0/53 (0%) |
| 1 активное ЛС АРТ исходно1,2 | 56/194 (28,9%) | 7/95 (7,4%) | 34/194 (17,5%) | 3/95 (3,2%) |
| ?2 активных ЛС АРТ исходно1,2 | 130/344 (37,8%) | 32/183 (17,5%) | 77/334 (22,4%) | 22/183 (12%) |
1Прекращение лечения или отсутствие вирусологического ответа рассматривались как неудача терапии.
2На основании индекса генотипической чувствительности (GSS - genotypic susceptibility score).
Применение у детей.
Данные об эффективности энфувиртида у детей старше 3 лет ограничены.
При проведении комбинированной терапии энфувиртидом в дозе 60 мг/м2 с основной АРТ у пациентов в возрасте от 3 и до 12 лет к 48-й нед у 43% пациентов отмечалось снижение >1 log10 РНК ВИЧ-1 и у 29% пациентов уровень РНК ВИЧ-1 был ниже 400 копий/мл. Средние изменения РНК ВИЧ-1 и количества сD4 клеток составляли 1,24 log10 копий/мл и 237 клеток/мкл соответственно.
Данные доклинического изучения безопасности.
Канцерогенез. Долговременные исследования канцерогенности энфувиртида на животных не проводились.
Мутагенез. Энфувиртид не проявил мутагенных и кластогенных свойств в сериях анализов in vivo >in vivo и in vitro >in vitro, включая тест Ames обратной мутации в бактериях, анализ ранней генной мутации в линии AS52 клеток яичника китайского хомячка и in vivo >in vivo микронуклеарный анализ на мышах.
Фертильность. Энфувиртид не оказывал нежелательные эффекты на фертильность у самцов и самок крыс в дозах, превосходящих в 0,7; 2,5 и 8,3 раза максимальную рекомендованную суточную дозу для человека и рассчитанных в мг/кг и вводимых п/.
Pharmacokinetics
Всасывание.
После однократного п/к введения в область передней брюшной стенки 90 мг энфувиртида инфицированным ВИЧ-1-пациентам Сmax составляет (4,59±1,5) мкг/мл, AUC - (55,8±12,1) мкг·ч/мл и абсолютная биодоступность - (84,3±15,5)%. При п/к введении в дозе от 45 до 180 мг биодоступность энфувиртида пропорциональна вводимой дозе. Абсорбция не зависит от места п/к введения.
Распределение.
Средний dVd при равновесном состоянии после в/в введения 90 мг составляет (5,5±1) л. В ВИЧ-инфицированной плазме энфувиртид в концентрации в диапазоне 2-10 мкг/мл на 92% связан с белками плазмы, в основном - с альбумином и в меньшей степени - ?1-кислым гликопротеином.
У ВИЧ-инфицированных пациентов уровень содержания энфувиртида в спинномозговой жидкости незначителен. Вероятно, молекулы энфувиртида слишком велики для преодоления ГЭБ.
Метаболизм.
Энфувиртид, являясь пептидом, подвергается катаболизму до аминокислот, входящих в его состав, с последующим метаболизмом последних в организме.
Энфувиртид не является ингибитором ферментов семейства цитохрома сYP450.
In vitro гидролиз амидной группы С-конца аминокислоты фенилаланина приводит к образованию дезаминированного метаболита, и образование этого метаболита не зависит от НАДФН. Этот метаболит обнаруживается в плазме человека после введения энфувиртида с AUC соответствующим 2,4-15% от AUC энфувиртида.
Выделение.
Меченный 3Н-энфувиртид не полностью обнаруживается в экскрементах грызунов в течение 7 дней после введения дозы. Задержка радиоактивности отмечена в скелетных мышцах.
После п/к введения 90 мг энфувиртида его Т1/2 равен (3,8±0,6) а клиренс составляет (1,7±0,4) л/.
Особые группы пациентов.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика энфувиртида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Почечная недостаточность. Анализ концентрации в плазме у пациентов в клинических исследованиях показал, что клиренс энфувиртида не демонстрировал зависимость от клиренса креатинина у пациентов со значением последнего более 35 мл/мин.
По данным клинического исследования, посвященного изучению пациентов с почечной недостаточностью, клиренс энфувиртида снижался на 38% у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и на 14-28% - у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, a AUC энфувиртида увеличивалась в среднем на 43-62% в обеих группах по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Полученные результаты находились в пределах, которые были зафиксированы в рамках широкомасштабных исследований, проводившихся у пациентов с нормальной функцией почек. Гемодиализ не влиял существенно на клиренс энфувиртида. Коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции почек не требуется.
Пол и масса тела. Клиренс энфувиртида на 20% ниже у женщин, чем у мужчин, и увеличивается с увеличением массы тела независимо от пола (на 20% выше у пациентов с массой тела 100 кг и на 20% ниже у пациентов с массой тела 40 кг относительно пациента сравнения с массой тела 70 кг). Эти изменения не являются клинически значимыми и не требуют коррекцию дозы.
Раса. Не выявлено расовых различий клиренса энфувиртида между представителями негроидной, монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы после соответствующей коррекции воздействия с учетом массы тела.
Пожилой возраст. Фармакокинетика энфувиртида у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.
Дети от 3 до 16 лет. При назначении в дозе 2 мг/кг два раза в сутки (не более 90 мг два раза в сутки) отмечена концентрация энфувиртида в плазме, аналогичная той, которая достигается у взрослых пациентов, получавших энфувиртид в дозе 90 мг два раза в сутки.
У детей в возрасте от 5 и до 16 лет, получавших энфувиртид в дозе 2 мг/кг два раза в сутки, значение AUC в равновесном состоянии составляет (54,3±23,5) мкгч/мл, Сmax - (6,14±2,48) мкг/мл и сmin между введениями составляет (2,93±1,55) мкг/мл.
После однократного п/к введения в область передней брюшной стенки 90 мг энфувиртида инфицированным ВИЧ-1-пациентам Сmax составляет (4,59±1,5) мкг/мл, AUC - (55,8±12,1) мкг·ч/мл и абсолютная биодоступность - (84,3±15,5)%. При п/к введении в дозе от 45 до 180 мг биодоступность энфувиртида пропорциональна вводимой дозе. Абсорбция не зависит от места п/к введения.
Распределение.
Средний dVd при равновесном состоянии после в/в введения 90 мг составляет (5,5±1) л. В ВИЧ-инфицированной плазме энфувиртид в концентрации в диапазоне 2-10 мкг/мл на 92% связан с белками плазмы, в основном - с альбумином и в меньшей степени - ?1-кислым гликопротеином.
У ВИЧ-инфицированных пациентов уровень содержания энфувиртида в спинномозговой жидкости незначителен. Вероятно, молекулы энфувиртида слишком велики для преодоления ГЭБ.
Метаболизм.
Энфувиртид, являясь пептидом, подвергается катаболизму до аминокислот, входящих в его состав, с последующим метаболизмом последних в организме.
Энфувиртид не является ингибитором ферментов семейства цитохрома сYP450.
In vitro гидролиз амидной группы С-конца аминокислоты фенилаланина приводит к образованию дезаминированного метаболита, и образование этого метаболита не зависит от НАДФН. Этот метаболит обнаруживается в плазме человека после введения энфувиртида с AUC соответствующим 2,4-15% от AUC энфувиртида.
Выделение.
Меченный 3Н-энфувиртид не полностью обнаруживается в экскрементах грызунов в течение 7 дней после введения дозы. Задержка радиоактивности отмечена в скелетных мышцах.
После п/к введения 90 мг энфувиртида его Т1/2 равен (3,8±0,6) а клиренс составляет (1,7±0,4) л/.
Особые группы пациентов.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика энфувиртида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Почечная недостаточность. Анализ концентрации в плазме у пациентов в клинических исследованиях показал, что клиренс энфувиртида не демонстрировал зависимость от клиренса креатинина у пациентов со значением последнего более 35 мл/мин.
По данным клинического исследования, посвященного изучению пациентов с почечной недостаточностью, клиренс энфувиртида снижался на 38% у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и на 14-28% - у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, a AUC энфувиртида увеличивалась в среднем на 43-62% в обеих группах по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Полученные результаты находились в пределах, которые были зафиксированы в рамках широкомасштабных исследований, проводившихся у пациентов с нормальной функцией почек. Гемодиализ не влиял существенно на клиренс энфувиртида. Коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции почек не требуется.
Пол и масса тела. Клиренс энфувиртида на 20% ниже у женщин, чем у мужчин, и увеличивается с увеличением массы тела независимо от пола (на 20% выше у пациентов с массой тела 100 кг и на 20% ниже у пациентов с массой тела 40 кг относительно пациента сравнения с массой тела 70 кг). Эти изменения не являются клинически значимыми и не требуют коррекцию дозы.
Раса. Не выявлено расовых различий клиренса энфувиртида между представителями негроидной, монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы после соответствующей коррекции воздействия с учетом массы тела.
Пожилой возраст. Фармакокинетика энфувиртида у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.
Дети от 3 до 16 лет. При назначении в дозе 2 мг/кг два раза в сутки (не более 90 мг два раза в сутки) отмечена концентрация энфувиртида в плазме, аналогичная той, которая достигается у взрослых пациентов, получавших энфувиртид в дозе 90 мг два раза в сутки.
У детей в возрасте от 5 и до 16 лет, получавших энфувиртид в дозе 2 мг/кг два раза в сутки, значение AUC в равновесном состоянии составляет (54,3±23,5) мкгч/мл, Сmax - (6,14±2,48) мкг/мл и сmin между введениями составляет (2,93±1,55) мкг/мл.
Indications for use
Лечение ВИЧ-1-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными ЛС при неэффективности режимов предыдущей терапии. содержащих как минимум одно из ЛС каждой следующей группы: ингибиторы протеазы. НИОТ. ННИОТ или при непереносимости ранее применяемых режимов антиретровирусной терапии.
Contraindications
Гиперчувствительность к энфувиртиду; период грудного вскармливания; дети с массой тела менее 11 кг.
Use during pregnancy and lactation
Категория действия на плод по FDA. в.
Энфувиртид не оказывал тератогенное действие в исследованиях, проведенных на животных (крысы и кролики), в дозе, в 8,9 раза превышающей терапевтическую для человека.
Исследования по применению энфувиртида у беременных женщин не проводились. Применения энфувиртида во время беременности следует избегать. Применение возможно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
При введении радиомеченного 3Н-энфувиртида крысам в период лактации в молоке присутствует очень низкий уровень радиоактивности. Выделяется ли энфувиртид с грудным молоком у человека, неизвестно. Кормление грудью следует прекратить до начала терапии, в тч и во избежание передачи ВИЧ ребенку.
Энфувиртид не оказывал тератогенное действие в исследованиях, проведенных на животных (крысы и кролики), в дозе, в 8,9 раза превышающей терапевтическую для человека.
Исследования по применению энфувиртида у беременных женщин не проводились. Применения энфувиртида во время беременности следует избегать. Применение возможно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
При введении радиомеченного 3Н-энфувиртида крысам в период лактации в молоке присутствует очень низкий уровень радиоактивности. Выделяется ли энфувиртид с грудным молоком у человека, неизвестно. Кормление грудью следует прекратить до начала терапии, в тч и во избежание передачи ВИЧ ребенку.
Side effects
Местные реакции. Боль. дискомфорт в месте инъекции. уплотнение. эритема. узел. киста. зуд. экхимоз. у 1,5% пациентов - абсцесс и флегмона.
Таблица 2.
Местные реакции (% пациентов).
1Любая степень тяжести.
2Степень 3 - сильная боль. требующая применения анальгетиков (или наркотических анальгетиков в течение ?72 ч) и/или ограничение обычной деятельности. степень 4 - сильная боль. требующая госпитализации или увеличения ее продолжительности. приводящая к смерти или устойчивой или значимой нетрудоспособности/неспособности обслуживать себя. угрожающая жизни. или клинически значимая.
3Степень 3 - средний диаметр ?50 но <85 степень 4 - средний диаметр ?85.
4Степень 3 - средний диаметр ?25 но <50 степень 4 - средний диаметр ?50.
5Степень 3 - ?3 степень 4 - если проводится дренаж.
6Степень 3 - рефрактерный к местному лечению или требующий перорального или парентерального лечения; степень 4 - не определена.
7Степень 3 - >3 но <5 степень 4 - >5 см.
Другие нежелательные явления, отмечавшиеся не менее чем у 2 взрослых пациентов с нежелательным явлением на 100 пациенто-лет, получавших комбинированное лечение энфувиртидом с ОБ APT.
Со стороны нервной системы. Головная боль. периферическая нейропатия. головокружение. нарушение вкуса. бессонница. депрессия. тревога. кошмарные сновидения. раздражительность. гипестезия. нарушения внимания. тремор.
Со стороны органов дыхания. Кашель.
Инфекции. Кандидоз слизистой ротовой полости. простой герпес. папиллома кожи. грипп. синусит. фолликулит. отит. пневмония. гайморит. инфекции уха.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Зуд. ночная потливость. сухость кожи. повышенная потливость. себорейная экзема. эритема. акне.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, боль в спине, боли в конечностях, мышечный спазм.
Со стороны мочеполовой системы. Конкременты в почках, гематурия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Заложенность носа.
Со стороны ЖКТ. Тошнота. боль в верхнем отделе живота. запор. диарея. панкреатит. ГЭРБ.
Со стороны органа зрения. Конъюнктивит.
Со стороны органа слуха. Вертиго.
Со стороны системы кроветворения. Лимфоаденопатия.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипертриглицеридемия, снижение аппетита, анорексия, сахарный диабет.
Реакции гиперчувствительности. Сыпь. зуд. лихорадка. тошнота и рвота. озноб. дрожь. снижение АД. повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке. первичная реакция иммунных комплексов. респираторный дистресс-синдром. гломерулонефрит.
Прочие. Слабость, снижение веса, астения, боль в горле, гриппоподобный синдром.
Лабораторные показатели.
У большинства пациентов степень тяжести изменения любого лабораторного показателя не менялась в течение исследования.
В течение 48 нед терапии эозинофилия (выше ВГН 0,7·109/л) встречалась чаще у пациентов. получавших комбинированную терапию энфувиртидом с ОБ терапией. по сравнению с теми. кто получал только ОБ терапию (12,9 пациента по сравнению с 5,6 пациента на 100 пациенто-лет).
Таблица 3.
Лабораторные нарушения 3 и 4-й степени тяжести, встречавшиеся у 2 пациентов с побочным действием на 100 пациенто-лет, получавших комбинацию энфувиртид + ОБ или только ОБ.
Лабораторные нарушения без установленной причинно-следственной связи с энфувиртидом. наблюдавшиеся у более чем 2% больных. а также чаще. в группе пациентов. получавших энфувиртид + ОБ. по сравнению с группой пациентов. получавших только ОБ: повышение активности ГГТ. амилазы. липазы. АЛТ.
Дети.
Профиль побочных эффектов у детей сходен с таковым у взрослых.
Пострегистрационное применение.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Амилоидоз кожи в месте инъекции.
Таблица 2.
Местные реакции (% пациентов).
| N=663 | |||
| Частота отмены лечения из-за развития местных реакций | 4% | ||
| Реакция | Энфувиртид + ОБ АРТ1 | % реакций с 3-й степенью тяжести | % реакций с 4-й степенью тяжести |
| Боль/дискомфорт2 | 96,1% | 11% | 0% |
| Эритема3 | 90,8% | 23,8% | 10,5% |
| Уплотнение4 | 90,2% | 43,5% | 19,4% |
| Узлы и кисты5 | 80,4% | 29,1% | 0,2% |
| Зуд6 | 65,2% | 3,9% | не указано |
| Экхимоз7 | 51,9% | 8,7% | 4,7% |
1Любая степень тяжести.
2Степень 3 - сильная боль. требующая применения анальгетиков (или наркотических анальгетиков в течение ?72 ч) и/или ограничение обычной деятельности. степень 4 - сильная боль. требующая госпитализации или увеличения ее продолжительности. приводящая к смерти или устойчивой или значимой нетрудоспособности/неспособности обслуживать себя. угрожающая жизни. или клинически значимая.
3Степень 3 - средний диаметр ?50 но <85 степень 4 - средний диаметр ?85.
4Степень 3 - средний диаметр ?25 но <50 степень 4 - средний диаметр ?50.
5Степень 3 - ?3 степень 4 - если проводится дренаж.
6Степень 3 - рефрактерный к местному лечению или требующий перорального или парентерального лечения; степень 4 - не определена.
7Степень 3 - >3 но <5 степень 4 - >5 см.
Другие нежелательные явления, отмечавшиеся не менее чем у 2 взрослых пациентов с нежелательным явлением на 100 пациенто-лет, получавших комбинированное лечение энфувиртидом с ОБ APT.
Со стороны нервной системы. Головная боль. периферическая нейропатия. головокружение. нарушение вкуса. бессонница. депрессия. тревога. кошмарные сновидения. раздражительность. гипестезия. нарушения внимания. тремор.
Со стороны органов дыхания. Кашель.
Инфекции. Кандидоз слизистой ротовой полости. простой герпес. папиллома кожи. грипп. синусит. фолликулит. отит. пневмония. гайморит. инфекции уха.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Зуд. ночная потливость. сухость кожи. повышенная потливость. себорейная экзема. эритема. акне.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, боль в спине, боли в конечностях, мышечный спазм.
Со стороны мочеполовой системы. Конкременты в почках, гематурия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Заложенность носа.
Со стороны ЖКТ. Тошнота. боль в верхнем отделе живота. запор. диарея. панкреатит. ГЭРБ.
Со стороны органа зрения. Конъюнктивит.
Со стороны органа слуха. Вертиго.
Со стороны системы кроветворения. Лимфоаденопатия.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипертриглицеридемия, снижение аппетита, анорексия, сахарный диабет.
Реакции гиперчувствительности. Сыпь. зуд. лихорадка. тошнота и рвота. озноб. дрожь. снижение АД. повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке. первичная реакция иммунных комплексов. респираторный дистресс-синдром. гломерулонефрит.
Прочие. Слабость, снижение веса, астения, боль в горле, гриппоподобный синдром.
Лабораторные показатели.
У большинства пациентов степень тяжести изменения любого лабораторного показателя не менялась в течение исследования.
В течение 48 нед терапии эозинофилия (выше ВГН 0,7·109/л) встречалась чаще у пациентов. получавших комбинированную терапию энфувиртидом с ОБ терапией. по сравнению с теми. кто получал только ОБ терапию (12,9 пациента по сравнению с 5,6 пациента на 100 пациенто-лет).
Таблица 3.
Лабораторные нарушения 3 и 4-й степени тяжести, встречавшиеся у 2 пациентов с побочным действием на 100 пациенто-лет, получавших комбинацию энфувиртид + ОБ или только ОБ.
| ПОКАЗАТЕЛЬ | ЭНФУВИРТИД + ОБ (N=557) | ОБ (N=162) |
| Полная экспозиция (пациенто-лет) | ||
| АЛТ, 3-я степень тяжести (более 5-10 ВГН) | 4,8 | 4,3 |
| АЛТ, 4-я степень тяжести (более 10 ВГН) | 1,4 | 1,2 |
| КФК, 3-я степень тяжести (более 5-10 ВГН) | 8,3 | 8 |
| КФК, 4-я степень тяжести (более 10 ВГН) | 3,1 | 8,6 |
| Hb, 3-я степень тяжести (6,5-7,9г/л) | 2 | 1,9 |
| Hb, 4-я степень тяжести (менее 6,5 г/л) | 0,7 | 1,2 |
Лабораторные нарушения без установленной причинно-следственной связи с энфувиртидом. наблюдавшиеся у более чем 2% больных. а также чаще. в группе пациентов. получавших энфувиртид + ОБ. по сравнению с группой пациентов. получавших только ОБ: повышение активности ГГТ. амилазы. липазы. АЛТ.
Дети.
Профиль побочных эффектов у детей сходен с таковым у взрослых.
Пострегистрационное применение.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Амилоидоз кожи в месте инъекции.
Interaction
Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между энфувиртидом и ЛС, метаболизм которых протекает с участием изоферментов семейства Р450, не установлено.
Энфувиртид в рекомендованной дозе 90 мг 2 раза в день не ингибирует метаболизм субстратов изофермента сYP3A4 (дапсон), сYP2D6 (дебризохин), сYP1А2 (кофеин), сYP2C19 (мефенитоин) и сYP2E1 (хлорзоксазон).
Введение энфувиртида в сочетании с ритонавиром, саквинавиром и рифампицином не приводило к клинически значимому фармакокинетическому взаимодействию.
Энфувиртид не вытесняется из мест своего связывания с белком саквинавиром, нелфинавиром, лопинавиром, эфавирензом, невирапином, ампренавиром, итраконазолом, мидазоламом или варфарином. Энфувиртид не замещает варфарин, мидазолам, ампренавир или эфавиренз в их местах связывания с белком.
Энфувиртид не следует смешивать с другими ЛС, за исключением растворителя - воды для инъекций.
Энфувиртид в рекомендованной дозе 90 мг 2 раза в день не ингибирует метаболизм субстратов изофермента сYP3A4 (дапсон), сYP2D6 (дебризохин), сYP1А2 (кофеин), сYP2C19 (мефенитоин) и сYP2E1 (хлорзоксазон).
Введение энфувиртида в сочетании с ритонавиром, саквинавиром и рифампицином не приводило к клинически значимому фармакокинетическому взаимодействию.
Энфувиртид не вытесняется из мест своего связывания с белком саквинавиром, нелфинавиром, лопинавиром, эфавирензом, невирапином, ампренавиром, итраконазолом, мидазоламом или варфарином. Энфувиртид не замещает варфарин, мидазолам, ампренавир или эфавиренз в их местах связывания с белком.
Энфувиртид не следует смешивать с другими ЛС, за исключением растворителя - воды для инъекций.
Overdose
Сведений о передозировке энфувиртида у человека нет. Максимальная доза составила 180 мг в виде однократного п/к введения.
Симптомы. Побочные действия, отличные от возникающих при введении рекомендованной дозы, не отмечены.
Лечение. Специфического антидота при передозировке энфувиртида к нет. Лечение симптоматическое.
Симптомы. Побочные действия, отличные от возникающих при введении рекомендованной дозы, не отмечены.
Лечение. Специфического антидота при передозировке энфувиртида к нет. Лечение симптоматическое.
Method of drug use and dosage
П/ ежедневно в область плеча, переднюю поверхность бедра или переднюю брюшную стенку. Необходимо менять место каждой последующей инъекции и вводить энфевиртид туда, где в настоящее время нет местной реакции на инъекцию.
Application precautions
Энфувиртид назначают только в комбинации с другими антиретровирусными ЛС.
Пациенты с симптомами предположительной системной реакции гиперчувствительности должны прекратить лечение и немедленно пройти медицинское обследование. Не следует возобновлять лечение после возникновения системных реакций, возможно, связанных с приемом энфувиртида. Факторы риска, которые могут предопределять развитие или тяжесть реакции гиперчувствительности к энфувиртиду, не установлены.
При терапии энфувиртидом отмечена повышенная частота возникновения бактериальной пневмонии (6,6 пациента с пневмонией по сравнению с 0,6 на 100 пациенто-лет в группах, получавших комбинированную терапию энфувиртидом и ОБ и только ОБ соответственно; в анализ включены бронхопневмония и связанные явления). Факторы риска для развития пневмонии включают низкое исходное количество сD4 лимфоцитов, высокую исходную вирусную нагрузку, в/в введение ЛС, курение и заболевание легких в анамнезе.
Поскольку причинно-следственная связь между повышением частоты возникновения бактериальной пневмонии и терапией энфувиртидом не была установлена, проведено наблюдательное исследование с участием инфицированных ВИЧ-1-пациентов (наблюдение в группе терапии энфувиртидом составило 2045 пациенто-лет, а в контрольной группе 3501 пациенто-лет).
Данное исследование позволило оценить риск возникновения пневмонии при терапии энфувиртидом, одновременно контролируя другие известные факторы риска. В результате этого обширного исследования значительных отличий в частоте возникновения пневмонии у пациентов, получавших терапию энфувиртидом, по сравнению с пациентами, не получавшими ее, не выявлено (при сравнении были скорректированы эффекты несбалансированных факторов риска). Скорректированное отношение рисков для возникновения пневмонии составило 0,989 в случае подтвержденного диагноза пневмонии, 1,228 - в случае подтвержденного диагноза или подозрения на пневмонию, с нижней границей 95% ДИ: 0,437 и 0,862 соответственно.
Наиболее частыми побочными явлениями (по результатам исследований TOROl и TОRО2) при терапии энфувиртидом были реакции в месте введения (98%). Отмена терапии потребовалась только у 4% пациентов. Подавляющее большинство местных реакций (85%) легкой и средней степени тяжести наблюдается в течение первой недели лечения и не приводит к ограничению обычной деятельности. Степень тяжести болевого синдрома и дискомфорт при продолжении лечения не увеличиваются. Количество местных поражений, наблюдавшихся при запланированном посещении врача во время клинического исследования, составляло менее 5 у 72% пациентов с такими явлениями.
Введение энфувиртида лицам, неинфицированным ВИЧ-1 (например после проведения профилактики), может вызывать появление антиэнфувиртид-антител, имеющих перекрестную реакцию с ВИЧ gp41. Это может привести к ложноположительному ВИЧ-тесту при проведении иммуноферментного анализа с ВИЧ-антителами.
При выборе нового режима терапии необходимо тщательно оценить предшествующую терапию, наличие возможных мутаций, ассоциированных с предшествующим лечением. По возможности, провести исследование резистентности.
Синдром иммунной реактивации (синонимы - синдром реактивации иммунитета, болезнь восстановления иммунитета, синдром воспалительного восстановления иммунитета) наблюдался у пациентов, которые получали комплексную АРТ, включавшую энфувиртид. В начале комплексной АРТ у пациентов может развиться воспалительный ответ на оппортунистические инфекции (такие как инфекция, вызванная Mycobacterium avium; цитомегаловирусная инфекция; пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; туберкулез и другие), которые могут потребовать немедленной диагностики и лечения.
Синдром иммунной реактивации также может проявляться развитием аутоиммунных нарушений (например болезнь Грейвса и синдром Гийена-Барре), которые развиваются в различные сроки терапии. Развитие аутоиммунных нарушений возможно спустя много месяцев после начала терапии. У пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или длительным применением комплексной антиретровирусной терапии отмечались случаи развития остеонекроза (несмотря на различную этиологию развития остеонекроза (например применение ГКС, потребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, высокий ИМТ). При возникновении болей в суставах, чувства ломоты, скованности и ограничения движения пациентам рекомендуется обратиться к лечащему врачу.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Не существует доказательств того, что энфувиртид может влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, однако необходимо принимать во внимание побочные действия, возникающие при его введении ( см «Побочные действия»).
Пациенты с симптомами предположительной системной реакции гиперчувствительности должны прекратить лечение и немедленно пройти медицинское обследование. Не следует возобновлять лечение после возникновения системных реакций, возможно, связанных с приемом энфувиртида. Факторы риска, которые могут предопределять развитие или тяжесть реакции гиперчувствительности к энфувиртиду, не установлены.
При терапии энфувиртидом отмечена повышенная частота возникновения бактериальной пневмонии (6,6 пациента с пневмонией по сравнению с 0,6 на 100 пациенто-лет в группах, получавших комбинированную терапию энфувиртидом и ОБ и только ОБ соответственно; в анализ включены бронхопневмония и связанные явления). Факторы риска для развития пневмонии включают низкое исходное количество сD4 лимфоцитов, высокую исходную вирусную нагрузку, в/в введение ЛС, курение и заболевание легких в анамнезе.
Поскольку причинно-следственная связь между повышением частоты возникновения бактериальной пневмонии и терапией энфувиртидом не была установлена, проведено наблюдательное исследование с участием инфицированных ВИЧ-1-пациентов (наблюдение в группе терапии энфувиртидом составило 2045 пациенто-лет, а в контрольной группе 3501 пациенто-лет).
Данное исследование позволило оценить риск возникновения пневмонии при терапии энфувиртидом, одновременно контролируя другие известные факторы риска. В результате этого обширного исследования значительных отличий в частоте возникновения пневмонии у пациентов, получавших терапию энфувиртидом, по сравнению с пациентами, не получавшими ее, не выявлено (при сравнении были скорректированы эффекты несбалансированных факторов риска). Скорректированное отношение рисков для возникновения пневмонии составило 0,989 в случае подтвержденного диагноза пневмонии, 1,228 - в случае подтвержденного диагноза или подозрения на пневмонию, с нижней границей 95% ДИ: 0,437 и 0,862 соответственно.
Наиболее частыми побочными явлениями (по результатам исследований TOROl и TОRО2) при терапии энфувиртидом были реакции в месте введения (98%). Отмена терапии потребовалась только у 4% пациентов. Подавляющее большинство местных реакций (85%) легкой и средней степени тяжести наблюдается в течение первой недели лечения и не приводит к ограничению обычной деятельности. Степень тяжести болевого синдрома и дискомфорт при продолжении лечения не увеличиваются. Количество местных поражений, наблюдавшихся при запланированном посещении врача во время клинического исследования, составляло менее 5 у 72% пациентов с такими явлениями.
Введение энфувиртида лицам, неинфицированным ВИЧ-1 (например после проведения профилактики), может вызывать появление антиэнфувиртид-антител, имеющих перекрестную реакцию с ВИЧ gp41. Это может привести к ложноположительному ВИЧ-тесту при проведении иммуноферментного анализа с ВИЧ-антителами.
При выборе нового режима терапии необходимо тщательно оценить предшествующую терапию, наличие возможных мутаций, ассоциированных с предшествующим лечением. По возможности, провести исследование резистентности.
Синдром иммунной реактивации (синонимы - синдром реактивации иммунитета, болезнь восстановления иммунитета, синдром воспалительного восстановления иммунитета) наблюдался у пациентов, которые получали комплексную АРТ, включавшую энфувиртид. В начале комплексной АРТ у пациентов может развиться воспалительный ответ на оппортунистические инфекции (такие как инфекция, вызванная Mycobacterium avium; цитомегаловирусная инфекция; пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; туберкулез и другие), которые могут потребовать немедленной диагностики и лечения.
Синдром иммунной реактивации также может проявляться развитием аутоиммунных нарушений (например болезнь Грейвса и синдром Гийена-Барре), которые развиваются в различные сроки терапии. Развитие аутоиммунных нарушений возможно спустя много месяцев после начала терапии. У пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или длительным применением комплексной антиретровирусной терапии отмечались случаи развития остеонекроза (несмотря на различную этиологию развития остеонекроза (например применение ГКС, потребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, высокий ИМТ). При возникновении болей в суставах, чувства ломоты, скованности и ограничения движения пациентам рекомендуется обратиться к лечащему врачу.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Не существует доказательств того, что энфувиртид может влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, однако необходимо принимать во внимание побочные действия, возникающие при его введении ( см «Побочные действия»).
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Included in the composition
- — Fuzeon (Iverse-Lee AG )