ICD-10 codes
Introduction
МКБ 10:
D89.8.
Год утверждения (частота пересмотра):
2016 (пересмотр каждые 3 года).
ID:
КР528.
URL:
Профессиональные ассоциации:
• Национальное общество детских гематологов и онкологов.
Утверждены.
Согласованы.
Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.
D89.8.
Год утверждения (частота пересмотра):
2016 (пересмотр каждые 3 года).
ID:
КР528.
URL:
Профессиональные ассоциации:
• Национальное общество детских гематологов и онкологов.
Утверждены.
Согласованы.
Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.
Professional associations
• Национальное общество детских гематологов и онкологов.
List of abbreviations
РТПХ - реакция трансплантат против хозяина.
ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
ИК - индекс Карновского.
ИЛ - индекс Ланского.
BSA - площадь поверхности тела.
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт.
ММФ - микофенолата мофетил.
ЭКФ -экстракорпоральный фотоферез.
ЦсA - циклоспорин А.
ИКН - ингибиторы кальциневрина.
АсТ - аспартатаминотрансфераза.
АлТ - аланинаминотрансфераза.
ГГТП - гамма-глютамилтранспептидаза.
ЭКГ - электрокардиограмма.
УЗИ -ультразвуковое исследование.
ФВД - функция внешнего дыхания.
КТ- компьютерная томография.
ВВИГ - внутривенные иммуноглобулины.
ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
ИК - индекс Карновского.
ИЛ - индекс Ланского.
BSA - площадь поверхности тела.
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт.
ММФ - микофенолата мофетил.
ЭКФ -экстракорпоральный фотоферез.
ЦсA - циклоспорин А.
ИКН - ингибиторы кальциневрина.
АсТ - аспартатаминотрансфераза.
АлТ - аланинаминотрансфераза.
ГГТП - гамма-глютамилтранспептидаза.
ЭКГ - электрокардиограмма.
УЗИ -ультразвуковое исследование.
ФВД - функция внешнего дыхания.
КТ- компьютерная томография.
ВВИГ - внутривенные иммуноглобулины.
Terms and definitions
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Метод лечения некоторых наследственных и приобретенных гематологических, онкологических и иммунных заболеваний, основанный на замене собственного, патологического кроветворения больного на нормальное кроветворение донора.
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Вид трансплантации, когда в качестве трансплантата используется гемопоэтические стволовые клетки от родственного или неродственного донора.
Комментарий: существует также аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В отличие от аллогенной, при таком варианте терапии используются собственные, заготовленные заранее, гемопоэтические стволовые клетки.
Гемопоэтические стволовые клетки. Гемопоэтические стволовые клетки - кроветворные стволовые клетки, способные делиться и дифференцироваться в различные популяции зрелых эритроидных клеток (лейкоциты, эритроциты, тромбоциты ); трансплантированные ГСК способны восстанавливать систему кроветворения при ее поражении вследствие болезни или химиотерапии основного заболевания.
Внутривенные иммуноглобулины. Препараты, содержащие преимущественно нормальный человеческий IgG. Изготовляются из пулированной плазмы тысяч здоровых доноров, с применением специальных методов очистки и вирусинактивации.
Тест Ширмера. Метод исследование слезопродукции, используемый в офтальмологии.
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Вид трансплантации, когда в качестве трансплантата используется гемопоэтические стволовые клетки от родственного или неродственного донора.
Комментарий: существует также аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В отличие от аллогенной, при таком варианте терапии используются собственные, заготовленные заранее, гемопоэтические стволовые клетки.
Гемопоэтические стволовые клетки. Гемопоэтические стволовые клетки - кроветворные стволовые клетки, способные делиться и дифференцироваться в различные популяции зрелых эритроидных клеток (лейкоциты, эритроциты, тромбоциты ); трансплантированные ГСК способны восстанавливать систему кроветворения при ее поражении вследствие болезни или химиотерапии основного заболевания.
Внутривенные иммуноглобулины. Препараты, содержащие преимущественно нормальный человеческий IgG. Изготовляются из пулированной плазмы тысяч здоровых доноров, с применением специальных методов очистки и вирусинактивации.
Тест Ширмера. Метод исследование слезопродукции, используемый в офтальмологии.
Description
Хроническая реакция трансплантат против хозяина. Мультисистемное алло - и аутоиммунное заболевание, возникающее после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и характеризующееся иммунной дисрегуляцией, иммунодефицитом, поражением и нарушением функции различных органов.
Reasons
Реакция «трансплантат против хозяина»( РТПХ) является тяжелым клинически значимым осложнением после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Хроническая РТПХ возникает, как правило, на сроках более 3 мес от момента ТГСК и является сложным заболеванием с вовлечением множества органов и систем. Нередко она становится причиной тяжелой инвалидизации пациентов, а также является фактором риска развития тяжелых инфекционных осложнений й на фоне глубокой иммунной дисрегуляции.
Важную роль в патогенезе данного осложнения играет развитие иммунологического конфликта между зрелыми Т-лимфоцитами донора и антиген-презентирующими клетками реципиента. Современное представление о патогенезе хронической̆ РТПХ выглядит следующим образом: 1) Созревание Т-клеток из донорских клеток-предшественников в тимусе реципиента приводит к дефекту центральной̆ негативной̆ селекции; 2) Активация и экспансия Т-клеток, которые распознают и атакуют неполиморфные эпитопы; 3) Формирование аутореактивных клонов на фоне аллореактивности и иммуносупрессии; 4) Постоянная (хроническая) антигенная стимуляция способствует персистенции и усугублению патологического процесса.
В-лимфоциты, наряду с Т-лимфоцитами, вносят значительный вклад в развитие патологического процесса, так как именно они презентируют антигены сD4+ Т-клеткам. [1,2].
Важную роль в патогенезе данного осложнения играет развитие иммунологического конфликта между зрелыми Т-лимфоцитами донора и антиген-презентирующими клетками реципиента. Современное представление о патогенезе хронической̆ РТПХ выглядит следующим образом: 1) Созревание Т-клеток из донорских клеток-предшественников в тимусе реципиента приводит к дефекту центральной̆ негативной̆ селекции; 2) Активация и экспансия Т-клеток, которые распознают и атакуют неполиморфные эпитопы; 3) Формирование аутореактивных клонов на фоне аллореактивности и иммуносупрессии; 4) Постоянная (хроническая) антигенная стимуляция способствует персистенции и усугублению патологического процесса.
В-лимфоциты, наряду с Т-лимфоцитами, вносят значительный вклад в развитие патологического процесса, так как именно они презентируют антигены сD4+ Т-клеткам. [1,2].
Epidemiology
Встречаемость хронической РТПХ составляет 25-80% на протяжении первых 2-х лет после ТГСК. Даже при трансплантации от HLA-идентичного сиблинга частота хронической РТПХ регистрируется в 40% случаев. 5-летняя общая выживаемость при экстенсивных формах данного осложнения не превышает 40%.
Помимо HLA-несовместимости, факторами высокого риска развития хронической РТПХ являются наличие в анамнезе острой РТПХ и более старший возраст пациента [3]. Доказано увеличение риска хронической РТПХ при трансплантации стволовых клеток периферической крови в отличие от трансплантации костного мозга: 67 против 54% соответственно [3]. Это может быть обусловлено пересадкой значительно больших доз зрелых иммунокомпетентных Т-клеток.
Наиболее частыми локализациями патологического процесса являются полость рта (89%), кожный покров (81%), гастроинтестинальный тракт (48%), печень (47%), глаза (47%).
В 60% случаев клинические проявления хронической РТПХ появляются после периода «мнимого» благополучия на фоне ремиссии острой РТПХ. У 13% пациентов хроническая РТПХ трансформируется из проявлений острой РТПХ. В 27% случаев возникает de novo, то есть без предшествующей острой РТПХ [4].
Помимо HLA-несовместимости, факторами высокого риска развития хронической РТПХ являются наличие в анамнезе острой РТПХ и более старший возраст пациента [3]. Доказано увеличение риска хронической РТПХ при трансплантации стволовых клеток периферической крови в отличие от трансплантации костного мозга: 67 против 54% соответственно [3]. Это может быть обусловлено пересадкой значительно больших доз зрелых иммунокомпетентных Т-клеток.
Наиболее частыми локализациями патологического процесса являются полость рта (89%), кожный покров (81%), гастроинтестинальный тракт (48%), печень (47%), глаза (47%).
В 60% случаев клинические проявления хронической РТПХ появляются после периода «мнимого» благополучия на фоне ремиссии острой РТПХ. У 13% пациентов хроническая РТПХ трансформируется из проявлений острой РТПХ. В 27% случаев возникает de novo, то есть без предшествующей острой РТПХ [4].
Classification
1,5,1 Классификация хронической РТПХ на основании распространенности патологического процесса [5]:
• Локализованная форма - поражение кожи и/или функциональные нарушения печени.• Экстенсивная форма - вовлечение в патологический процесс других органов и систем (в дополнение к коже и печени), таких как слизистая ротовой полости, склеры, мышцы, фасции, суставы, гастроинтестинальный тракт, влагалище, легкие ).
• .5,2Классификация степени тяжести хронической РТПХ *,**. [6]:
• Легкая форма хронической РТПХ характеризуется вовлечением 1-2 органов или локализаций (кроме легких), без клинически значимого функционального нарушения (максимально 1 балл во всех пораженных органах).
• Умеренная - вовлечение по меньшей мере одного органа или участка с клинически значимой, но не обширной дисфункцией (максимально 2 балла), либо трех и более органов без нарушения клинической функции (максимально 1 балл в каждом органе).
• Выраженная - значительная дисфункция (3 балла в каждом органе) либо поражение легких (2 балла и более).
*Тяжесть поражения отдельных органов и систем оценивается по специальной шкале на основании бальной системы ( см приложение Б).
** Вспомогательный материал для определения тяжести хронической РТПХ представлен в приложении Б.
Diagnostics
Жалобы и анамнез.
Наличие у пациента любых жалоб, в том числе не являющихся на первый взгляд проблемой ТГСК, должно быть оценено с точки зрения вероятности развития хронической РТПХ, проводящим осмотр врачом.
В начальной стадии заболевания пациент может предъявлять жалобы на сухость и шелушение кожных покровов, сухость и избыточная ломкость волос, преждевременное поседение волос, сухость во рту, чувствительность к приему кислой и острой пищи [7]. Поражение глаз сопровождается жалобами на сухость, зуд и ощущение «песка» в глазах и светобоязнь [8]. При поражении ЖКТ как правило пациенты сильно теряют в весе, могут предъявлять жалобы на анорексию, тошноту, рвоту, нарушения стула [9]. Характерными жалобами при поражении легочной ткани является быстрая утомляемость, одышка при небольшой, ранее преодолеваемой, физической нагрузке. Тугоподвижность суставов, болевой синдром в суставах и мышцах, невозможность выполнения движений в полном объеме могут свидетельствовать о поражении опорно-двигательного аппарата. Женщины перенесшие ТГСК могут иметь жалобы на сухость и болевые ощущения во влагалище.
Помимо описанных выше характерных жалоб, пациент может предъявлять и другие менее специфичные, но в то же время свидетельствующие о тех или иных функциональных проблемах, что также не должно остаться без внимания и оценки с точки зрения течения посттрансплантационных проблем у пациента.
При осмотре кожных покровов могут быть выявлены очаги гипер- и гипопигментации, сухость и шелушение кожи. Ранняя фаза поражения кожи может напоминать плоский лишай. Повреждения могут быть плоскими или выступающими, варьируют от полигональных папул до более типичных высыпаний. В более поздней фазе наблюдается развитие пойкилодермы. Тяжелое поражение кожи может быть представлено склеродермой, которая нередко приводит к формированию контрактур суставов и ограничению движений. Возможно развитие алопеции и потеря ногтевых пластинок.
Наличие у пациента склеротических изменений кожи может стать причиной невозможности широкого открытия рта для осмотра. При осмотре полости рта могут быть выявлены гиперкератоидные бляшки и лихеноиды, а также явления стоматита или язвенное поражение.
Осмотр глаз могут быть обнаружены явления блефарита в виде эритемы и отека век, а также явления кератоконъюнктивита, что должно стать поводом для более углубленного обследования и консультации офтальмолога для выявления полного спектра проблем и назначения специфической терапии.
Изменение геометрии суставов и нарушение подвижности или ограничение объема движений может быть следствием не только склеродермии, но и, в более тяжелых случаях, поражения суставов.
При поражении легких возможно появление жесткого дыхания, аускультативные признаки бронхиолита.
При наличие у пациента полисерозитов могут быть выявлены признаки, свидетельствующие о наличие выпота в плевральных полостях, приглушение сердечных тонов при гидроперикардитах, наличие свободной жидкости в брюшной полости.
При гинекологическом осмотре у могут быть обнаружены явления атрофии слизистой влагалища, возможны рубцовые изменения.
Как правило тяжелая хроническая РТПХ является патологическим симптомокомплексом, состоящим из множества проблем. Однако, возможно и изолированное поражение отдельных органов и систем, в связи с чем каждое из перечисленных выше нарушений выявляемых при физикальном обследовании, может являться самостоятельным клиническим проявлением хронической РТПХ.
2 .3 Лабораторная диагностика [10].
• Рекомендовано выполнение биохимического анализа крови для оценки функционального состояния печени на основании определения уровней общего билирубина и его фракций (прямой и непрямой билирубин), щелочной фосфатазы, АлТ и АсТ, ГГТП [6].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
Комментарии. Основными диагностическими критериями поражения печени при хронической реакции трансплантат против хозяина являются лабораторные тесты, свидетельствующие о ее функциональном состоянии. Уровень биохимических показателей также является критерием оценки тяжести поражения печени, что соответственно может влиять на степень тяжести хронической РТПХ ( см Приложение Б).
• Рекомендовано выполнение биохимического анализа крови для оценки уровня мочевины и креатинина [11].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
Комментарии. Данное исследование должно быть регулярным (1 раз в 14 дней) у пациентов, получающих терапию РТПХ ингибиторами кальциневрина (такролимус, циклоспорин А) с целью своевременной диагностики токсической нефропатии и принятия мер для изменения алгоритма терапии РТПХ.
• Рекомендовано измерение концентрации ингибиторов кальциневрина (такролимус, циклосопорин А). Необходимо выполнение 1 раз в 2 недели (не реже 1 раза в 30 дней) для пациентов получающих терапию данной группой препаратов. Данное исследование необходимо для коррекции дозы и обеспечения лечебной концентрации препаратов [11].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
• Рекомендовано выполнение общего клинического анализа крови. Оценка состояния гемопоэза является необходимым этапом лабораторной диагностики у пациента с хронической РТПХ. Одним из неблагоприятных факторов течения данного осложнения является тромбоцитопения [11].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарии. Оценка состояния гемопоэза имеет важное значение у пациента с хронической РТПХ, однако не всегда имеет решающее значение, так как почти у 50% пациентов в клинической анализе крови отсутствуют какие-либо изменения.
• Анализ крови для определения уровня иммуноглобулинов G [12].
Уровень убедительности рекомендаций в (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарии. Исследование является необходимым в первую очередь для пациентов, получающих терапию по поводу установленного диагноза РТПХ. Интенсивная иммуносупрессивная терапия является фактором, негативно влияющим на иммунологическую реконституцию. В связи с этим необходим контроль уровня иммуноглобулинов G 1 раз в месяц с целью своевременной диагностики снижения их количества ниже нормы, что должно стать поводом для заместительной терапии препаратами внутривенных иммуноглобулинов.
2,4 Инструментальная диагностика [10].
• Для подтверждения диагноза, либо для дифференциальной диагностики с другими патологическими состояниями, рекомендовано проведение следующих методов инструментальной диагностики[13]:
• ФГДС с биопсией слизистой желудка и 12-ти перстной кишки. Эндоскопическое исследование является важным исследованием для оценки состояния слизистой, а также для гистологического подтверждения диагноза и тяжести поражения ЖКТ по биопсийному материалу.
• Колоноскопия с биопсией слизистой. При гистологическом исследовании биоптата обнаруживается дегенерация желез, фиброз собственной пластины, субмукозы и серозы.
• Оценка ФВД. Поражение легких сопровождается снижением ФОВ и ФЖЕ, а также снижением средней силы выдоха.
• Компьютерная томография. Одним из характерных КТ-графических признаков поражения легких в симптомокомплексе хронической РТПХ являются признаки бронхиолита. Со временем возможно появление вторичных изменений в виде фиброза легких.
• Исследование глазного дна с помощью щелевой лампы. Зернистость роговицы является характерным признаком патологического процесса в симптомокомплексе хронической РТПХ.
• Тест Ширмера. Диагностика степени «сухости» глаза.
Комментарии. Каждый из перечисленных ниже инструментальных методов выполняется для диагностики поражения отдельных органов и систем и в связи с этим результаты, полученные при проведении каждого из них являются достаточными для подтверждения хронической РТПХ и верификации локализации патологического процесса.
Наличие у пациента любых жалоб, в том числе не являющихся на первый взгляд проблемой ТГСК, должно быть оценено с точки зрения вероятности развития хронической РТПХ, проводящим осмотр врачом.
В начальной стадии заболевания пациент может предъявлять жалобы на сухость и шелушение кожных покровов, сухость и избыточная ломкость волос, преждевременное поседение волос, сухость во рту, чувствительность к приему кислой и острой пищи [7]. Поражение глаз сопровождается жалобами на сухость, зуд и ощущение «песка» в глазах и светобоязнь [8]. При поражении ЖКТ как правило пациенты сильно теряют в весе, могут предъявлять жалобы на анорексию, тошноту, рвоту, нарушения стула [9]. Характерными жалобами при поражении легочной ткани является быстрая утомляемость, одышка при небольшой, ранее преодолеваемой, физической нагрузке. Тугоподвижность суставов, болевой синдром в суставах и мышцах, невозможность выполнения движений в полном объеме могут свидетельствовать о поражении опорно-двигательного аппарата. Женщины перенесшие ТГСК могут иметь жалобы на сухость и болевые ощущения во влагалище.
Помимо описанных выше характерных жалоб, пациент может предъявлять и другие менее специфичные, но в то же время свидетельствующие о тех или иных функциональных проблемах, что также не должно остаться без внимания и оценки с точки зрения течения посттрансплантационных проблем у пациента.
2,2 Физикальное обследование.
Физикальный осмотр является важным этапом для постановки диагноза хроническая РТПХ. Уже на начальном этапе осмотра и оценки физического состояния, данные о снижении массы может стать поводом для дальнейшего более углубленного обследования пациента.При осмотре кожных покровов могут быть выявлены очаги гипер- и гипопигментации, сухость и шелушение кожи. Ранняя фаза поражения кожи может напоминать плоский лишай. Повреждения могут быть плоскими или выступающими, варьируют от полигональных папул до более типичных высыпаний. В более поздней фазе наблюдается развитие пойкилодермы. Тяжелое поражение кожи может быть представлено склеродермой, которая нередко приводит к формированию контрактур суставов и ограничению движений. Возможно развитие алопеции и потеря ногтевых пластинок.
Наличие у пациента склеротических изменений кожи может стать причиной невозможности широкого открытия рта для осмотра. При осмотре полости рта могут быть выявлены гиперкератоидные бляшки и лихеноиды, а также явления стоматита или язвенное поражение.
Осмотр глаз могут быть обнаружены явления блефарита в виде эритемы и отека век, а также явления кератоконъюнктивита, что должно стать поводом для более углубленного обследования и консультации офтальмолога для выявления полного спектра проблем и назначения специфической терапии.
Изменение геометрии суставов и нарушение подвижности или ограничение объема движений может быть следствием не только склеродермии, но и, в более тяжелых случаях, поражения суставов.
При поражении легких возможно появление жесткого дыхания, аускультативные признаки бронхиолита.
При наличие у пациента полисерозитов могут быть выявлены признаки, свидетельствующие о наличие выпота в плевральных полостях, приглушение сердечных тонов при гидроперикардитах, наличие свободной жидкости в брюшной полости.
При гинекологическом осмотре у могут быть обнаружены явления атрофии слизистой влагалища, возможны рубцовые изменения.
Как правило тяжелая хроническая РТПХ является патологическим симптомокомплексом, состоящим из множества проблем. Однако, возможно и изолированное поражение отдельных органов и систем, в связи с чем каждое из перечисленных выше нарушений выявляемых при физикальном обследовании, может являться самостоятельным клиническим проявлением хронической РТПХ.
2 .3 Лабораторная диагностика [10].
• Рекомендовано выполнение биохимического анализа крови для оценки функционального состояния печени на основании определения уровней общего билирубина и его фракций (прямой и непрямой билирубин), щелочной фосфатазы, АлТ и АсТ, ГГТП [6].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
Комментарии. Основными диагностическими критериями поражения печени при хронической реакции трансплантат против хозяина являются лабораторные тесты, свидетельствующие о ее функциональном состоянии. Уровень биохимических показателей также является критерием оценки тяжести поражения печени, что соответственно может влиять на степень тяжести хронической РТПХ ( см Приложение Б).
• Рекомендовано выполнение биохимического анализа крови для оценки уровня мочевины и креатинина [11].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
Комментарии. Данное исследование должно быть регулярным (1 раз в 14 дней) у пациентов, получающих терапию РТПХ ингибиторами кальциневрина (такролимус, циклоспорин А) с целью своевременной диагностики токсической нефропатии и принятия мер для изменения алгоритма терапии РТПХ.
• Рекомендовано измерение концентрации ингибиторов кальциневрина (такролимус, циклосопорин А). Необходимо выполнение 1 раз в 2 недели (не реже 1 раза в 30 дней) для пациентов получающих терапию данной группой препаратов. Данное исследование необходимо для коррекции дозы и обеспечения лечебной концентрации препаратов [11].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
• Рекомендовано выполнение общего клинического анализа крови. Оценка состояния гемопоэза является необходимым этапом лабораторной диагностики у пациента с хронической РТПХ. Одним из неблагоприятных факторов течения данного осложнения является тромбоцитопения [11].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарии. Оценка состояния гемопоэза имеет важное значение у пациента с хронической РТПХ, однако не всегда имеет решающее значение, так как почти у 50% пациентов в клинической анализе крови отсутствуют какие-либо изменения.
• Анализ крови для определения уровня иммуноглобулинов G [12].
Уровень убедительности рекомендаций в (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарии. Исследование является необходимым в первую очередь для пациентов, получающих терапию по поводу установленного диагноза РТПХ. Интенсивная иммуносупрессивная терапия является фактором, негативно влияющим на иммунологическую реконституцию. В связи с этим необходим контроль уровня иммуноглобулинов G 1 раз в месяц с целью своевременной диагностики снижения их количества ниже нормы, что должно стать поводом для заместительной терапии препаратами внутривенных иммуноглобулинов.
2,4 Инструментальная диагностика [10].
• Для подтверждения диагноза, либо для дифференциальной диагностики с другими патологическими состояниями, рекомендовано проведение следующих методов инструментальной диагностики[13]:
• ФГДС с биопсией слизистой желудка и 12-ти перстной кишки. Эндоскопическое исследование является важным исследованием для оценки состояния слизистой, а также для гистологического подтверждения диагноза и тяжести поражения ЖКТ по биопсийному материалу.
• Колоноскопия с биопсией слизистой. При гистологическом исследовании биоптата обнаруживается дегенерация желез, фиброз собственной пластины, субмукозы и серозы.
• Оценка ФВД. Поражение легких сопровождается снижением ФОВ и ФЖЕ, а также снижением средней силы выдоха.
• Компьютерная томография. Одним из характерных КТ-графических признаков поражения легких в симптомокомплексе хронической РТПХ являются признаки бронхиолита. Со временем возможно появление вторичных изменений в виде фиброза легких.
• Исследование глазного дна с помощью щелевой лампы. Зернистость роговицы является характерным признаком патологического процесса в симптомокомплексе хронической РТПХ.
• Тест Ширмера. Диагностика степени «сухости» глаза.
Комментарии. Каждый из перечисленных ниже инструментальных методов выполняется для диагностики поражения отдельных органов и систем и в связи с этим результаты, полученные при проведении каждого из них являются достаточными для подтверждения хронической РТПХ и верификации локализации патологического процесса.
Treatment
3,1 Консервативное лечение.
Основной целью терапии хронической РТПХ является излечение от данного осложнения.В ряде случаев у пациентов остается необходимость в длительной (иногда пожизненной) терапии, в связи с чем ставится контроля РТПХ с использованием минимального комплекса иммуносупрессивных препаратов (опций), по возможности без использования глюкокортикостероидов в качестве пролонгированной терапии.
3 .1,1 Первая линия терапии хронической РТПХ.
• В качестве первой линии терапии рекомендовано назначение комбинации ингибиторов кальциневрина и глюкокортикостероидов (метилпреднизолон) [13].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
Комментарии:
Блокаторы кальциневрина (такролимус или циклоспорин А).
• Циклоспорин А (ЦсА). Пероральный прием препарата начинается с дозы 3 мг/кг 2 раза в сутки (суммарная суточная доза 6 мг/кг); при необходимости использования внутривенной формы препарата циклоспорин назначается в дозе 2 мг/(кг×сут) (продленная суточная инфузия в течение 24 ч).
• Такролимус. Пероральный прием препарата начинается с дозы 0,03 мг/кг 2 раза в сутки (суммарная суточная доза 0,06 мг/кг); при необходимости использования внутривенной формы препарата такролимус назначается в дозе 0,015 мг/кг×сут (продленная суточная инфузия в течение 24 ч).
Преднизолон назначают в дозе 1 мг/кг в течение 2 нед, в случае клинического улучшения терапия постепенно отменяется после разрешения симптомов. Отмена постепенная в течение 6 недель.
После назначения блокаторов кальциневрина необходим контроль концентрации препарата и биохимических показателей (мочевина, креатинин, биллирубин, АлТ, АсТ) для соблюдения терапевтической концентрации и контроля токсичности терапии. Терапевтическая концентрация циклоспорина - 100-400 нг/мл; Терапевтическая концентрация такролимуса - 5-15 нг/мл.
3,1,2 Вторая линия терапии хронической РТПХ.
Широкий спектр опций терапии второй линии связан с необходимостью подбора эффективной и безопасной терапии для конкретного пациента.Причины назначения терапии второй линии:
• ухудшения состояния,.
• манифестации поражения нового органа,.
• отсутствии клинического улучшения через 1 месяц от начала терапии,.
• невозможности редуцировать дозу преднизолона менее 1мг/кг через 1 месяц.
Препараты второй линии терапии:
• Рекомендовано назначение Микофенолата мофетила (ММФ). Назначается в дозе 40 мг/кг/сут; суточная доза делится на 2 или три введения [11, 14, 15].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 1).
Комментарии. При назначении ММФ необходимо помнить о высокой вероятности реактивации вирусных инфекций (в первую очередь ЦМВ), а также о возможности развития РТПХ-подобной энтеропатии, клинические и гистологические изменения при которой мимикрируют, то есть могут быть ошибочно расценены как проявления РТПХ.
• Рекомендовано назначение Циклофосфамида по схеме: доза 200 мг/м2 1 раз в неделю с оценкой эффекта через 1 мес [11, 16].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии. При развитии цитопении рекомендуется перерыв в терапии до нормализации (или возврата к исходным значениям) показателей крови.
• Ппри хронической РТПХ с поражением кожи в виде склеродермы при нечувствительности к блокаторам кальциневрина рекомендовано назначение Сиролимуса в дозировке 0,25-0,5 мг/сут.[11, 17].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 1).
Комментарии. При проведении терапии вориконазолом доза сиролимуса должна быть снижена до 0,1 мг/сут [18].
• Рекомендовано проведение терапии, направленной на эрадикацию В-клеточной субпопуляции для контроля хронической РТПХ. Режим дозировапния ритуксимаба - 375 мг/м2 х 1 раз в неделю, курс 4 введения [11, 19, 20, 21, 22].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2).
• Рекомендовано. Назначение низких доз метотрексата 5-10 мг/м2 1 раз в неделю могут при кожной и интестинальной формах хронической [РТПХ11, 23].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарии. В случае снижении уровня лейкоцитов ниже 2 тыс/мкл и уровня тромбоцитов ниже 50 тыс/мкл необходимо сделать паузу до нормализации показателей. В дальнейшем доза метотрексата может быть снижена с целью профилактики миелотоксичности.
• При бронхолегочном поражении рекомендовано назначение Этанерцепта по схеме: Доза 0,8 мг/кг х 1 раз внеделю. [11, 24].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
3,1,3 Иное лечение.
• Рекомендовано проведение экстракорпорального фотофереза (ЭКФ).Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарии. Данный метод терапии может проводиться только в специализированной клинике, имеющей опыт и соответствующее техническое обеспечение. Эффектианость терапии оценивается не ранее 8 процедур ЭКФ. Технология основана на экстракорпоральном ультрафиолетовом облучении мононуклеарной фракции клеток крови после сенсебилизации 8-метоксипсорален. Механизм активности метода заключается в индукции апоптоза нуклеарных клеток, ингибиции продукции провоспалительных цитокинов, увеличение продукции противовоспалительных цитокинов, снижение активации Т-лимфоцитов и индукция дифференцировки предшественников лимфоцитов в сторону Т-регуляторных клеток [24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31].
• При фасциите и поражении слизистой ротовой полости и пищевода рекомендовано проведение торакоабдоминального облучения [32, 33].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарии. Данный метод терапии может проводиться только в специализированной клинике, имеющей опыт и соответствующее техническое обеспечение.
3,2 Сопроводительная терапия.
• Рекомендовано проведение рутиной сопроводительной терапии, направленной в первую очередь на профилактику инфекционных осложнений, риск которых на фоне иммуносупрессивной терапии чрезвычайно высок [12, 34].Уровень убедительности рекомендаций В.
Комментарии. Целю лечения является стабилизация состояния и предотвращение новых инфекционных эпизодов на период подготовки к ТГСК.
Наличие иммуносупрессивной терапии даже при отсутсвтии очагов инфекции является поводом для:
• Противогрибковой терапии флюконазолом в дозе 4-6 мг/кг.
• Профилактика пневмоцистной инфекции ко-тримоксазолом доза 5 мг/кг.
• Антибактероиальная терапия антибиотиками широкого спектра действия. Препарат выбора - азитромицин 5 мг/кг.
• Препараты внутривенных иммуноглобулинов при снижении уровня иммуноглобулинов сыворотки ни же 4 г/л. Разовая доза - 400 мг/кг.
Rehabilitation and outpatient treatment
Хроническая РТПХ часто приводит к ограничению функции пациента. Таким больным рекомендовано ограничение физических нагрузок. Разрешается проведение лечебной физкультуры, направленной на профилактику контрактур суставов, дыхательной гимнастики. Отдых и восстановительные процедуры возможно проводить в санаториях той же географической полосы, где проживает пациент. Инсоляция, загар, купание в открытых водоемах противопоказаны. Врач-реабилитолог прописывает индивидуальную программу восстановительного лечения, в которую могут входить - лечебная физкультура, массаж, плавание, физиотерапия, кинезитерапия, психотерапия, музыкотерапия и прочее.
Для отдельных групп пациентов, например, с неврологическим и/или когнитивным дефицитом, врач-невролог определяет курс восстановительной терапии. То же касается пациентов с кардиологическими проблемами (курс кардиотрофической терапии), остеопенией и асептическими некрозами (бисфосфонаты, ЛФК). Для пациентов с селективным иммунодефицитом В-клеточного звена предусмотрено проведение заместительной трансфузии ВВИГ. Для больных неинфекционными поздними легочными осложнениями запланированы курсы ингаляционной терапии, ЛФК и дренажного массажа.
Блок двигательной коррекции, особенно важный для пациентов с хронической РТПХ, включает в себя диагностическую и коррекционную части. В диагностическую часть входят:
-тест двигательных навыков Брунинкса- Озерецкого,.
- стабилометрическое исследование,.
-динамометрия.
Коррекционная часть содержит различные мероприятия, направленные на:
- моторную коррекцию двигательных навыков,.
- развитие равновесия и координации,.
- повышение уровня толерантности к анаэробным нагрузкам,.
- повышение уровня проприорецепции.
Она включает в себя кинезотерапию в группе и индивидуально, двигательный моторный тренинг, занятия в плавательном бассейне, занятия в зале Лечебной Гимнастики с использованием тренажеров, роботизированную механотерапию с БОС.
Диспансерное наблюдение за пациентом с хронической РТПХ предполагает работу врача в кооперации со следующими службами:
• клинико-диагностической лабораторией,.
• отделением функциональной диагностики,.
• консультирующими специалистами,.
• отделением ЛФК и массажа,.
• отделением физиотерапии,.
• отделом психологической поддержки,.
Алгоритм применения медицинских услуг - при поступлении пациента первостепенным является осмотр врачом ТГСК с модификацией спектра обследований для каждого конкретного пациента.
В качестве обязательных обследований для пациентов с хронической РТПХ в процессе диспансерного наблюдения являются -.
• общий анализ крови (с лейкоцитарной формулой, СОЭ),.
• развернутый биохимический анализ (включающий показатели функции почек и печени, электролиты, липидограмму, ЛДГ).
• общий анализ мочи,.
• анализ крови на сывороточные иммуноглобулины G,.
• коагулограмма;
• ЭКГ, УЗИ брюшной полости и почек, малого таза (для девочек), УЗИ щитовидной железы, ФВД (при изменениях на ФВД показано проведение КТ легких),.
• Консультирующие специалисты: окулист, стоматолог, эндокринолог, гинеколог, гастроэнтеролог, психолог, реабилитолог.
Потребность в консультации пациента другими специалистами и лабораторно-диагностические методы определяет врач-гематолог индивидуально для каждого больного.
Для отдельных групп пациентов, например, с неврологическим и/или когнитивным дефицитом, врач-невролог определяет курс восстановительной терапии. То же касается пациентов с кардиологическими проблемами (курс кардиотрофической терапии), остеопенией и асептическими некрозами (бисфосфонаты, ЛФК). Для пациентов с селективным иммунодефицитом В-клеточного звена предусмотрено проведение заместительной трансфузии ВВИГ. Для больных неинфекционными поздними легочными осложнениями запланированы курсы ингаляционной терапии, ЛФК и дренажного массажа.
Блок двигательной коррекции, особенно важный для пациентов с хронической РТПХ, включает в себя диагностическую и коррекционную части. В диагностическую часть входят:
-тест двигательных навыков Брунинкса- Озерецкого,.
- стабилометрическое исследование,.
-динамометрия.
Коррекционная часть содержит различные мероприятия, направленные на:
- моторную коррекцию двигательных навыков,.
- развитие равновесия и координации,.
- повышение уровня толерантности к анаэробным нагрузкам,.
- повышение уровня проприорецепции.
Она включает в себя кинезотерапию в группе и индивидуально, двигательный моторный тренинг, занятия в плавательном бассейне, занятия в зале Лечебной Гимнастики с использованием тренажеров, роботизированную механотерапию с БОС.
Диспансерное наблюдение за пациентом с хронической РТПХ предполагает работу врача в кооперации со следующими службами:
• клинико-диагностической лабораторией,.
• отделением функциональной диагностики,.
• консультирующими специалистами,.
• отделением ЛФК и массажа,.
• отделением физиотерапии,.
• отделом психологической поддержки,.
Алгоритм применения медицинских услуг - при поступлении пациента первостепенным является осмотр врачом ТГСК с модификацией спектра обследований для каждого конкретного пациента.
В качестве обязательных обследований для пациентов с хронической РТПХ в процессе диспансерного наблюдения являются -.
• общий анализ крови (с лейкоцитарной формулой, СОЭ),.
• развернутый биохимический анализ (включающий показатели функции почек и печени, электролиты, липидограмму, ЛДГ).
• общий анализ мочи,.
• анализ крови на сывороточные иммуноглобулины G,.
• коагулограмма;
• ЭКГ, УЗИ брюшной полости и почек, малого таза (для девочек), УЗИ щитовидной железы, ФВД (при изменениях на ФВД показано проведение КТ легких),.
• Консультирующие специалисты: окулист, стоматолог, эндокринолог, гинеколог, гастроэнтеролог, психолог, реабилитолог.
Потребность в консультации пациента другими специалистами и лабораторно-диагностические методы определяет врач-гематолог индивидуально для каждого больного.
Prevention
Специфических профилактических мероприятий в отношении пациентов с хронической РТПХ не разработано. Единственной профилактической опцией является подбор адекватной сдерживающей терапии с по-возможности максимально безопасный профилем.
Additional information
№ | Наименовапние исхода | Характерстика исхода |
1 | Восстановление здоровья | Полное исчезновение всех симптомов, отсутствие остаточных явлений хронической РТПХ. |
2 | Выздоровление с полным восстановлением физиологического процесса или функции | Полное исчезновение всех симптомов, могут иметь место остаточные явления, астения |
3 | Выздоровление с частичным нарушением физиологического процесса, функции или потерей части органа | Практически полное исчезновение всех симптомов, но имеют место остаточные явления в виде частичных нарушений отдельных функциональных нарушений |
4 | Ремиссия | Полное исчезновение клинических, лабораторных и инструментальных признаков хронической РТПХ при необходимости проведения поддерживающей терапии. |
5 | Улучшение состояния | Уменьшение выраженности симптоматики без излечения при сохранении необходимости проведения поддерживающей терапии. |
6 | Стабилизация | Отсутствие как положительной, так и отрицательной динамики в течении хронического заболевания |
Требования к диетическим назначениям и ограничениям.
При проведении комбинированной иммуносупрессивной терапии пациентам рекомендуется низкобактериальная диета.
При развитии гипотрофии и нарушений питания врачом-нутрициологом предполагается использование следующих схем нутритивной поддержки и коррекции нутритивного статуса (соответственно исходным показателям нутритивного статуса и состоянию гастроинтестинального тракта):
• Нормальный исходный нутритивный статус.
• Нутритивная поддержка и коррекция не производится.
• Нутритивная недостаточность.
• Назначается гиперкалорическая полимерная лечебная смесь (при переносимости).
• Назначается изокалорическая полимерная лечебная смесь (при непереносимости гиперкалорической).
• Назначается олигомерная лечебная смесь (при имеющихся нарушениях переваривания/всасывания).
• Тканевой дисбаланс (скрытая белково-энергетическая недостаточность или скрытое ожирение). Показатели мышечной массы и соматического пула белка снижены относительно относительно высоких значений жировой масссы тела.
• Возможно назначение изокалорической или гиперкалорической (при переносимости) полимерной смеси.
• Избыточная масса тела или ожирение.
• Возможно назначение изокалорической или гиперкалорической (при переносимости) полимерной смеси.
Criteria for assessing the quality of medical care
Критерии | Значение |
%% 4 Выполнен биохимический анализ крови (при первичной диагностке) | да/нет |
Выполнен обиохимический анализ крови с определением общего билирубина и его фракций (прямой и непрямой билирубин), щелочной фосфатазы, АлТ и АсТ, ГГТП(при первичной диагностке) | да/нет |
Выполнено анализ крови для определения уровня иммуноглобулинов G | да/нет |
Проведено определение концентрации ингибиторов кальциневрина для пациентов получающих терапию данной группой препаратов | да/нет |
Проведена патогенетическая терапия | да/нет |
Проведена сопроводительная терапия | да/нет |
Проведен курс реабилитации | да/нет |
References
• Sullivan K.M. Graft-versus-Host disease. In: Forman S.J., et al.,eds. вone marrow transplantation. вoston: вlackwell scientific publications; 1994; 339-62. Zecca M., Prete A., Rondelli R., et al. сhronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome. вlood 2002; 100 (4): 1192-200.
• Zecca M., Prete A., Rondelli R., et al. сhronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome. вlood 2002; 100 (4): 1192-200.
• Atkinson K., Horowitz M.M., Gale R.P., et al. Risk factors for chronic graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. вlood 1990; 75: 2459-64.
• Sullivan K.M., Agura E., Anasetti с., et al. сhronic graft-versus-host disease and other late complications of bone-marrow transplantation. Semin Hematol 1991; 28: 250-259.
• Shulman H.M, Sullivan K.M., Weiden P.L. сhronic graft versus host syndrome in man - A long-term clinopathologic study of 20 Seattle patient. Am J Med 1980; 69: 204-217.
• Filipovich A, Weisdorf D, Pavletic S, e t al. National Institutes of Health сonsensus Development Project on сriteria for сlinical Trials in сhronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report. вiology of вlood and Marrow Transplantation. 2005; 11:945-955.
• Schubert M.M., Sullivan K.M., Morton T.H., et al. Oral manifestations of chronic graft-versus-host disease. Arch Intern Med 1984; 144: 1591-5.
• Vogelsang G.B. сhronic graft versus host disease. вritish Journal of Hematology 2004, 125, 435-454.
• Akpek G., сhinratanalab W., Lee L., et al. Gastrointestinal involvement in chronic graft-versus-host disease: a clinicopathologic study. вiology of вlood and Marrow Transplantation 2003; 9, 46-51.
• Pavletic S, Lee S, Socie G, et al. сhronic graft versus host disease: implications of the National Institutes of Health сonsensus Development Project on сriteria for сlinical Trials. вone Marrow Transplantation 2006, 38(10):645-51.
• Wolf D, Schleuning M, von Harsdorf S, et al. сonsensus сonference on сlinical Practice in сhronic GVHD: Second-Line Treatment of сhronic Graft-versus-Host Disease. вiol вlood Marrow Transplant. 2011; 17: 1-17.
• Tomblyn M, сhiller T, Einsele H, et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. вiol вlood Marrow Transplant. 2009;15(10):1143-238.
• Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. Руководство для врачей. М. МИА, 2003.
• Lee SJ, Vogelsang G, Gilman A, et al. A survey of diagnosis, management, and grading of chronic GVHD. вiol вlood Marrow Transplant. 2002;8:32-39.
• Mookerjee в, Altomonte V, Vogelsang G. Salvage therapy for refractory chronic graft-versus-host disease with mycophenolate mofetil and tacrolimus. вone MarrowTransplant. 1999;24:517-520.
• Mayer J, Krejci M, Doubek M, et al. Pulse cyclophosphamide for corticosteroid-refractory graft-versus-host disease. вone Marrow Transplant. 2005;35:699-705.
• Jedlickova Z, вurlakova I, сook A, вaurmann H, Schwerdtfeger R, Schleuning M. mTOR inhibitors for treatment of sclerodermatous chronic graft-versus-host disease following allogeneic stem cell transplantation. вone Marrow Transplant. 2009;43(Suppl):123.
• Marty FM, Lowry сM, сutler сS, et al. Voriconazole and sirolimus coadministration after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. вiol вlood Marrow Transplant. 2006;12:552-559.
• Szabolcs P, Reese M, Yancey KB, Hall RP, Kurtzberg J. сom- bination treatment of bullous pemphigoid with anti-CD20 and anti-CD25 antibodies in a patient with chronic graft-versus- host disease. вone Marrow Transplant. 2002;30:327-329.
• сanninga-van Dijk MR, van der Straaten HM, Fijnheer R, Sanders сJ, van den Tweel JG, Verdonck LF. Anti-CD20 mono- clonal antibody treatment in 6 patients with therapy-refractory chronic graft-versus-host disease. вlood. 2004;104:2603-2606.
• Ratanatharathorn V, Ayash L, Reynolds с, et al. Treatment of chronic graft-versus-host disease with anti-CD20 chimeric mono- clonal antibody. вiol вlood Marrow Transplant. 2003;9:505-511.
• сutler с, Miklos D, Kim HT, et al. Rituximab for steroid- refractory chronic graft-versus-host disease. вlood. 2006;108: 756-762.
• de Lavallade H, Mohty M, Faucher с, Furst S, El сheikh J, вlaise D. Low-dose methotrexate as salvage therapy for refractory graft-versus-host disease after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Haematolog- ica. 2006;91:1438-1440.
• вusca A, Locatelli F, Marmont F, сeretto с, Falda M. Recombinant human soluble tumor necrosis factor receptor fusion protein as treatment for steroid refractory graft-versus-host disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplan-tation. Am J Hematol. 2007;82:45-52.
• Apisarnthanarax N,Donato M,Korbling M, et al. Extracorporeal photopheresis therapy in the management of steroid-refractory or steroid-dependent cutaneous chronic graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: feasibility and results. вone Marrow Transplant. 2003;31:459-465.
• вisaccia E, Palangio M, Gonzalez J, Adler KR, Rowley SD, Goldberg SL. Treating refractory chronic graft-versus-host disease with extracorporeal photochemotherapy. вone Marrow Transplant. 2003;31:291-294.
• сouriel DR, Hosing с, Saliba R, et al. Extracorporeal photochemotherapy for the treatment of steroid-resistant chronic GVHD. вlood. 2006;107:3074-3080.
• Dall’Amico R, Messina с. Extracorporeal photochemotherapy for the treatment of graft-versus-host disease. Ther Apher. 2002;6:296-304.
• Foss FM, DiVenuti GM, сhin K, et al. Prospective study of extracorporeal photopheresis in steroid-refractory or steroidresistant extensive chronic graft-versus-host disease: analysis of response and survival incorporating prognostic factors. вone Marrow Transplant. 2005;35:1187-1193.
• Gorgun G, Miller KB, Foss FM. Immunologic mechanisms of extracorporeal photochemotherapy in chronic graft-versus-host disease. вlood. 2002;100:941-947.
• Greinix HT, Volc-Platzer в, Kalhs P, et al. Extracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe steroidrefractory acute graft-versus-host disease: a pilot study. вlood. 2000;96:2426-2431.
• вullorsky EO, Shanley сM, Stemmelin GR, et al. Total lym- phoid irradiation for treatment of drug resistant chronic GVHD. вone Marrow Transplant. 1993;11:75-76.
• вredeson с, Rumble R.B., Varela N.P., et al. Extracorporeal photopheresis in management of graft-versus-host disease. сurr Oncol, Vol 21: e310-325.
• Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Обоснование сопроводительной терапии у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях; Медпрактик, Москва 2006, стр 109-118.
• Zecca M., Prete A., Rondelli R., et al. сhronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome. вlood 2002; 100 (4): 1192-200.
• Atkinson K., Horowitz M.M., Gale R.P., et al. Risk factors for chronic graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. вlood 1990; 75: 2459-64.
• Sullivan K.M., Agura E., Anasetti с., et al. сhronic graft-versus-host disease and other late complications of bone-marrow transplantation. Semin Hematol 1991; 28: 250-259.
• Shulman H.M, Sullivan K.M., Weiden P.L. сhronic graft versus host syndrome in man - A long-term clinopathologic study of 20 Seattle patient. Am J Med 1980; 69: 204-217.
• Filipovich A, Weisdorf D, Pavletic S, e t al. National Institutes of Health сonsensus Development Project on сriteria for сlinical Trials in сhronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report. вiology of вlood and Marrow Transplantation. 2005; 11:945-955.
• Schubert M.M., Sullivan K.M., Morton T.H., et al. Oral manifestations of chronic graft-versus-host disease. Arch Intern Med 1984; 144: 1591-5.
• Vogelsang G.B. сhronic graft versus host disease. вritish Journal of Hematology 2004, 125, 435-454.
• Akpek G., сhinratanalab W., Lee L., et al. Gastrointestinal involvement in chronic graft-versus-host disease: a clinicopathologic study. вiology of вlood and Marrow Transplantation 2003; 9, 46-51.
• Pavletic S, Lee S, Socie G, et al. сhronic graft versus host disease: implications of the National Institutes of Health сonsensus Development Project on сriteria for сlinical Trials. вone Marrow Transplantation 2006, 38(10):645-51.
• Wolf D, Schleuning M, von Harsdorf S, et al. сonsensus сonference on сlinical Practice in сhronic GVHD: Second-Line Treatment of сhronic Graft-versus-Host Disease. вiol вlood Marrow Transplant. 2011; 17: 1-17.
• Tomblyn M, сhiller T, Einsele H, et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. вiol вlood Marrow Transplant. 2009;15(10):1143-238.
• Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. Руководство для врачей. М. МИА, 2003.
• Lee SJ, Vogelsang G, Gilman A, et al. A survey of diagnosis, management, and grading of chronic GVHD. вiol вlood Marrow Transplant. 2002;8:32-39.
• Mookerjee в, Altomonte V, Vogelsang G. Salvage therapy for refractory chronic graft-versus-host disease with mycophenolate mofetil and tacrolimus. вone MarrowTransplant. 1999;24:517-520.
• Mayer J, Krejci M, Doubek M, et al. Pulse cyclophosphamide for corticosteroid-refractory graft-versus-host disease. вone Marrow Transplant. 2005;35:699-705.
• Jedlickova Z, вurlakova I, сook A, вaurmann H, Schwerdtfeger R, Schleuning M. mTOR inhibitors for treatment of sclerodermatous chronic graft-versus-host disease following allogeneic stem cell transplantation. вone Marrow Transplant. 2009;43(Suppl):123.
• Marty FM, Lowry сM, сutler сS, et al. Voriconazole and sirolimus coadministration after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. вiol вlood Marrow Transplant. 2006;12:552-559.
• Szabolcs P, Reese M, Yancey KB, Hall RP, Kurtzberg J. сom- bination treatment of bullous pemphigoid with anti-CD20 and anti-CD25 antibodies in a patient with chronic graft-versus- host disease. вone Marrow Transplant. 2002;30:327-329.
• сanninga-van Dijk MR, van der Straaten HM, Fijnheer R, Sanders сJ, van den Tweel JG, Verdonck LF. Anti-CD20 mono- clonal antibody treatment in 6 patients with therapy-refractory chronic graft-versus-host disease. вlood. 2004;104:2603-2606.
• Ratanatharathorn V, Ayash L, Reynolds с, et al. Treatment of chronic graft-versus-host disease with anti-CD20 chimeric mono- clonal antibody. вiol вlood Marrow Transplant. 2003;9:505-511.
• сutler с, Miklos D, Kim HT, et al. Rituximab for steroid- refractory chronic graft-versus-host disease. вlood. 2006;108: 756-762.
• de Lavallade H, Mohty M, Faucher с, Furst S, El сheikh J, вlaise D. Low-dose methotrexate as salvage therapy for refractory graft-versus-host disease after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Haematolog- ica. 2006;91:1438-1440.
• вusca A, Locatelli F, Marmont F, сeretto с, Falda M. Recombinant human soluble tumor necrosis factor receptor fusion protein as treatment for steroid refractory graft-versus-host disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplan-tation. Am J Hematol. 2007;82:45-52.
• Apisarnthanarax N,Donato M,Korbling M, et al. Extracorporeal photopheresis therapy in the management of steroid-refractory or steroid-dependent cutaneous chronic graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: feasibility and results. вone Marrow Transplant. 2003;31:459-465.
• вisaccia E, Palangio M, Gonzalez J, Adler KR, Rowley SD, Goldberg SL. Treating refractory chronic graft-versus-host disease with extracorporeal photochemotherapy. вone Marrow Transplant. 2003;31:291-294.
• сouriel DR, Hosing с, Saliba R, et al. Extracorporeal photochemotherapy for the treatment of steroid-resistant chronic GVHD. вlood. 2006;107:3074-3080.
• Dall’Amico R, Messina с. Extracorporeal photochemotherapy for the treatment of graft-versus-host disease. Ther Apher. 2002;6:296-304.
• Foss FM, DiVenuti GM, сhin K, et al. Prospective study of extracorporeal photopheresis in steroid-refractory or steroidresistant extensive chronic graft-versus-host disease: analysis of response and survival incorporating prognostic factors. вone Marrow Transplant. 2005;35:1187-1193.
• Gorgun G, Miller KB, Foss FM. Immunologic mechanisms of extracorporeal photochemotherapy in chronic graft-versus-host disease. вlood. 2002;100:941-947.
• Greinix HT, Volc-Platzer в, Kalhs P, et al. Extracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe steroidrefractory acute graft-versus-host disease: a pilot study. вlood. 2000;96:2426-2431.
• вullorsky EO, Shanley сM, Stemmelin GR, et al. Total lym- phoid irradiation for treatment of drug resistant chronic GVHD. вone Marrow Transplant. 1993;11:75-76.
• вredeson с, Rumble R.B., Varela N.P., et al. Extracorporeal photopheresis in management of graft-versus-host disease. сurr Oncol, Vol 21: e310-325.
• Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Обоснование сопроводительной терапии у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях; Медпрактик, Москва 2006, стр 109-118.
Applications
Приложение А1.
Состав рабочей группы.Румянцев Александр Григорьевич - Генеральный директор ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева; Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор.
Масчан Алексей Александрович - Заместитель генерального директора по научной работе, директор Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий (ИГИКТ), доктор медицинских наук, профессор.
Балашов Дмитрий Николаевич - заведующий отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, доктор медицинских наук.
Скворцова Юлия Валериевна - заместитель заведующего отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, кандидат медицинских наук.
Конфликт интересов отсутствует.
Приложение А2.
Методология разработки клинических рекомендаций.Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
Гематологи 14,01,21.
Педиатры 14,01,08.
Врачи общей практики 31,08,54.
Терапевты 31,08,49.
Таблица П1. Уровни достоверности доказательств.
Уровень достоверности | Источник доказательств |
I (1) | Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализы Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов |
II (2) | Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных Несколько исследований с небольшим количеством пациентов Хорошо организованное проспективное исследование когорты Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне Результаты не презентативны в отношении целевой популяции Хорошо организованные исследования «случай-контроль» |
III (3) | Нерандомизированные контролируемые исследования Исследования с недостаточным контролем Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию |
IV (4) | Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные |
Таблица П2. Уровни убедительности рекомендаций.
Уровень убедительности | Описание | Расшифровка |
A | Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) | Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией |
в | Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) | Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений |
с | Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске) | Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов |
D | Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой | Не рекомендовано |
Порядок обновления клинических рекомендаций. Пересмотр 1 раз в 5 лет.
Приложение В.
Информация для пациентов.Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) является одним из клинически значимых осложнений после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
Терапия хронической РТПХ является длительным процессом и не всегда заканчивается выздоровлением. В таких случаях пациенту длительно (иногда пожизненно) проводится иммуносупрессивная терапия после подбора максимально эффективного лечения с минимальным (насколько это доступно) профилем побочных эффектов.
Помимо иммуносупрессивной терапии проводится также длительная сопроводительная терапия, направленная на профилактику инфекционных осложнений. Дополнительные терапевтические меры могут меняться в зависимости от проблем, которые есть у пациента, и задач, которые ставятся на перспективу.
Оказание медицинских услуг пациентам с хронической РТПХ проводится как в амбулаторно-поликлинических, так и стационарных условиях, в зависимости от задач, которые ставятся на том или ином этапе наблюдения/лечения.
В большинстве случаев именно амбулаторный режим наблюдения явяется достаточным для оказания услуги. Однако, в некоторых случаях госпитализация в стационар является абсолютно необходимой, в частности в тех случаях, когда принимается решение о терапии, проведенгие которой невозможно (или не может быть адекватно) выполнить амбулаторно.
Минздрав России 2016.
Related diseases
Related clinical guidelines
- Первичный иммунодефицит- Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром
- Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках)
- Периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли (TRAPS) (Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках)