Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
J05AR25 Ламивудин и долутегравир.
Used in the treatment
Contraindications of the components
Противопоказания Dolutegravir+Lamivudine.
Комбинация долутегравир + ламивудин противопоказана пациентам:- с предшествующей реакцией гиперчувствительности на долутегравир ( см «Меры предосторожности») или ламивудин;
- принимающим дофетилид в связи с возможностью повышения концентрации дофетилида в плазме крови и риска развития тяжелых и/или угрожающих жизни побочных эффектов.
Противопоказания Dolutegravir.
Повышенная чувствительность к долутегравиру; одновременный прием с дофетилидом или пилсикаинидом; детский возраст до 12 лет и масса тела менее 40 кг.Противопоказания Lamivudine.
Ламивудин противопоказан пациентам с реакцией гиперчувствительности на это ДВ в анамнезе.Использование препарата Dolutegravir+Lamivudine при кормлении грудью.
Беременность.Реестр воздействия на беременных. Существует реестр воздействия на беременных, в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, подвергавшихся воздействию комбинации долутегравир + ламивудин во время беременности.
Обзор рисков.
Согласно данным продолжающегося на текущий момент времени наблюдательного исследования за исходами родов был выявлен повышенный риск развития дефектов нервной трубки при применении долутегравира, входящего в состав комбинации, в период зачатия. Поскольку дефекты, связанные с закрытием нервной трубки, возникают в период с момента зачатия до первых 6 нед беременности, эмбрионы, подвергающиеся воздействию долутегравира в этот период (с момента зачатия до первых 6 нед беременности), подвергаются потенциальному риску.
Следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, включая тех, кто активно пытается забеременеть, о потенциальном риске развития дефектов нервной трубки у плода при применении комбинации долутегравир + ламивудин. Следует оценить потенциальные риски и преимущества терапии комбинацией и обсудить их с пациенткой, чтобы определить, следует ли рассмотреть возможность проведения альтернативного лечения в период зачатия и в течение I триместра беременности или, если беременность подтверждена, в I триместре. При оценке соотношения польза/риск необходимо учитывать такие факторы, как возможность перехода на другой режим антиретровирусной терапии, переносимость, способность поддерживать вирусную супрессию и риск передачи ВИЧ-1 ребенку по сравнению с риском развития дефектов нервной трубки, связанных с внутриутробным воздействием долутегравира в критические периоды развития плода ( см «Меры предосторожности»).
Имеющихся данных о применении комбинации долутегравир + ламивудин во время беременности недостаточно для того, чтобы однозначно оценить связанный с ее применением риск врожденных пороков развития и невынашивания беременности. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
В исследованиях репродуктивной функции на животных не наблюдалось каких-либо признаков неблагоприятных исходов развития при применении долутегравира при показателях системной экспозиции (AUC), менее чем у человека (для кроликов) и в 50 раз (для крыс) превышающих таковые у человека при рекомендуемой дозе ( см Данные, полученные на животных). Пероральное введение ламивудина беременным кроликам в период органогенеза приводило к эмбриолетальности при показателях системной экспозиции (AUC), сходных с таковыми у человека при рекомендуемой дозе; однако, при пероральном введении ламивудина беременным крысам в период органогенеза при показателях концентрации в плазме крови (Cmax), в 35 раз превышающих таковые у человека при рекомендуемой дозе, каких-либо нежелательных последствий для развития не наблюдалось ( см Данные, полученные на животных).
Данные, полученные у человека.
Долутегравир. В ходе наблюдательного исследования за исходами родов, проводимого на территории Ботсваны, сообщалось о 7 случаях развития дефектов нервной трубки из 3591 роды (0,19%) у женщин, которые в период зачатия принимали ЛС, содержащие долутегравир. Для сравнения, показатели частоты развития дефектов нервной трубки составляли 0,11% (21/19361 роды) в группе пациенток, не принимавших долутегравир, и 0,07% (87/119630 родов) в группе неинфицированных ВИЧ пациенток. 7 случаев, о которых сообщалось при применении долутегравира, включали 3 случая развития миеломенингоцеле, 2 случая - энцефалоцеле и по 1 случаю - анэнцефалии и инэнцефалии. В том же исследовании не было выявлено повышенного риска развития дефектов нервной трубки у женщин, которые начали принимать долутегравир во время беременности. Развитие дефектов нервной трубки было выявлено у 2 младенцев из 4448 (0,04%), чьи матери начали принимать долутегравир во время беременности, по сравнению с 5 младенцами из 6748 (0,07%), чьи матери начали принимать во время беременности ЛС, не содержащие долутегравир. Данные о риске развития дефектов нервной трубки в зависимости от группы лечения были основаны на результатах промежуточного анализа, проведенного в рамках продолжающегося на текущий момент времени наблюдательного исследования на территории Ботсваны. Неизвестно, были ли исходные характеристики сбалансированы между исследуемыми группами лечения. Наблюдаемые тенденции взаимосвязи могут изменяться по мере накопления данных.
Проанализированных на сегодняшний день данных из других источников, включая Реестр по применению антиретровирусных ЛС во время беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR), клинические исследования и данные пострегистрационного периода применения, недостаточно для принятия окончательного решения по вопросу риска развития дефектов нервной трубки при применении долутегравира.
Приведенные выше данные наблюдательного исследования за исходами родов и данные пострегистрационного периода применения о более чем 1000 исходов беременности среди женщин, подвергавшихся воздействию долутегравира во II и III триместрах беременности, свидетельствуют об отсутствии доказательств повышенного риска неблагоприятных исходов родов.
На основании данных проспективных отчетов Реестра по применению антиретровирусных ЛС во время беременности о 842 случаях воздействия долутегравира во время беременности, завершившихся рождением живых детей (включая 512 случаев воздействия в I триместре), частота возникновения пороков развития у живорожденных составляла 3,3% (95% ДИ: от 1,9% до 5,3%) после применения режимов, содержащих долутегравир, в I триместре и 4,8% (95% ДИ: от 2,8% до 7,8%) после применения режимов, содержащих долутегравир, во II/III триместре. В контрольной популяции населения США, включенной в Программу врожденных пороков развития города Атланта (Metropolitan Atlanta сongenital Defects Program, MACDP), фоновая частота врожденных пороков развития составляла 2,7%.
Было показано, что долутегравир проникает через плаценту. В ходе клинического исследования, проводимого в Уганде и Южной Африке, у женщин, принимавших долутегравир в дозе 50 мг 1 раз/сут в последнем триместре беременности, отношение медианных значений концентрации долутегравира в пуповинной крови плода к концентрации в периферической плазме крови матери составляло 1,21 (диапазон: 0,51-2,11) (n=15).
Ламивудин. На основании данных проспективных отчетов Реестра по применению антиретровирусных ЛС во время беременности о воздействии ламивудина во время беременности, закончившихся рождением живых детей (включая более 5300 случаев воздействия в I триместре и более 7400 случаев воздействия во II/III триместре), не было выявлено разницы между показателями общего риска врожденных пороков развития при применении ламивудина по сравнению с показателями фоновой частоты врожденных пороков развития 2,7% в контрольной популяции населения США, включенной в MACDP (Программу врожденных пороков развития города Атланта). Частота возникновения пороков развития у живорожденных составляла 3,1% (95% ДИ: 2,7%-3,6%) после применения режимов, содержащих ламивудин, в I триместре и 2,9% (95% ДИ: 2,5%-3,3%) после применения режимов, содержащих ламивудин, во II/III триместре.
Фармакокинетический профиль ламивудина изучали у беременных женщин в ходе 2 клинических исследований, проведенных в Южной Африке. В ходе исследований фармакокинетические параметры оценивали у 16 женщин на 36-й нед беременности, принимавших ламивудин в дозе 150 мг 2 раза/сут в комбинации с зидовудином, 10 женщин на 38-й нед беременности, принимавших ламивудин в дозе 150 мг 2 раза/сут в комбинации с зидовудином, и 10 женщин на 38-й нед беременности, принимавших ламивудин в дозе 300 мг 2 раза/сут в качестве монотерапии (без других антиретровирусных ЛС). Дизайн данных исследований не был разработан и не обладал достаточной мощностью для получения информации об эффективности. Показатели концентрации ламивудина в образцах сыворотки крови матери, новорожденного и пуповинной крови были в целом сопоставимы. В подгруппе пациенток после естественного разрыва плодного пузыря были собраны образцы амниотической жидкости, анализ которых подтвердил, что ламивудин проникает через плаценту у человека. На основании ограниченных данных, полученных в процессе родоразрешения, медиана концентрации ламивудина в амниотической жидкости была в 3,9 раза (диапазон: от 1,2 до 12,8 раза) выше по сравнению с таковой для сопряженной концентрации в сыворотке крови матери (n=8).
Данные, полученные на животных.
Долутегравир. Долутегравир перорально вводили беременным крысам и кроликам (в дозах до 1000 мг/кг/сут) в период с 6-го по 17-й день и с 6-го по 18-й день беременности соответственно, а также крысам в период с 6-го дня беременности по 20-й день лактации/послеродового периода. Какого-либо нежелательного воздействия на эмбриофетальное (у крыс и кроликов) или пре-/постнатальное (у крыс) развитие не наблюдалось вплоть до самой высокой исследуемой дозы. Во время органогенеза показатели системной экспозиции (AUC) долутегравира у кроликов были ниже, а у крыс приблизительно в 50 раз выше по сравнению с таковыми у человека при рекомендуемой дозе. В ходе исследования пре-/постнатального развития у крыс наблюдалось снижение массы тела развивающегося потомства в период лактации при токсической дозе для самок (приблизительно в 50 раз превышающей показатели экспозиции у человека при рекомендуемой дозе).
Ламивудин. Ламивудин перорально вводили беременным крысам (в дозах 90, 600 и 4000 мг/кг/сут) и кроликам (в дозах 90, 300 и 1000 мг/кг/сут и 15, 40 и 90 мг/кг/сут) во время органогенеза (в период с 7-го по 16-й день (у крыс) и с 8-го по 20-й день беременности (у кроликов). У крыс и кроликов не наблюдалось каких-либо признаков пороков развития плода, вызванных ламивудином, при дозах, обеспечивающих достижение показателей сmax в плазме крови, приблизительно в 35 раз превышающих экспозицию у человека при рекомендуемой дозе. Доказательства ранней эмбриолетальности были получены у кроликов при показателях системной экспозиции (AUC), сходных с таковыми, наблюдавшимися у человека, но каких-либо признаков данного эффекта не наблюдалось у крыс при показателях сmax в плазме крови, в 35 раз превышающих экспозицию у человека при рекомендуемой дозе. Исследования на беременных крысах показали, что ламивудин проникает в плод через плаценту. В ходе исследования фертильности/пре- и постнатального развития у крыс ламивудин вводили перорально в дозах 180, 900 и 4000 мг/кг/сут (с момента времени до спаривания до 20-го дня постнатального периода). Согласно результатам исследования, введение ламивудина самкам не оказывало влияния на развитие потомства, включая фертильность и показатели репродуктивной функции.
Период лактации.
Обзор рисков. Центры контроля и профилактики заболеваний (в США) рекомендуют ВИЧ-1-инфицированным матерям отказаться от грудного вскармливания, чтобы избежать риска постнатальной передачи ВИЧ-1-инфекции ребенку.
Долутегравир и ламивудин присутствуют в грудном молоке у женщин. Информация о влиянии комбинации долутегравир + ламивудин или ее компонентов на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока отсутствует.
В связи с возможностью (1) передачи ВИЧ-1 (у ВИЧ-отрицательных младенцев), (2) развития вирусной резистентности (у ВИЧ-положительных младенцев) и (3) возникновения побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, аналогичных наблюдаемым у взрослых пациентов, женщинам следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания во время терапии комбинации долутегравир + ламивудин.
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
У пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, принимающих комбинацию долутегравир + ламивудин, которые активно пытаются забеременеть или если беременность подтверждена, то в I триместре, следует оценить потенциальные риски и преимущества продолжения терапии комбинированным ЛС и обсудить их с пациенткой, чтобы определить, следует ли рассмотреть возможность проведения альтернативного лечения.
Диагностика беременности. До начала терапии комбинацией долутегравир + ламивудин женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.
Контрацепция. Пациентам с сохраненным репродуктивным потенциалом, принимающим комбинацию долутегравир + ламивудин, следует рекомендовать постоянно использовать надежные методы контрацепции.
Использование препарата Dolutegravir при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. в.Соответствующие и хорошо контролируемые исследования долутегравира с участием беременных женщин не проводились. Влияние долутегравира на беременность у женщин неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было показано, что долутегравир проникает через плаценту. Долутегравир можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
ВИЧ-инфицированным пациенткам рекомендован отказ от грудного вскармливания детей, чтобы избежать вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
На основании данных, полученных у животных, ожидается, что долутегравир будет выделяться у женщин с грудным молоком, хотя это и не было подтверждено у людей.
Использование препарата Lamivudine при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. с.Беременность.
Реестр беременных.
В США существует реестр воздействия различных ЛС при беременности, в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию в тч ламивудина во время беременности. Медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациентов в Реестре антиретровирусных ЛС для беременных (Antiretroviral Pregnancy Registry - APR).
Обзор рисков.
Имеющиеся данные APR не показывают различий в общем риске развития врожденных дефектов при применении ламивудина по сравнению с фоновой частотой врожденных дефектов 2,7% в референтной популяции Программы врожденных дефектов города Атланты (Metropolitan Atlanta сongenital Defects Program - MACDP) ( см «Применение при беремености и кормлении грудью», Данные). APR использует MACDP в качестве эталонной популяции США для изучения врожденных дефектов среди населения в целом. MACDP оценивает женщин и младенцев из ограниченного географического района и не включает исходы для родов, произошедших при сроке беременности менее 20 нед. О частоте выкидышей в APR не сообщается. Расчетная фоновая частота выкидышей при клинически распознанных беременностях в общей популяции США составляет от 15% до 20%. Фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен.
В исследованиях репродукции животных пероральное введение ламивудина беременным кроликам во время органогенеза приводило к эмбриолетальности при системной экспозиции (AUC), близкой к МРДЧ; тем не менее при пероральном введении ламивудина беременным крысам во время органогенеза при сmax в плазме крови, в 35 раз превышающей таковую при МРДЧ, побочных эффектов развития не наблюдалось ( см «Применение при беремености и кормлении грудью», Данные).
Результаты.
Результаты, полученные при проведении исследований применения ламивудина у человека. Основываясь на проспективных отчетах APR о более чем 11000 случаях применения ламивудина во время беременности, приведшей к живорождению (в тч более 4500 случаев применения ламивудина в первом триместре), не было выявлено различий между общим риском развития врожденных дефектов при приеме ламивудина и фоновой частотой врожденных дефектов 2,7% в контрольной популяции США MACDP. Распространенность дефектов у живорожденных составила 3,1% (95% ДИ: от 2,6 до 3,6%) после применения схем, содержащих ламивудин, в первом триместре и 2,8% (95% ДИ: от 2,5 до 3,3%) после применения во втором/третьем триместре схем, содержащим ламивудин.
Фармакокинетика ламивудина изучалась у беременных женщин в ходе 2 клинических исследований, проведенных в Южной Африке. В испытаниях оценивали фармакокинетику у 16 женщин на сроке беременности 36 нед, принимавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день вместе с зидовудином, у 10 женщин на сроке беременности 38 нед, применявших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день вместе с зидовудином, и у 10 женщин на сроке беременности 38 нед, принимавших ламивудин в дозе 300 мг дважды в день ежедневно без других антиретровирусных ЛС. Эти испытания не были разработаны или рассчитаны на получение информации об эффективности. Концентрации ламивудина в образцах материнской, неонатальной и пуповинной сыворотки крови в целом были одинаковыми. У части пациенток образцы амниотической жидкости были собраны после естественного разрыва плодных оболочек и подтвердили, что ламивудин проникает через плаценту у людей. На основании ограниченных данных при родах медиана концентрации ламивудина в амниотической жидкости была в 3,9 (от 1,2 до 12,8) раза выше по сравнению с концентрацией в материнской сыворотке крови (n=8).
Данные, полученные при проведении исследований применения ламивудина у животных. Ламивудин вводили перорально беременным крысам (по 90, 600 и 4000 мг/кг в сутки) и кроликам (по 90, 300 и 1000 мг/кг в сутки и по 15, 40 и 90 мг/кг в сутки) во время органогенеза (с 7-го по 16-й день беременности - крыса, и с 8-го по 20-й день - кролик). Никаких признаков пороков развития плода, вызванных ламивудином, не наблюдалось у крыс и кроликов при дозах, обеспечивающих концентрацию в плазме крови (Cmax), примерно в 35 раз превышающую воздействие на человека при МРДЧ. Доказательства ранней эмбриолетальности наблюдались у кроликов при системной экспозиции (AUC), аналогичной наблюдаемому у людей, но не было признаков этого эффекта у крыс при концентрациях в плазме (Cmax), в 35 раз превышающих воздействие на человека при МРДЧ. Исследования на беременных крысах показали, что ламивудин передается плоду через плаценту. В исследовании фертильности/пренатального и постнатального развития крыс ламивудин вводили перорально в дозах 180, 900 и 4000 мг/кг в сутки (с момента до спаривания до 20-го дня после рождения). В исследовании на развитие потомства, в тч на фертильность и репродуктивную функцию, получение ламивудина матерью не влияло.
Кормление грудью.
Обзор рисков.
Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют ВИЧ-инфицированным матерям в Соединенных Штатах не кормить детей грудью, чтобы избежать риска постнатальной передачи инфекции ВИЧ-1. Ламивудин присутствует в материнском молоке. Нет информации о влиянии ламивудина на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или о влиянии ЛС, содержащих ламивудин, на выработку молока. Из-за возможности (1) передачи ВИЧ-1 (у ВИЧ-отрицательных детей), (2) развития резистентности к вирусу (у ВИЧ-положительных детей) и (3) побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует проинструктировать матерей не кормить грудью. если они принимают ламивудин.
Side effects of the components
Побочные эффекты Dolutegravir+Lamivudine.
Следующие побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:- пациенты с коинфекцией ВИЧ-1 и вирусом гепатита в;
- реакции гиперчувствительности;
- гепатотоксичность;
- лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом;
- синдром восстановления иммунитета.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Данные клинических исследований у взрослых пациентов без анамнеза антиретровирусной терапии. Оценка безопасности применения комбинации долутегравир + ламивудин у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов без анамнеза антиретровирусной терапии и с вирусной нагрузкой РНК ВИЧ-1 в плазме крови ≤500000 копий/мл по результатам скринингового визита. Основана на результатах объединенного анализа данных 144-й нед. Полученных в ходе 2 идентичных многоцентровых двойных слепых контролируемых исследований GEMINI-1 и GEMINI-2. В общей сложности 1433 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациента без анамнеза антиретровирусной терапии получали либо терапию долутегравиром (TIVICAY) в дозе 50 мг одновременно с ламивудином (EPIVIR) в дозе 300 мг со схемой приема 1 раз/сут в качестве полного режима лечения. Либо терапию долутегравиром (TIVICAY) в дозе 50 мг одновременно с фиксированной дозой комбинированного ЛС (TRUVADA). Содержащего тенофовира дизопроксила фумарат (TDF)/эмтрицитабин (FTC). Со схемой приема 1 раз/сут.
Частота побочных эффектов. Возникновение которых приводило к прекращению терапии. В анализе объединенных данных составляла 4% среди пациентов. Получавших режим терапии TIVICAY + EPIVIR. И 5% среди пациентов. Получавших режим терапии TIVICAY + TRUVADA. Наиболее часто возникающими побочными эффектами. Которые приводили к прекращению терапии. Были психические расстройства: у 2% пациентов. Получавших режим терапии TIVICAY + EPIVIR. И у 1% пациентов. Получавших режим терапии TIVICAY + TRUVADA.
Побочные эффекты (любой степени тяжести), наблюдавшиеся по крайней мере у 2% пациентов в любой из групп лечения в анализе объединенных данных исследований GEMINI-1 и GEMINI-2 на 144-й нед, перечислены в таблице 8.
Профиль побочных эффектов. Наблюдавшихся при режиме терапии TIVICAY + EPIVIR в ходе анализа объединенных данных исследований GEMINI-1 и GEMINI-2 на 144-й нед. В целом соответствовал профилям побочных эффектов и степеням тяжести. Полученным для отдельных компонентов при их применении с другими антиретровирусными ЛС.
Таблица 8.
Побочные эффекты (любой степени тяжести), наблюдавшиеся у ≥2% пациентов без анамнеза антиретровирусной терапии в любой их групп лечения в ходе исследований GEMINI-1 и GEMINI-2 (анализ объединенных данных на 144-й нед).
| Побочный эффект | TIVICAY + EPIVIR, n=716 | TIVICAY + TRUVADA, n=717 |
| Головная боль | 3% | 4% |
| Тошнота | 2% | 6% |
| Диарея | 2% | 3% |
| Бессонница | 2% | 3% |
| Повышенная утомляемость1 | 2% | 2% |
| Беспокойство | 2% | 1% |
| Головокружение | 1% | 2% |
1 Повышенная утомляемость: включает повышенную утомляемость, астению и чувство общего недомогания.
Побочные эффекты не менее степени 2. Наблюдавшиеся у ≥1% пациентов. Получавших режим терапии TIVICAY + EPIVIR. Включали головную боль. Беспокойство. Суицидальные мысли и бессонницу (все по 1%).
Менее часто возникающие побочные эффекты. Следующие побочные эффекты (любой степени тяжести) наблюдались у <2% пациентов. Получавших комбинацию долутегравир + ламивудин. Или были получены в ходе исследований. Описанных в инструкции по медицинскому применению отдельных компонентов - долутегравира (TIVICAY) и ламивудина (EPIVIR). Некоторые побочные эффекты были включены из-за их серьезности и на основании оценки потенциальной причинно-следственной связи.
Со стороны крови и лимфатической системы. Анемия, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны ЖКТ. Дискомфорт в животе, абдоминальная боль, метеоризм, боль в верхнем отделе живота, рвота.
Общие нарушения. Повышение температуры тела.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Гепатит.
Со стороны иммунной системы. Повышенная чувствительность, синдром восстановления иммунитета.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Миозит.
Со стороны нервной системы. Сонливость.
Со стороны психики. Необычные сновидения, депрессия. Суицидальные мысли и поведение, попытки суицида или завершенное самоубийство; такие побочные эффекты наблюдались в основном у пациентов с анамнезом предсуществующей депрессии или других психических заболеваний.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Почечная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Зуд, кожная сыпь.
Данные клинических исследований у взрослых пациентов с вирусологической супрессией. Оценка безопасности применения комбинации долутегравир + ламивудин у взрослых пациентов с вирусологической супрессией основана на данных за 144-ю нед. Полученных от 740 пациентов в ходе рандомизированного многоцентрового открытого контролируемого исследования доказательства не меньшей эффективности на параллельных группах (TANGO). Пациенты. Получавшие стабильный режим супрессивной терапии TBR на основе тенофовира алафенамида. Были рандомизированы в отношении терапии комбинацией долутегравир + ламивудин 1 раз/сут или продолжения режима терапии TBR в течение 148 нед. На 148-й нед пациенты. Рандомизированные на продолжение режима терапии TBR. Были переведены на терапию комбинацией долутегравир + ламивудин 1 раз/сут. Все пациенты находились под наблюдением до 200-й нед. В целом профиль безопасности применения комбинации долутегравир + ламивудин у взрослых пациентов с вирусологической супрессией в ходе исследования TANGO был сопоставим с профилем безопасности применения комбинации ЛС долутегравира (TIVICAY) и ламивудина (EPIVIR) у пациентов без анамнеза антиретровирусной терапии в ходе исследований GEMINI ( см Клинические исследования). Побочные эффекты, наблюдавшиеся по крайней мере у 2% пациентов, получавших терапию комбинацией долутегравир + ламивудин в ходе исследования TANGO, были связаны с увеличением массы тела (3%) и бессонницей (2%).
Отклонения от нормы лабораторных показателей. Отдельные лабораторные показатели с отклонениями от нормы, по которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем и которые представляли собой наибольшую степень токсичности, приведены в таблице 9. Показатели среднего изменения по сравнению с исходным уровнем для отдельных параметров липидного обмена приведены в таблице 10.
Таблица 9.
Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей (степень 2-4; анализ объединенных данных на 144-й нед) в исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2.
| Лабораторный показатель с отклонениями от нормы | TIVICAY + EPIVIR, n=716 | TIVICAY + TRUVADA, n=717 |
| Повышение активности АЛТ | ||
| Степень 2 (от 2,5 до <5,0×ВГН) | 4% | 4% |
| Степень 3-4 (≥5,0×ВГН) | 4% | 3% |
| Повышение активности АСТ | ||
| Степень 2 (от 2,5 до <5,0×ВГН) | 5% | 5% |
| Степень 3-4 (≥5,0×ВГН) | 3% | 4% |
| Повышение уровня общего билирубина | ||
| Степень 2 (от 1,6 до <2,6×ВГН) | 3% | 4% |
| Степень 3-4 (≥≥2,6×ВГН) | 1% | 1% |
| Повышение уровня (активности) КФК | ||
| Степень 2 (от 6,0 до <10×ВГН) | 5% | 5% |
| Степень 3-4 (≥10,0×ВГН) | 8% | 9% |
| Гипергликемия (повышение уровня глюкозы) | ||
| Степень 2 (от 126 до 250 мг/дл) | 11% | 8% |
| Степень 3-4 (>250 мг/дл) | 1% | 1% |
| Гипофосфатемия (снижение уровня фосфатов) | ||
| Степень 2 (от 1,4 до <2,0 мг/дл) | 11% | 12% |
| Степень 3-4 (<1,4 мг/дл) | 1% | 2% |
| Повышение активности липазы | ||
| Степень 2 (от 1,5 до <3,0×ВГН) | 7% | 8% |
| Степень 3-4 (≥3,0×ВГН) | 3% | 5% |
Таблица 10.
Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем показателей липидов натощак (анализ объединенных данных 144-й нед1) в исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2.
| Лабораторный параметр Предпочтительный термин | TIVICAY + EPIVIR, n=716 | TIVICAY + TRUVADA, n=717 |
| Уровень Хс, мг/дл | 15 | −2 |
| Уровень ЛПВП, мг/дл | 7 | 4 |
| Уровень ЛПНП, мг/дл | 7 | −4 |
| Уровень триглицеридов, мг/дл | 10 | −9 |
| Соотношение общий Хс/Хс-ЛПВП | −0,2 | −0,4 |
1 Пациенты. Принимавшие гиполипидемические ЛС на исходном уровне. Были исключены (режим TIVICAY + EPIVIR. N=30. Режим TIVICAY + TRUVADA. N=23). Последнее доступное значение параметров липидов натощак, полученное во время терапии, до начала приема гиполипидемического ЛС, было получено в месте определения значений после начала приема гиполипидемического ЛС. В общей сложности 51 и 28 пациентов, получавших режимы терапии TIVICAY + EPIVIR и TIVICAY + TRUVADA соответственно, начали прием гиполипидемического ЛС после начала базовой терапии.
Изменения креатинина сыворотки крови. Было показано, что долутегравир повышает уровень креатинина в сыворотке крови вследствие ингибирования канальцевой секреции креатинина без влияния на гломерулярную функцию почек ( см «Фармакология»). Повышение уровня креатинина в сыворотке крови произошло в течение первых 4 нед терапии в обеих группах лечения и оставалось стабильным на протяжении 144 нед. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составляло 0,144 мг/дл и 0,176 мг/дл после 144 нед терапии в режимах TIVICAY + EPIVIR и TIVICAY + TRUVADA соответственно. Данные изменения не считаются клинически значимыми.
Данные пострегистрационного периода.
В ходе пострегистрационного периода применения были выявлены следующие побочные эффекты у пациентов, получавших терапию в режимах, содержащих долутегравир или ламивудин. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.
Организм в целом. Перераспределение/накопление жира в организме.
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ. Гипергликемия.
Общие нарушения. Слабость.
Со стороны крови и лимфатической системы. Анемия (включая истинную эритроцитарную аплазию и тяжелые анемии, прогрессирующие на фоне терапии).
Со стороны печени и поджелудочной железы. Лактат-ацидоз и стеатоз печени ( см «Меры предосторожности»), панкреатит, обострение вируса гепатита в после лечения ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Острая печеночная недостаточность, гепатотоксичность.
Реакции гиперчувствительности. Анафилаксия, крапивница.
Лабораторные и инструментальные данные. Увеличение массы тела.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия, повышение активности КФК, мышечная слабость, миалгия, рабдомиолиз.
Со стороны нервной системы. Парестезия, периферическая нейропатия.
Со стороны кожи. Алопеция.
Побочные эффекты Dolutegravir.
Нежелательные реакции, представленные ниже, установлены во время анализа совокупных данных клинических исследований фаз IIb и III, перечислены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10). Часто (≥1/100 и <1/10). Нечасто (≥1/1000 и <1/100). Редко (≥1/10000 и <1/1000). Очень редко (<1/10000. Включая отдельные случаи).Частота встречаемости нежелательных реакций.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакция гиперчувствительности, синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»).
Нарушения психики. Часто - бессонница, необычные сновидения, депрессия; нечасто - суицидальное мышление или попытка суицида (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе).
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головокружение.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота. Диарея. Часто - рвота. Метеоризм. Боль в верхних отделах живота. Боль в области живота. Дискомфорт в области живота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - сыпь, зуд.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные. Часто - повышение активности АЛТ и/или АСТ, КФК.
Профиль безопасности был одинаковым в популяциях пациентов, ранее не получавших лечение; пациентов, получавших лечение (за исключением ингибиторов интегразы), и пациентов с устойчивостью к ингибиторам интегразы.
Изменения лабораторных показателей.
В течение первой недели лечения долутегравиром отмечалось повышение концентрации креатинина сыворотки крови, которое сохранялось в течение 48 нед. При лечении пациентов, которые ранее не получали терапию, среднее изменение 9,96 мкмоль/л по сравнению с исходной концентрацией (диапазон от −53 до 54,8 мкмоль/л) наблюдалось через 48 нед лечения. Повышение концентрации креатинина было сопоставимо с концентрацией. Которая отмечается при применении основных нуклеозидных ИОТ. И не отличалось от концентрации. Которая наблюдалась у пациентов. Ранее получавших лечение. Данное изменение не считается клинически значимым, поскольку оно не отражает изменения СКФ ( см «Фармакология»).
В клинических исследованиях в группах долутегравира и ралтегравира (но не эфавиренза) отмечались незначительные повышения концентрации общего билирубина (без клинической желтухи). Данные изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они вероятно отражают конкурентный клиренс долутегравира и неконъюгированного билирубина посредством УДФ-ГТ1А1 ( см «Фармакология»).
Также во время терапии долутегравиром регистрировались бессимптомные повышения активности КФК, которые в основном были связаны с физической нагрузкой.
Применение у детей.
На основании ограниченных данных, доступных у детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет, можно сделать заключение об отсутствии дополнительных типов нежелательных реакций, кроме тех, которые наблюдались у взрослых.
Коинфекция ВИЧ и гепатита В или С.
В исследования III фазы было разрешено включать пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С при условии, что результаты исходных лабораторных показателей функции печени не превышали ВГН в 5 раз. В целом. Профиль безопасности у пациентов с коинфекций гепатита В и/или С был таким же. Как у пациентов без коинфекции гепатита В или С. Несмотря на то что частота отклонений концентрации ACT и AЛT была выше в подгруппе пациентов с коинфекций гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение активности печеночных ферментов. Соответствующее синдрому восстановления иммунитета. Наблюдалось у нескольких пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С в начале терапии долутегравиром. Особенно у тех. У кого было отменено лечение гепатита В ( см «Меры предосторожности»).
Пострегистрационные данные. Отсутствуют.
RxList.com.
Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются в других разделах описания:
- реакции гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»);
- влияние на сывороточные биохимические показатели функции печени у пациентов с коинфекций гепатита В или С ( см «Меры предосторожности»);
- перераспределение жира ( см «Меры предосторожности»);
- синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических иследований.
Так как клинические исследования проведены с различным набором условий. Частота встречаемости побочных реакций. Наблюдавшихся в этих исследованиях. Может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Опыт клинических исследований у взрослых субъектов.
Субъекты, ранее не получавшие лечение. Оценка безопасности применения долутегравира у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Ранее не получавших лечение. Основана на анализе данных двух международных многоцентровых двойных слепых исследований SPRING-2 (ING113086) и SINGLE (ING114467) и данных международного многоцентрового открытого исследования FLAMINGO (ING114915).
В исследовании SPRING-2 были рандомизированы 822 пациента. Которые получали по крайней мере 1 дозу долутегравира 50 мг 1 раз в сутки или ралтегравира 400 мг 2 раза в сутки. В обоих случаях в комбинации с парой нуклеозидных ИОТ в фиксированной дозе (абакавира сульфат и ламивудин или эмтрицитабин/тенофовир). В популяцию оценки эффективности и безопасности включили 808 пациентов. В течение 96 нед доля побочных реакций, приведших к отмене лечения, составила 2% в обеих группах лечения.
В исследовании SINGLE были рандомизированы 833 пациента. Которые получали по крайней мере 1 дозу долутегравира 50 мг 1 раз в сутки и фиксированную дозу абакавира сульфата и ламивудина 1 раз в сутки или фиксированную дозу комбинации эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир 1 раз в сутки (исследование было слепым в течение 96 нед и открытым с 96-й по 144-ю нед). В течение 144 нед доля побочных реакций. Приведших к отмене лечения. Составила 4% у пациентов. Получавших долутегравир 50 мг 1 раз в сутки плюс комбинацию абакавира сульфат/ламивудин. И 14% у пациентов. Получавших комбинацию эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир 1 раз в сутки.
Ниже перечислены побочные реакции умеренной и серьезной степени тяжести (степени тяжести 2-4), возникавшие в ходе лечения по крайней мере у 2% пациентов в любой из групп лечения в исследованиях SPRING-2 и SINGLE. Побочные реакции указаны в предпочтительных терминах системно-органной классификации. Данные приведены параллельно для простоты представления, прямое сравнение между исследованиями невозможно из-за различий в их дизайне. Частота побочных реакций приведена в процентах от числа участников в следующей последовательности: долутегравир 50 мг 1 раз в сутки + два нуклеозидных ИОТ (N=403). Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + два нуклеозидных ИОТ (N=405) (исследование SPRING-2). Долутегравир 50 мг + абакавира сульфат и ламивудин 1 раз в сутки (N=414) и эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир 1 раз в сутки (N=419) (исследование SINGLE).
Нарушения психики: бессонница - <1%, <1%, 3% и 3%; депрессия - <1%, <1%, 1% и 2%; аномальные сновидения - <1%, <1%, <1% и 2%.
Со стороны нервной системы: головокружение - <1%, <1%, <1% и 5%; головная боль - <1%, <1%, 2% и 2%.
Со стороны ЖКТ: тошнота - 1%, 1%, <1%, 3%; диарея - <1%, <1%, <1% и 2%.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (объединяет сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, зудящую сыпь и токсидермию) - 0%, <1%, <1% и 6%.
Общие нарушения: повышенная утомляемость - <1%, <1%, 2% и 2%.
Со стороны уха и лабиринтные нарушения: вертиго - 0%, <1%, 0% и 2%.
В дополнение к этому бессонница 1-й степени тяжести отмечалась у 1% и <1% пациентов. Получавших долутегравир и ралтегравир соответственно в исследовании SPRING-2. В то время как в исследовании SINGLE частота этого побочного действия составила 7 и 4% для групп. Получавших долутегравир и эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир соответственно. Эти случаи не являлись ограничением для лечения.
В многоцентровом открытом исследовании (FLAMINGO) 243 пациента получали долутегравир 50 мг 1 раз в сутки в сравнении с 242 пациентами. Которые получали дарунавир 800 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки. В обоих случаях в комбинации с выбранным исследователями режимом фоновой терапии нуклеозидными ИОТ (либо абакавира сульфат/ламивудин. Либо эмтрицитабин/тенофовир). В популяцию оценки эффективности и безопасности включили 484 пациента. В течение 96 нед применения доля побочных реакций. Приведших к отмене лечения. Составила 3% у пациентов. Получавших долутегравир. И 6% у пациентов. Получавших дарунавир/ритонавир. Спектр побочных действий, наблюдавшихся в исследовании FLAMINGO в основном был схожим с отмеченным в исследованиях SPRING-2 и SINGLE.
Опыт применения у пациентов, ранее получавших лечение, но не получавших ингибитор переноса цепей интегразой. В международном многоцентровом двойном слепом исследовании (ING111762. SAILING) 719 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов с опытом антиретровирусной терапии были рандомизированы и получали либо долутегравир 50 мг 1 раз в сутки. Либо ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки совместно с выбранным исследователями режимом фоновой терапии. Состоящей из 2 ЛС. Включая по крайней мере один активный ингредиент. За 48 нед доля побочных реакций, приведших к отмене лечения составила 3% у пациентов, получавших долутегравир 50 мг 1 раз в сутки + фоновую терапию и 4% у пациентов, получавших ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + фоновую терапию. Единственным связанным с лечением побочным действием от умеренной до серьезной степени тяжести. Встречавшимся с частотой по крайней мере 2% в каждой исследуемой группе. Была диарея - 2% (6 из 354 пациентов) в группе получавших долутегравир 50 мг 1 раз в сутки + фоновую терапию. И 1% (5 из 361 пациентов) в группе получавших ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + фоновую терапию.
Опыт применения у пациентов, ранее получавших лечение и ингибитор переноса цепей интегразой. В международном многоцентровом открытом исследовании без контрольной группы (ING112574. VIKING-3) 183 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациента с опытом антиретровирусной терапии c вирусологической недостаточностью и текущими или в анамнезе случаями устойчивости к терапии ралтегравиром и/или элвитегравиром получали долутегравир 50 мг 2 раза в сутки совместно с неудавшейся фоновой терапией в течение 7 дней и совместно с оптимизированной фоновой терапией с 8-го дня. Доля побочных реакций, приведших к отмене лечения, составила 4% за 48 нед.
Спектр побочных реакций, связанных с лечением, в исследовании VIKING-3 был в целом схожим с наблюдавшимся при использовании долутегравира в дозе 50 мг 1 раз в сутки у взрослых в III фазе исследований.
Менее распространенные побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, ранее не получавших и получавших антиретровирусную терапию. Следующие побочные реакции отмечались менее чем у 2% пациентов, ранее не получавших или получавших антиретровирусную терапию, при применении долутегравира в режиме комбинированной терапии в любом одном исследовании. Эти случаи были включены в рассмотрение вследствие их серьезности и оценки потенциальной связи с применением лекарств.
Со стороны ЖКТ: боль в животе, дискомфорт в животе, метеоризм, боль в верхней части живота, рвота.
Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит.
Со стороны скелетно-мышечной системы: миозит.
Нарушения психики: суицидальные мысли, попытки, поведение или удавшаяся попытка. Эти случаи наблюдались главным образом у пациентов с предшествующей депрессией или другими психическими заболеваниями в анамнезе.
Со стороны почек и мочевых путей: нарушение функции почек.
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд.
Отклонения лабораторных показателей.
Пациенты, ранее не получавшие лечение. Ниже приведены серьезные отклонения отдельных лабораторных показателей (степени тяжести 2-4) от исходного уровня. Свидетельствующие о токсичности. Которые наблюдались по крайней мере у 2% пациентов. А также средние изменения от исходного уровня. Наблюдавшиеся для отдельных липидов. Данные приведены параллельно для простоты представления, прямое сравнение между исследованиями невозможно из-за различий в их дизайне. Данные приведены в предпочтительных терминах в процентах от числа участников в следующей последовательности: долутегравир 50 мг 1 раз в сутки + два нуклеозидных ИОТ (N=403). Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + два нуклеозидных ИОТ (N=405) (исследование SPRING-2. За 96 нед). Долутегравир 50 мг + абакавира сульфат и ламивудин 1 раз в сутки (N=414) и эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир 1 раз в сутки (N=419) (исследование SINGLE. За 144 нед).
АЛТ: степень тяжести 2 (>2,5-5×ВГН) - 4%, 4%, 3% и 5%; степени тяжести 3-4 (>5×ВГН) - 2%, 2%, 1% и <1%.
АСТ: степень тяжести 2 (>2,5-5×ВГН) - 5%, 3%, 3% и 4%; степени тяжести 3-4 (>5×ВГН) - 3%, 2%, 1% и 3%.
Общий билирубин: степень тяжести 2 (1,6-2,5×ВГН) - 3%, 2%, <1% и <1%; степени тяжести 3-4 (>2,5×ВГН) - <1%, <1%, <1% и <1%.
КФК: степень тяжести 2 (6-9,9×ВГН) - 2%, 5%, 5% и 3%; степени тяжести 3-4 (≥10×ВГН) - 7%, 4%, 7% и 8%.
Гипергликемия: степень тяжести 2 (126-250 мг/дл) - 6%, 6%, 9% и 6%; степень тяжести 3 (>250 мг/дл) - <1%, 2%, 2% и <1%.
Липаза: степень тяжести 2 (>1,5-3×ВГН) - 7%, 7%, 11% и 11%; степени тяжести 3-4 (>3×ВГН) - 2%, 5%, 5% и 4%.
Всего нейтрофилов: степень тяжести 2 (0,75-0,99×109) - 4%, 3%, 4% и 5%; степени тяжести 3-4 (<0,75×109) - 2%, 2%, 3% и 3%.
Хс, мг/дл: 8,1; 10,1; 24 и 26,7.
Хс ЛПВП, мг/дл: 2; 2,3; 5,4 и 7,2.
Хс ЛПНП, мг/дл: 5,1; 6,1; 16 и 14,6.
Триглицеиды, мг/дл: 6,7; 6,6; 136 и 31,9.
При оценке изменений уровня липидов из анализа были исключены пациенты. Получавшие в начале лечения липидопонижаюшие ЛС (по 19 человек в каждой группе исследования SPRING-2 и в исследовании SINGLE 30 человек. Получавших долутегравир + абакавира сульфат/ламивудин. И 27 - получавших эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир). 94 пациента получали липидопонижающие ЛС уже после начала лечения. Их последние результаты анализа натощак (до начала применения липидопонижающего ЛС) учитывались независимо от того. Прекратили ли они прием этого ЛС (в исследовании SPRING N=9 в группе долутегравира и N=13 в группе ралтегравира. В исследовании SINGLE N=36 в группе долутегравир + абакавира сульфат/ламивудин и N=36 - в группе эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир).
Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся в исследовании FLAMINGO, в целом были схожими с полученными в исследованиях SPRING-2 и SINGLE.
Опыт применения у пациентов, ранее получавших лечение, но не получавших ингибитор переноса цепей интегразой. Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся в исследовании SAILING, были в целом схожими с наблюдавшимися в исследованиях с участием пациентов, ранее не получавших лечение (SPRING-2 и SINGLE).
Опыт применения у пациентов, ранее получавших лечение и получавших ингибитор переноса цепей интегразой. В исследовании VIKING-3 за 48 нед наиболее часто (в сумме с частотой >5% для степеней тяжести 2-4) отмечались отклонения таких лабораторных показателей. Как АЛТ (9%). АСТ (8%). Хс (10%). КФК (6%). Гипергликемия (14%) и липаза (10%). У 2% пациентов (4 из 183) наблюдались отклонения гематологических показателей, связанные с лечением, среди которых чаще всего отмечалась нейтропения (2%, 3 из 183 пациентов).
Коинфекция вируса гепатита В и/или С. В III фазе исследований допускалось участие пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С при условии, что у них исходный уровень почечных тестов не превышал 5×ВГН. В целом профиль безопасности у таких пациентов был схожим с наблюдавшимся у пациентов без коинфекции вирусом гепатита В или С. Хотя степень отклонения АСТ и АЛТ была выше в подгруппе с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С во всех группах лечения. Отклонения от нормального уровня степени тяжести 2-4 у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С по сравнению с пациентами с моноинфекцией ВИЧ. Получавшими долутегравир. Наблюдались у 18 против 3% пациентов при дозе долутегравира 50 мг 1 раз в сутки и 13 против 8% - при дозе 50 мг 2 раза в сутки. У некоторых пациентов с гепатитом В и/или С в начале лечения долутегравиром наблюдалось увеличение показателей печеночных тестов. Согласующееся с синдромом восстановления иммунитета. В частности в условиях. Когда терапия против гепатита была отменена ( см «Меры предосторожности»).
Изменение уровня сывороточного креатинина. Показано, что долутегравир увеличивал уровень сывороточного креатинина вследствие ингибирования канальцевой секреции без влияния на гломерулярную функцию почек. Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в первые 4 нед лечения и оставалось стабильным в течение 96 нед. У пациентов, ранее не получавших лечение, среднее изменение от исходного уровня в 0,15 мг/дл (диапазон от −0,32 до 0,65 мг/дл) наблюдалось после 96 нед лечения. Увеличение уровня креатинина было сопоставимо с наблюдавшимся при фоновой терапии нуклеозидными ИОТ и схожим с уровнем, отмеченным у пациентов, получавших лечение.
Опыт клинических исследований у детей.
В продолжающемся многоцентровом открытом несравнительном исследовании IMPAACT P1093 участвовали 160 ВИЧ-1-инфицированных пациента в возрасте от 4 нед до менее 18 лет. Из которых 46 пациентов в возрасте от 6 до менее 18 лет ранее получали антиретровирусное лечение. Но не получали лечение ингибиторами переноса цепей интегразой.
Профиль побочных реакций у этих пациентов был схожим с наблюдавшимся у взрослых. Побочными реакциями степени тяжести 2, отмеченными более чем у одного пациента, были уменьшение числа нейтрофилов (N=3) и диарея (N=2). Не отмечались побочные реакции 3-й или 4-й степени тяжести, связанные с применением лечения. Не было побочных реакций, приведших к отмене лечения.
Отклонения лабораторных показателей степени тяжести 3 или 4, отмеченные более чем у одного пациента, включали повышение общего билирубина (N=3) и уменьшение числа нейтрофилов (N=2). Изменения уровня сывороточного креатинина были схожими с наблюдавшимися у взрослых пациентов.
Побочные эффекты Lamivudine.
Следующие побочные реакции ламивудина обсуждаются в других разделах данного описания:- обострение гепатита В ( см «Меры предосторожности»);
- лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»);
- декомпенсированные патологии печени (цирроз) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатитом С ( см «Меры предосторожности»);
- панкреатит ( см «Меры предосторожности»);
- синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний у взрослых пациентов.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. Частота побочных реакций. Наблюдаемая в этих клинических испытаниях. Может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Профиль безопасности ламивудина у взрослых в первую очередь основан на данных, полученных при лечении этим ДВ у 3568 ВИЧ-1-инфицированных пациентов в 7 клинических испытаниях.
Наиболее частыми побочными реакциями являются головная боль. Тошнота. Недомогание. Утомляемость. Назальные признаки и симптомы. Диарея и кашель.
В таблице 9 перечислены отдельные клинические нежелательные реакции, возникшие у ≥5% взрослых пациентов во время терапии ламивудином в дозе 150 мг два раза в день плюс зидовудин в дозе 200 мг 3 раза в день в течении до 24 нед.
Таблица 9.
Отдельные клинические побочные реакции (частота их развития ≥5%) в четырех контролируемых клинических испытаниях (NUCA3001, NUCA3002, NUCB3001, NUCB3002).
| Побочное действие | Ламивудин 150 мг два раза в день + зидовудин (n=251) | Зидовудин1 (n=230) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Головная боль | 35% | 27% |
| Недомогание и усталость | 27% | 23% |
| Лихорадка или озноб | 10% | 12% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 33% | 29% |
| Диарея | 18% | 22% |
| Тошнота и рвота | 13% | 12% |
| Анорексия или снижение аппетита | 10% | 7% |
| Боль в животе | 9% | 11% |
| Спазмы в животе | 6% | 3% |
| Диспепсия | 5% | 5% |
| Со стороны нерной системы | ||
| Нейропатия | 12% | 10% |
| Бессонница и другие нарушения сна | 11% | 7% |
| Головокружение | 10% | 4% |
| Депрессивные расстройства | 9% | 4% |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Назальные признаки и симптомы | 20% | 11% |
| Кашель | 18% | 13% |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Кожные высыпания | 9% | 6% |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата | ||
| Скелетно-мышечная боль | 12% | 10% |
| Миалгия | 8% | 6% |
| Артралгия | 5% | 5% |
1Монотерапия зидовудином или лечение зидовудином в комбинации с залцитабином.
Панкреатит. Панкреатит наблюдался у 9 из 2613 взрослых пациентов (0,3%). Принимавших ламивудин в контролируемых клинических исследованиях EPV20001. NUCA3001. NUCB3001. NUCA3002. NUCB3002 и NUCB3007 ( см «Меры предосторожности»).
Ламивудин 300 мг один раз в день. Типы и частота клинических побочных реакций, о которых сообщалось у пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки или 150 мг два раза в сутки (в схемах из 3 ЛС в EPV20001 и EPV40001) в течение 48 нед, были схожими.
Отдельные лабораторные отклонения, наблюдаемые во время терапии ламивудином, обобщены в таблице 10.
Таблица 10.
Частота отдельных отклонений лабораторных показателей 3-4-й степени у взрослых пациентов в четырех 24-недельных исследованиях суррогатных конечных точек (NUCA3001. NUCA3002. NUCB3001. NUCB3002) и исследовании клинической конечной точки (NUCB3007).
| Тест (пороговый уровень) | 24-недельные испытания суррогатной конечной точки1 | Испытание клинической конечной точки | ||
| Ламивудин + зидовудин | Зидовудин2 | Ламивудин + текущая терапия3 | Плацебо + текущая терапия3 | |
| Абсолютное количество нейтрофилов (<750 клеток/мм3) | 7,2% | 5,4% | 15% | 13% |
| Hb (<8 г/дл) | 2,9% | 1,8% | 2,2% | 3,4% |
| Тромбоциты (<50000 клеток/мм3) | 0,4% | 1,3% | 2,8% | 3,8% |
| АЛТ (>5×ВГН) | 3,7% | 3,6% | 3,8% | 1,9% |
| АСТ (>5×ВГН) | 1,7% | 1,8% | 4% | 2,1% |
| Билирубин (>2,5×ВГН) | 0,8% | 0,4% | НД | НД |
| Амилаза (>2×ВГН) | 4,2% | 1,5% | 2,2% | 1,1% |
1Средняя продолжительность исследования составила 12 мес.
2Монотерапия зидовудином или лечение зидовудином в комбинации с залцитабином.
3Текущая терапия включала либо зидовудин, либо зидовудин + диданозин, либо зидовудин + залцитабин.
НД - нет данных.
Частота возникновения отдельных отклонений лабораторных показателей. О которых сообщалось у пациентов. Принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки или ламивудин в дозе 150 мг два раза в сутки (в режимах комбинации из 3 ЛС в исследованиях EPV20001 и EPV40001). Была одинаковой.
Результаты клинических испытаний в педиатрии.
Раствор ламивудина для перорального применения был изучен у 638 детей в возрасте от 3 мес до 18 лет в 3 клинических испытаниях.
Отдельные клинические нежелательные реакции и физикальные изменения. Возникающие с частотой. Превышающей или равной 5%. Во время терапии ламивудином в дозе 4 мг/кг два раза в день плюс зидовудин в дозе 160 мг/м2 3 раза в день у педиатрических пациентов. Ранее не получавших антиретровирусную терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии). Перечислены в таблице 11.
Таблица 11.
Отдельные клинические побочные реакции и физикальные данные (частота возникновения ≥5%) у педиатрических пациентов в клиническом исследовании ACTG300.
| Побочное действие | Ламивудин + зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Лихорадка | 25% | 32% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Гепатомегалия | 11% | 11% |
| Тошнота и рвота | 8% | 7% |
| Диарея | 8% | 6% |
| Стоматит | 6% | 12% |
| Спленомегалия | 5% | 8% |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Кашель | 15% | 18% |
| Аномальные звуки дыхания/хрипы | 7% | 9% |
| Со стороны органов чувств | ||
| Признаки или симптомы со стороны органа слуха1 | 7% | 6% |
| Выделения из носа или заложенность носа | 8% | 11% |
| Другое | ||
| Кожные высыпания | 12% | 14% |
| Лимфаденопатия | 9% | 11% |
1Включают боль, выделения, эритему или отек уха.
Панкреатит. Панкреатит, который в некоторых случаях приводил к летальному исходу, наблюдался у детей, получавших антиретровирусные нуклеозиды, в тч ламивудин отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. В открытом исследовании с повышением дозы (NUCA2002) у 14 педиатрических пациентов (14%) развился панкреатит при монотерапии ламивудином. Трое из этих пациентов умерли от осложнений панкреатита. Во втором открытом исследовании (NUCA2005) у 12 педиатрических пациентов (18%) развился панкреатит. В исследовании ACTG300 панкреатит не наблюдался у 236 пациентов, рандомизированных в группу ламивудин + зидовудин. Панкреатит наблюдался у 1 субъекта в этом исследовании, который получал ламивудин открытым способом в комбинации с зидовудином и ритонавиром после прекращения монотерапии диданозином ( см «Меры предосторожности»).
Парестезии и периферические нейропатии. Парестезии и периферические нейропатии были зарегистрированы у 15 педиатрических пациентов (15%) в исследовании NUCA2002, у 6 педиатрических пациентов (9%) в исследовании NUCA2005 и у 2 пациентов (менее 1%) в исследовании ACTG300.
Отдельные отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались у педиатрических пациентов, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (≤56 дням антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 12.
Таблица 12.
Частота отдельных отклонений 3-4-й степени лабораторных показателей у детей в исследовании ACTG300.
| Тест (пороговый уровень) | Ламивудин + зидовудин | Диданозин |
| Абсолютное количество нейтрофилов (<400клеток/мм3) | 8% | 3% |
| Hb (<7 г/дл) | 4% | 2% |
| Тромбоциты (<50000 клеток/мм3) | 1% | 3% |
| АЛТ (>10×ВГН) | 1% | 3% |
| АСТ (>10×ВГН) | 2% | 4% |
| Липаза (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
| Общая амилаза (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
Педиатрические пациенты с дозировкой ламивудина один раз в день по сравнению с дозировкой два раза в день (исследование сOL105677). Безопасность однократного приема ламивудина в день по сравнению с двукратным приемом в день оценивалась в исследовании ARROW. Первичная оценка безопасности в исследовании ARROW основывалась на нежелательных явлениях 3-й и 4-й степени тяжести. Частота нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была одинаковой среди пациентов, рандомизированных для приема ламивудина один раз в день, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема два раза в день. Один случай гепатита 4-й степени в когорте один раз в день был расценен исследователем как неопределенная причинно-следственная связь. А все другие нежелательные явления 3-й или 4-й степени были сочтены исследователем не связанными с кратностью приема.
Новорожденные. Ограниченная информация о безопасности краткосрочного применения ламивудина доступна из 2 небольших неконтролируемых исследований в Южной Африке у новорожденных. Получавших ламивудин с зидовудином или без него в течение первой недели жизни после лечения матери. Начиная с 38-й или 36-й нед беременности ( см «Фармакология»). Отдельные побочные реакции. О которых сообщалось у этих новорожденных. Включали повышение значений функциональных проб печени. Анемию. Диарею. Электролитные нарушения. Гипогликемию. Желтуху и гепатомегалию. Сыпь. Респираторные инфекции и сепсис. Умерли 3 новорожденных (1 от гастроэнтерита с ацидозом и судорогами, 1 от травматического повреждения и 1 от неустановленных причин). Сообщалось о двух других несмертельных случаях гастроэнтерита или диареи, в тч 1 с судорогами; у 1 ребенка была транзиторная почечная недостаточность, связанная с обезвоживанием. Отсутствие контрольных групп ограничивает оценку причинно-следственной связи. Но следует предположить. Что у младенцев. Подвергшихся перинатальному воздействию ламивудином. Может быть риск развития побочных реакций. Сравнимый с таковым у детей и взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Получавших комбинированные схемы. Содержащие ламивудин. Долгосрочные эффекты воздействия ламивудина на внутриутробное развитие и на младенцев неизвестны.
Постмаркетинговые наблюдения.
Во время пострегистрационного применения ламивудина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно и из популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ламивудина. Эти реакции были выбраны для включения в перечень из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений о них или потенциальной причинно-следственной связи с применением ламивудина.
Со стороны организма в целом. Перераспределение/накопление жира в организме, слабость.
Со стороны эндокринной системы и метаболизма. Гипергликемия.
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Снижение количества эритроцитов и лимфоцитов (в тч чистая эритроцитарная аплазия и тяжелые анемии, прогрессирующие при проведении терапии).
Со стороны печени и поджелудочной желзы. Лактат-ацидоз, стеатоз печени ( см «Меры предосторожности»), постлечебные обострения гепатита В ( см «Меры предосторожности»).
Гиперчувствительность. Анафилаксия, крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, повышение активности КФК, рабдомиолиз.
Со стороны кожи и пдкожных тканей. Алопеция, зуд.