Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
S01CC Нестероидные противовоспалительные средства в комбинации с противомикробными препаратами.
Used in the treatment
Composition
| Капли глазные | 1 мл |
| действующие вещества: | |
| кеторолака трометамол | 5 мг |
| левофлоксацин (в виде гемигидрата) | 5 мг |
| вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: бензалкония хлорид | |
| вспомогательные вещества (полный перечень): бензалкония хлорида раствор 50%; динатрия эдетата дигидрат; гидроксипропилбетадекс; натрия хлорид; натрия гидроксида раствор 0,5 М; хлороводородной кислоты раствор 0,5 М; вода для инъекций |
Description of the dosage form
Капли глазные. Прозрачный раствор зеленовато-желтого цвета.
Капли глазные. По 5 мл препарата во флаконах из ПЭНП, укупоренных пробкой-капельницей из ПЭНП и навинчивающимся колпачком белого цвета из ПЭВП с контролем первого вскрытия.
По 1 флакону вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.
Капли глазные. По 5 мл препарата во флаконах из ПЭНП, укупоренных пробкой-капельницей из ПЭНП и навинчивающимся колпачком белого цвета из ПЭВП с контролем первого вскрытия.
По 1 флакону вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.
Pharmacological action
Противолепрозное,.
Противовоспалительное.
Противовоспалительное.
Pharmacodynamics
Механизм действия и фармакодинамические эффекты.
Кеторолак.
Кеторолак - НПВП, обладающий анальгезирующей и противовоспалительной активностью. Он ингибирует циклооксигеназу, необходимую для биосинтеза простагландинов, участвующих в реакции воспаления и возникновении болевого синдрома. После местного офтальмологического применения кеторолак снижает содержание простагландинов в водянистой влаге.
При системном применении кеторолак не вызывает сужение зрачка. Согласно результатам клинических исследований. кеторолак не оказывает значимого влияния на внутриглазное давление.
Левофлоксацин.
Синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов. В качестве активного вещества содержит левофлоксацин - левовращающий изомер офлоксацина. Левофлоксацин блокирует ДНК-гиразу (топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, подавляет синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах микробных клеток. Левофлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов in vitro и in vivo.
Механизм развития резистентности.
Резистентность к левофлоксацину может развиваться в первую очередь по двум основным механизмам, а именно: снижение внутриклеточной концентрации левофлоксацина или изменения в мишенях действия левофлоксацина. Изменение мишеней - двух бактериальных ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV - является результатом мутаций в хромосомных генах, кодирующих ДНК-гиразу (gyrA и gyrB) и топоизомеразу IV (parС и parE; grlA и grlB у Staphylococcus aureus). Устойчивость к левофлоксацину вследствие низкой внутриклеточной концентрации развивается в результате изменения системы пориновых каналов наружной мембраны клетки, что приводит к уменьшению поступления фторхинолона в грамотрицательные бактерии, или от эффлюксных насосов. Эффлюкс-опосредованная устойчивость описана в отношении pneumococci (PmrA), staphylococci (NorА), анаэробных и грамотрицательных бактерий. Плазмидопосредованная устойчивость к хинолонам (определенная на основе гена qnr) была обнаружена в отношении Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli. Возможно развитие перекрестной резистентности между фторхинолонами. Единичные мутации могут не приводить к клинической устойчивости, но множественные мутации вызывают клиническую устойчивость ко всем препаратам, входящим в класс фторхинолонов. Подверженные изменениям порины внешних мембран и системы эффлюкса могут иметь широкую субстратную специфичность, затрагивая несколько классов антибактериальных агентов и приводя к множественной резистентности.
Установлена in vitro и подтверждена в клинических исследованиях эффективность в отношении грамположительных аэробов - Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (метициллинчувствительные мультирезистентные штаммы - MDRSP), Streptococcus pyogenes; грамотрицательных аэробов - Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens и других микроорганизмов - сhlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. В отношении большинства (>90%) штаммов следующих микроорганизмов in vitro установлены минимальные подавляющие концентрации левофлоксацина (2 мкг/мл и менее), однако эффективность и безопасность клинического применения левофлоксацина в терапии инфекций, вызванных этими возбудителями, не установлена в качественных и хорошо контролируемых исследованиях: грамположительные аэробы - Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus (группа с/F), Streptococcus (группа G), Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Streptococcus viridans; грамотрицательные аэробы - Acinetobacter Iwoffii, Acinetobacter baumannii, вordetella pertussis. сitrobacter (diversus) koseri, сitrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Pantoea (Enterobacter) agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas fluorescens; грамположительные анаэробы - сlostridium perfringens.
Чувствительные микроорганизмы. Аэробные грамположительные микроорганизмы - сorynebacterium diphtheriae, Enterococcus spp., в тч Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Staphylococcus spp. (коагулазоотрицательные метициллинчувствительные/лейкотоксинсодержащие/умеренно чувствительные штаммы), в тч Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (метициллинчувствительные штаммы), Streptococcus spp. групп С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (пенициллинчувствительные/умеренно чувствительные/резистентные штаммы), Streptococcus spp. группы viridans (пенициллинчувствительные/резистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Acinetobacter spp., в тч Acinetobacter baumannii, Acinetobacillus actinomycetecomitans, сitrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., в тч Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (ампициллинчувствительные/резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella spp., в тч Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis (продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазу штаммы), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу штаммы), Neisseria meningitidis, Pasteurella spp., в тч Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia spp., в тч Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas spp., в тч Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., в тч Serratia marcescens, Salmonella spp.; анаэробные микроорганизмы - вacteroides fragilis, вifidobacterium spp., сlostridium perfringens, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Veilonella spp.; другие микроорганизмы - вartonella spp., сhlamydia pneumoniae, сhlamydia psittaci, сhlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Legionella spp., Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia spp., Ureaplasma urealyticum.
Умеренно чувствительные микроорганизмы (минимальная подавляющая концентрация (МПК) более 4 мг/л): аэробные грамположительные микроорганизмы - сorynebacterium urealyticum, сorynebacterium xerosis, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis (метициллинрезистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus (метициллинрезистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы - вurkhoideria cepacia, сampylobacter jejuni, сampylobacter coli; анаэробные микроорганизмы - вacteroides thetaiotaomicron, вacteroides vulgatus, вacteroides ovatus, Prevotella spp., Porphyromonas spp.
Резистентные микроорганизмы (МПК более 8 мг/мл). Аэробные грамположительные микроорганизмы - сorynebacterium jeikeium. Staphylococcus aureus (метициллинрезистентные штаммы), прочие Staphylococcus spp. (коагулазоотрицательные метициллинрезистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Alcaligenes xylosoxidane; другие микроорганизмы - Mycobacterium avium.
Минимальные подавляющие концентрации левофлоксацина для некоторых микроорганизмов.
Активность левофлоксацина in vitro примерно в 2 раза выше, чем активность офлоксацина в отношении представителей Pseudomonas aeruginosa и грамположительных микроорганизмов. В случае применения левофлоксацина в терапии хламидийных заболеваний органов зрения, требуется проведение сопутствующей терапии.
Степень чувствительности микроорганизмов к левофлоксацину может иметь значительные географические различия.
Cmax левофлоксацина, достигаемая при применении глазных капель 0,5%, более чем в 100 раз превосходит значение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) левофлоксацина для чувствительных микроорганизмов.
Клиническая эффективность и безопасность.
Было проведено многоцентровое сравнительное рандомизированное исследование эффективности, безопасности и переносимости (фаза III) с участием 130 взрослых пациентов после операции на глазном яблоке. 65 пациентов в течение 5 дней применяли препарат Сигницеф Плюс, 65 пациентов получали терапию препаратом сравнения левофлоксацином для демонстрации превосходства и чувствительности новой терапии. Проведенное исследование продемонстрировало превосходство терапии препаратом Сигницеф Плюс над препаратом сравнения в части достижения первичной и вторичных конечных точек эффективности, а также показало безопасность применения и хорошую переносимость новой терапии.
Кеторолак.
Кеторолак - НПВП, обладающий анальгезирующей и противовоспалительной активностью. Он ингибирует циклооксигеназу, необходимую для биосинтеза простагландинов, участвующих в реакции воспаления и возникновении болевого синдрома. После местного офтальмологического применения кеторолак снижает содержание простагландинов в водянистой влаге.
При системном применении кеторолак не вызывает сужение зрачка. Согласно результатам клинических исследований. кеторолак не оказывает значимого влияния на внутриглазное давление.
Левофлоксацин.
Синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов. В качестве активного вещества содержит левофлоксацин - левовращающий изомер офлоксацина. Левофлоксацин блокирует ДНК-гиразу (топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, подавляет синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах микробных клеток. Левофлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов in vitro и in vivo.
Механизм развития резистентности.
Резистентность к левофлоксацину может развиваться в первую очередь по двум основным механизмам, а именно: снижение внутриклеточной концентрации левофлоксацина или изменения в мишенях действия левофлоксацина. Изменение мишеней - двух бактериальных ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV - является результатом мутаций в хромосомных генах, кодирующих ДНК-гиразу (gyrA и gyrB) и топоизомеразу IV (parС и parE; grlA и grlB у Staphylococcus aureus). Устойчивость к левофлоксацину вследствие низкой внутриклеточной концентрации развивается в результате изменения системы пориновых каналов наружной мембраны клетки, что приводит к уменьшению поступления фторхинолона в грамотрицательные бактерии, или от эффлюксных насосов. Эффлюкс-опосредованная устойчивость описана в отношении pneumococci (PmrA), staphylococci (NorА), анаэробных и грамотрицательных бактерий. Плазмидопосредованная устойчивость к хинолонам (определенная на основе гена qnr) была обнаружена в отношении Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli. Возможно развитие перекрестной резистентности между фторхинолонами. Единичные мутации могут не приводить к клинической устойчивости, но множественные мутации вызывают клиническую устойчивость ко всем препаратам, входящим в класс фторхинолонов. Подверженные изменениям порины внешних мембран и системы эффлюкса могут иметь широкую субстратную специфичность, затрагивая несколько классов антибактериальных агентов и приводя к множественной резистентности.
Установлена in vitro и подтверждена в клинических исследованиях эффективность в отношении грамположительных аэробов - Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (метициллинчувствительные мультирезистентные штаммы - MDRSP), Streptococcus pyogenes; грамотрицательных аэробов - Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens и других микроорганизмов - сhlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. В отношении большинства (>90%) штаммов следующих микроорганизмов in vitro установлены минимальные подавляющие концентрации левофлоксацина (2 мкг/мл и менее), однако эффективность и безопасность клинического применения левофлоксацина в терапии инфекций, вызванных этими возбудителями, не установлена в качественных и хорошо контролируемых исследованиях: грамположительные аэробы - Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus (группа с/F), Streptococcus (группа G), Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Streptococcus viridans; грамотрицательные аэробы - Acinetobacter Iwoffii, Acinetobacter baumannii, вordetella pertussis. сitrobacter (diversus) koseri, сitrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Pantoea (Enterobacter) agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas fluorescens; грамположительные анаэробы - сlostridium perfringens.
Чувствительные микроорганизмы. Аэробные грамположительные микроорганизмы - сorynebacterium diphtheriae, Enterococcus spp., в тч Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Staphylococcus spp. (коагулазоотрицательные метициллинчувствительные/лейкотоксинсодержащие/умеренно чувствительные штаммы), в тч Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (метициллинчувствительные штаммы), Streptococcus spp. групп С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (пенициллинчувствительные/умеренно чувствительные/резистентные штаммы), Streptococcus spp. группы viridans (пенициллинчувствительные/резистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Acinetobacter spp., в тч Acinetobacter baumannii, Acinetobacillus actinomycetecomitans, сitrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., в тч Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (ампициллинчувствительные/резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella spp., в тч Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis (продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазу штаммы), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу штаммы), Neisseria meningitidis, Pasteurella spp., в тч Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia spp., в тч Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas spp., в тч Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., в тч Serratia marcescens, Salmonella spp.; анаэробные микроорганизмы - вacteroides fragilis, вifidobacterium spp., сlostridium perfringens, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Veilonella spp.; другие микроорганизмы - вartonella spp., сhlamydia pneumoniae, сhlamydia psittaci, сhlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Legionella spp., Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia spp., Ureaplasma urealyticum.
Умеренно чувствительные микроорганизмы (минимальная подавляющая концентрация (МПК) более 4 мг/л): аэробные грамположительные микроорганизмы - сorynebacterium urealyticum, сorynebacterium xerosis, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis (метициллинрезистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus (метициллинрезистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы - вurkhoideria cepacia, сampylobacter jejuni, сampylobacter coli; анаэробные микроорганизмы - вacteroides thetaiotaomicron, вacteroides vulgatus, вacteroides ovatus, Prevotella spp., Porphyromonas spp.
Резистентные микроорганизмы (МПК более 8 мг/мл). Аэробные грамположительные микроорганизмы - сorynebacterium jeikeium. Staphylococcus aureus (метициллинрезистентные штаммы), прочие Staphylococcus spp. (коагулазоотрицательные метициллинрезистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Alcaligenes xylosoxidane; другие микроорганизмы - Mycobacterium avium.
Минимальные подавляющие концентрации левофлоксацина для некоторых микроорганизмов.
| Микроорганизм | Чувствительные, мг/мл | Резистентные, мг/мл |
| Pseudomonas spp. | <1 | >2 |
| Staphylococcus spp. | <1 | >2 |
| Streptococcus | <1 | >2 |
| Streptococcus pneumoniae | <1 | >2 |
| Haemophilus influenzae | <1 | >1 |
| Moraxella catarrhalis | <1 | >2 |
Активность левофлоксацина in vitro примерно в 2 раза выше, чем активность офлоксацина в отношении представителей Pseudomonas aeruginosa и грамположительных микроорганизмов. В случае применения левофлоксацина в терапии хламидийных заболеваний органов зрения, требуется проведение сопутствующей терапии.
Степень чувствительности микроорганизмов к левофлоксацину может иметь значительные географические различия.
Cmax левофлоксацина, достигаемая при применении глазных капель 0,5%, более чем в 100 раз превосходит значение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) левофлоксацина для чувствительных микроорганизмов.
Клиническая эффективность и безопасность.
Было проведено многоцентровое сравнительное рандомизированное исследование эффективности, безопасности и переносимости (фаза III) с участием 130 взрослых пациентов после операции на глазном яблоке. 65 пациентов в течение 5 дней применяли препарат Сигницеф Плюс, 65 пациентов получали терапию препаратом сравнения левофлоксацином для демонстрации превосходства и чувствительности новой терапии. Проведенное исследование продемонстрировало превосходство терапии препаратом Сигницеф Плюс над препаратом сравнения в части достижения первичной и вторичных конечных точек эффективности, а также показало безопасность применения и хорошую переносимость новой терапии.
Pharmacokinetics
Кеторолак.
Абсорбция. Растворы кеторолака трометамола (0,1 и 0,5%) или плацебо инсталлировали пациентам за 12 и 1 ч до операции. При применении 0,1% раствора концентрация кеторолака в водянистой влаге в момент операции у одного пациента находилась на нижнем пределе обнаружения (40 нг/мл), у 7 пациентов - ниже предела обнаружения. При применении 0,5% раствора среднее содержание кеторолака трометамола в водянистой влаге пациентов составило 95 нг/мл. Концентрации простагландина Е2 (ПГЕ2) в водянистой влаге составляли 80, 40 и 28 пг/мл при введении пациентам плацебо, 0,1 и 0,5% растворов кеторолака трометамола соответственно. В 21-дневном исследовании переносимости с многократным введением (3 раза в сутки) у здоровых добровольцев лишь у 1 из 13 субъектов перед введением очередной дозы кеторолак обнаруживался в плазме (0,021 мкг/мл). В другой группе из 13 человек лишь у 4 субъектов через 15 мин после инсталляции обнаруживалась очень низкая плазменная концентрация кеторолака (0,011-0,023 мкг/мл). Таким образом, более высокое содержание кеторолака в водянистой влаге и очень низкая концентрация или вовсе не обнаруживаемое плазменное содержание после офтальмологического применения предполагает, что применение кеторолака трометамола при офтальмологическом пути введения для лечения заболеваний глаз проявляется в достаточно низкой системной абсорбции у пациентов.
Левофлоксацин.
Абсорбция. После инсталляции в глаз левофлоксацин хорошо сохраняется в слезной пленке. Концентрация левофлоксацина в слезной жидкости после однократной дозы (1 капля) быстро достигает высоких значений и удерживается на уровне выше МИК для большинства чувствительных глазных патогенов (менее или равно 2 мкг/мл) в течение по крайней мере 6 В исследованиях на здоровых добровольцах было показано, что средние концентрации левофлоксацина в слезной пленке, измеренные через 4 и 6 ч после местного применения, составили 17 и 6,6 мкг/мл соответственно. У 5 из 6 добровольцев концентрации левофлоксацина составляли 2 мкг/мл и выше через 4 ч после инстилляции. У 4 из 6 добровольцев эта концентрация сохранилась через 6 ч после инстилляции. Средняя концентрация левофлоксацина в плазме крови через 1 ч после применения - от 0,86 нг/мл в первые сутки до 2,05 нг/мл. сmax левофлоксацина в плазме, равная 2,25 нг/мл, выявлена на четвертые сутки после двух дней применения препарата каждые 2 ч до 8 раз в сутки. сmax левофлоксацина, достигавшиеся на 15-й день при инстилляции в глаз, более чем в 1000 раз ниже тех концентраций, которые отмечаются после приема внутрь стандартных доз левофлоксацина.
Данные доклинической безопасности.
В ходе исследования токсичности при повторном введении в течение 14 дней не выявлено существенных отличий профиля токсичности комбинации кеторолак + левофлоксацин от такового для референтных монопрепаратов.
Кеторолак. В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной и онтогенетической токсичности, особый вред для человека не выявлен. Исследования острой, подострой и хронической токсичности кеторолака у экспериментальных животных подтвердили безопасность препарата. Кеторолак не оказывал раздражающего действия, местноанестезирующего действия, не влиял на заживление ран роговицы у кроликов, не способствовал развитию инфекций, вызываемых сandida albicans, вирусом простого герпеса 1-го типа или Pseudomonas aeruginosa, у кроликов. Кеторолак не повышал ВГД у здоровых кроликов.
Левофлоксацин. В исследованиях на животных было показано, что ингибиторы гиразы вызывают нарушения роста опорных суставов. Как и другие фторхинолоны, левофлоксацин может вызывать повреждение хрящей (образование полостей) у крыс и собак после приема внутрь высоких доз. Левофлоксацин не влияет на фертильность, но вызывает нарушения эмбрио-фетального развития у животных при экспозициях, значительно превышающих дозы, достигаемые у человека при инстилляции в конъюнктивальный мешок. Показана фототоксическая активность левофлоксацина при приеме внутрь и внутривенном введении мышам очень высоких доз.
Абсорбция. Растворы кеторолака трометамола (0,1 и 0,5%) или плацебо инсталлировали пациентам за 12 и 1 ч до операции. При применении 0,1% раствора концентрация кеторолака в водянистой влаге в момент операции у одного пациента находилась на нижнем пределе обнаружения (40 нг/мл), у 7 пациентов - ниже предела обнаружения. При применении 0,5% раствора среднее содержание кеторолака трометамола в водянистой влаге пациентов составило 95 нг/мл. Концентрации простагландина Е2 (ПГЕ2) в водянистой влаге составляли 80, 40 и 28 пг/мл при введении пациентам плацебо, 0,1 и 0,5% растворов кеторолака трометамола соответственно. В 21-дневном исследовании переносимости с многократным введением (3 раза в сутки) у здоровых добровольцев лишь у 1 из 13 субъектов перед введением очередной дозы кеторолак обнаруживался в плазме (0,021 мкг/мл). В другой группе из 13 человек лишь у 4 субъектов через 15 мин после инсталляции обнаруживалась очень низкая плазменная концентрация кеторолака (0,011-0,023 мкг/мл). Таким образом, более высокое содержание кеторолака в водянистой влаге и очень низкая концентрация или вовсе не обнаруживаемое плазменное содержание после офтальмологического применения предполагает, что применение кеторолака трометамола при офтальмологическом пути введения для лечения заболеваний глаз проявляется в достаточно низкой системной абсорбции у пациентов.
Левофлоксацин.
Абсорбция. После инсталляции в глаз левофлоксацин хорошо сохраняется в слезной пленке. Концентрация левофлоксацина в слезной жидкости после однократной дозы (1 капля) быстро достигает высоких значений и удерживается на уровне выше МИК для большинства чувствительных глазных патогенов (менее или равно 2 мкг/мл) в течение по крайней мере 6 В исследованиях на здоровых добровольцах было показано, что средние концентрации левофлоксацина в слезной пленке, измеренные через 4 и 6 ч после местного применения, составили 17 и 6,6 мкг/мл соответственно. У 5 из 6 добровольцев концентрации левофлоксацина составляли 2 мкг/мл и выше через 4 ч после инстилляции. У 4 из 6 добровольцев эта концентрация сохранилась через 6 ч после инстилляции. Средняя концентрация левофлоксацина в плазме крови через 1 ч после применения - от 0,86 нг/мл в первые сутки до 2,05 нг/мл. сmax левофлоксацина в плазме, равная 2,25 нг/мл, выявлена на четвертые сутки после двух дней применения препарата каждые 2 ч до 8 раз в сутки. сmax левофлоксацина, достигавшиеся на 15-й день при инстилляции в глаз, более чем в 1000 раз ниже тех концентраций, которые отмечаются после приема внутрь стандартных доз левофлоксацина.
Данные доклинической безопасности.
В ходе исследования токсичности при повторном введении в течение 14 дней не выявлено существенных отличий профиля токсичности комбинации кеторолак + левофлоксацин от такового для референтных монопрепаратов.
Кеторолак. В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной и онтогенетической токсичности, особый вред для человека не выявлен. Исследования острой, подострой и хронической токсичности кеторолака у экспериментальных животных подтвердили безопасность препарата. Кеторолак не оказывал раздражающего действия, местноанестезирующего действия, не влиял на заживление ран роговицы у кроликов, не способствовал развитию инфекций, вызываемых сandida albicans, вирусом простого герпеса 1-го типа или Pseudomonas aeruginosa, у кроликов. Кеторолак не повышал ВГД у здоровых кроликов.
Левофлоксацин. В исследованиях на животных было показано, что ингибиторы гиразы вызывают нарушения роста опорных суставов. Как и другие фторхинолоны, левофлоксацин может вызывать повреждение хрящей (образование полостей) у крыс и собак после приема внутрь высоких доз. Левофлоксацин не влияет на фертильность, но вызывает нарушения эмбрио-фетального развития у животных при экспозициях, значительно превышающих дозы, достигаемые у человека при инстилляции в конъюнктивальный мешок. Показана фототоксическая активность левофлоксацина при приеме внутрь и внутривенном введении мышам очень высоких доз.
Indications for use
Препарат Сигницеф Плюс показан к применению у взрослых пациентов с 18 лет для профилактики и лечения инфекционных осложнений. Боли и воспаления в послеоперационном периоде факоэмульсификации катаракты и рефракционных операций.
Contraindications
• гиперчувствительность к кеторолаку, левофлоксацину, другим хинолонам или любому из вспомогательных веществ ( см «Состав»);
• повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте (или другим салицилатам) и/или другим нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП);
• приступы бронхиальной астмы в анамнезе в ответ на применение ацетилсалициловой кислоты или других НПВП;
• беременность (III триместр).
• повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте (или другим салицилатам) и/или другим нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП);
• приступы бронхиальной астмы в анамнезе в ответ на применение ацетилсалициловой кислоты или других НПВП;
• беременность (III триместр).
Use during pregnancy and lactation
Беременность.
Препарат Сигницеф Плюс противопоказан к применению в III триместре беременности. Применение препарата Сигницеф Плюс в I и II триместре беременности при необходимости возможно.
Кеторолак. Контролируемые клинические исследования применения кеторолака при беременности не проводились. В связи с известным влиянием препаратов, включая НПВП, ингибирующих синтез простагландинов, на развитие сердечно-сосудистой системы плода (закрытие артериального протока), применение кеторолака на поздних сроках (в III триместре) беременности противопоказано ( см «Противопоказания»). На более ранних сроках (в I и II триместрах) беременности применять кеторолак следует с осторожностью, только если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Левофлоксацин. Данные о применении левофлоксацина у беременных женщин отсутствуют. Исследования репродуктивной токсичности на животных не свидетельствуют о наличии прямых или непрямых вредных эффектов ( см Данные доклинической безопасности). Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение левофлоксацина во время беременности возможно, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Лактация.
В связи с ничтожной системной экспозицией кеторолака и левофлоксацина у кормящей грудью женщины влияния на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не ожидается. Препарат Сигницеф Плюс допускается применять в период грудного вскармливания.
Кеторолак. Кеторолак проникает в грудное молоко. Ввиду низкой системной абсорбции кеторолака при местном применении, влияния на детей, находящихся на грудном вскармливании, не ожидается. Тем не менее у женщин в период грудного вскармливания следует применять кеторолак с осторожностью.
Левофлоксацин. Левофлоксацин проникает в грудное молоко, однако при применении левофлоксацина в терапевтических дозах влияние на детей, находящихся на грудном вскармливании, не ожидается. Левофлоксацин следует применять с осторожностью в период грудного вскармливания.
Фертильность.
Кеторолак. Исследования влияния кеторолака на фертильность не проводились.
Левофлоксацин. Левофлоксацин не оказывал влияния на фертильность крыс в экспозиции, значительно превышающей таковую у человека при местном применении в виде инстилляций ( см Данные доклинической безопасности).
Препарат Сигницеф Плюс противопоказан к применению в III триместре беременности. Применение препарата Сигницеф Плюс в I и II триместре беременности при необходимости возможно.
Кеторолак. Контролируемые клинические исследования применения кеторолака при беременности не проводились. В связи с известным влиянием препаратов, включая НПВП, ингибирующих синтез простагландинов, на развитие сердечно-сосудистой системы плода (закрытие артериального протока), применение кеторолака на поздних сроках (в III триместре) беременности противопоказано ( см «Противопоказания»). На более ранних сроках (в I и II триместрах) беременности применять кеторолак следует с осторожностью, только если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Левофлоксацин. Данные о применении левофлоксацина у беременных женщин отсутствуют. Исследования репродуктивной токсичности на животных не свидетельствуют о наличии прямых или непрямых вредных эффектов ( см Данные доклинической безопасности). Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение левофлоксацина во время беременности возможно, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Лактация.
В связи с ничтожной системной экспозицией кеторолака и левофлоксацина у кормящей грудью женщины влияния на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не ожидается. Препарат Сигницеф Плюс допускается применять в период грудного вскармливания.
Кеторолак. Кеторолак проникает в грудное молоко. Ввиду низкой системной абсорбции кеторолака при местном применении, влияния на детей, находящихся на грудном вскармливании, не ожидается. Тем не менее у женщин в период грудного вскармливания следует применять кеторолак с осторожностью.
Левофлоксацин. Левофлоксацин проникает в грудное молоко, однако при применении левофлоксацина в терапевтических дозах влияние на детей, находящихся на грудном вскармливании, не ожидается. Левофлоксацин следует применять с осторожностью в период грудного вскармливания.
Фертильность.
Кеторолак. Исследования влияния кеторолака на фертильность не проводились.
Левофлоксацин. Левофлоксацин не оказывал влияния на фертильность крыс в экспозиции, значительно превышающей таковую у человека при местном применении в виде инстилляций ( см Данные доклинической безопасности).
Method of drug use and dosage
Местно, путем инстилляции в конъюнктивальный мешок. Глядя вверх, следует осторожно оттянуть нижнее веко и закапать препарат в конъюнктивальный мешок пораженного глаза.
Режим дозирования.
По 1 капле препарата в конъюнктивальный мешок 4 раза в день. Лечение начинают за 1 день до хирургического вмешательства и продолжают в течение 5 дней.
Дети. Безопасность и эффективность препарата Сигницеф Плюс у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены.
Следует соблюдать интервал не менее 15 минут при одновременном применении препарата с другими глазными каплями. Глазные мази должны применяться в последнюю очередь (см «Противопоказания»).
Режим дозирования.
По 1 капле препарата в конъюнктивальный мешок 4 раза в день. Лечение начинают за 1 день до хирургического вмешательства и продолжают в течение 5 дней.
Дети. Безопасность и эффективность препарата Сигницеф Плюс у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены.
Следует соблюдать интервал не менее 15 минут при одновременном применении препарата с другими глазными каплями. Глазные мази должны применяться в последнюю очередь (см «Противопоказания»).
Side effects
Резюме нежелательных реакций (НР).
В ходе проведенного клинического исследования фазы III у пациентов, применявших препарат Сигницеф Плюс, не было выявлено НР, тогда как у пациентов, применявших препарат сравнения, часто развивались боль в месте инстилляции и помутнение в поле зрения.
НР распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
НР, специфичные для кеторолака.
*Были получены отдельные постмаркетинговые сообщения о повреждениях роговицы, включая истончение роговицы, эрозию роговицы, дефект эпителия роговицы и перфорацию роговицы. Они возникали у пациентов, применявших местные ГКС и/или с предрасполагающими сопутствующими заболеваниями в анамнезе ( см «Особые указания»).
**Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии бронхоспазма или обострении бронхиальной астмы у пациентов с известной гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте или НПВП или с бронхиальной астмой в анамнезе, приступы которой связаны с применением кеторолака.
Нежелательные реакции, специфичные для левофлоксацина.
Кроме того, HP, связанные с системным применением левофлоксацина, могут также развиваться и при местном применении. У пациентов, получавших системные фторхинолоны, сообщалось о разрывах сухожилий плеча, кисти, ахиллова сухожилия или других сухожилий, которые требовали восстановительной операции или приводили к длительной нетрудоспособности. По данным исследований и опыта пострегистрационного применения хинолонов, риск разрывов сухожилий может быть повышен у пациентов, получающих ГКС. Риску разрыва больше подвержены те сухожилия, которые испытывают высокую нагрузку, например ахиллово сухожилие ( см «Особые указания).
Сообщение о подозреваемых НР.
Важно сообщать о подозреваемых НР после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых НР лекарственного препарата через национальные системы сообщения о НР государств - членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения. 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.
Тел. +7 800-550-99-03.
E-mail. Pharm@roszdravnadzor.gov.ru.
Www.roszdravnadzor.gov.ru.
Республика Казахстан. РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан. 010000, г. Астана, р-н Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»).
Тел. 8 (7172) 235-135.
E-mail. Pdlc@dari.kz.
Www.ndda.kz.
Кыргызская Республика. Департамент лекарственного обеспечения и медицинской техники при Министерстве здравоохранения Кыргызской республики. 720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25.
Тел. +996 312 21-92-78, 0800 800-26-26; факс: +996 312-21-05-08.
E-mail. Dlomt@pharm.kg.
Www.pharm.kg.
В ходе проведенного клинического исследования фазы III у пациентов, применявших препарат Сигницеф Плюс, не было выявлено НР, тогда как у пациентов, применявших препарат сравнения, часто развивались боль в месте инстилляции и помутнение в поле зрения.
НР распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
НР, специфичные для кеторолака.
| Системно-органный класс | Очень часто | Часто | Нечасто | Частота неизвестна |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Реакции гиперчувствительности, включая местные аллергические реакции | |||
| Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль | |||
| Нарушения со стороны органа зрения | Раздражение глаз (включая жжение), боль в глазах (включая чувство покалывания) | Поверхностный кератит, отек конъюнктивы глазного яблока и/или век, зуд, конъюнктивальная инъекция, инфекция глаза, воспаление глаза, ирит, образование преципитатов на роговице, кровоизлияние в сетчатку, кистозный макулярный отек, повышение внутриглазного давления, затуманивание зрения, снижение остроты зрения | Язва роговицы, инфильтраты роговицы, синдром сухого глаза, слезотечение | Истончение, эрозия, дефект эпителия роговицы или перфорация* роговицы, язвенный кератит, отек тканей глаз |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Бронхоспазм, обострение бронхиальной астмы** |
*Были получены отдельные постмаркетинговые сообщения о повреждениях роговицы, включая истончение роговицы, эрозию роговицы, дефект эпителия роговицы и перфорацию роговицы. Они возникали у пациентов, применявших местные ГКС и/или с предрасполагающими сопутствующими заболеваниями в анамнезе ( см «Особые указания»).
**Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии бронхоспазма или обострении бронхиальной астмы у пациентов с известной гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте или НПВП или с бронхиальной астмой в анамнезе, приступы которой связаны с применением кеторолака.
Нежелательные реакции, специфичные для левофлоксацина.
| Часто | Редко | Очень редко | ||
| Системные аллергические реакции, в тч кожная сыпь | Анафилактический шок | |||
| Жжение в глазах, снижение остроты зрения, нитчатое слизистое отделяемое в конъюнктивальной полости | Хемоз, конъюнктивальная инъекция, папиллярный конъюнктивит, отек век, эритема век, дискомфорт, зуд и боль в глазах, синдром сухого глаза, светобоязнь | |||
| Нарушения со стороны дыхательной | Ринит | Отек гортани системы, органов грудной клетки и средостения |
Кроме того, HP, связанные с системным применением левофлоксацина, могут также развиваться и при местном применении. У пациентов, получавших системные фторхинолоны, сообщалось о разрывах сухожилий плеча, кисти, ахиллова сухожилия или других сухожилий, которые требовали восстановительной операции или приводили к длительной нетрудоспособности. По данным исследований и опыта пострегистрационного применения хинолонов, риск разрывов сухожилий может быть повышен у пациентов, получающих ГКС. Риску разрыва больше подвержены те сухожилия, которые испытывают высокую нагрузку, например ахиллово сухожилие ( см «Особые указания).
Сообщение о подозреваемых НР.
Важно сообщать о подозреваемых НР после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых НР лекарственного препарата через национальные системы сообщения о НР государств - членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения. 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.
Тел. +7 800-550-99-03.
E-mail. Pharm@roszdravnadzor.gov.ru.
Www.roszdravnadzor.gov.ru.
Республика Казахстан. РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан. 010000, г. Астана, р-н Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»).
Тел. 8 (7172) 235-135.
E-mail. Pdlc@dari.kz.
Www.ndda.kz.
Кыргызская Республика. Департамент лекарственного обеспечения и медицинской техники при Министерстве здравоохранения Кыргызской республики. 720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25.
Тел. +996 312 21-92-78, 0800 800-26-26; факс: +996 312-21-05-08.
E-mail. Dlomt@pharm.kg.
Www.pharm.kg.
Interaction
Исследования взаимодействия не проводились.
Кеторолак.
Кеторолак можно применять одновременно с другими офтальмологическими препаратами и препаратами для системного применения: антибиотиками, седативными препаратами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами карбоангидразы, миотическими и мидриатическими препаратами, местными анестетиками и циклоплегическими препаратами. Кеторолак может замедлять заживление ран в послеоперационном периоде. Также известно, что ГКС для местного применения замедляют или пролонгируют заживление. Совместное применение офтальмологических НПВП и ГКС может в большей степени удлинять период заживления ран ( см «Особые указания»).
Левофлоксацин.
Специальных исследований по взаимодействию левофлоксацина с другими лекарственными препаратами не проводилось. сmax левофлоксацина в плазме после инсталляции в глаз минимум в 1000 раз ниже, чем после приема стандартных доз внутрь, в связи с чем взаимодействие с другими лекарственными средствами маловероятно.
Кеторолак.
Кеторолак можно применять одновременно с другими офтальмологическими препаратами и препаратами для системного применения: антибиотиками, седативными препаратами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами карбоангидразы, миотическими и мидриатическими препаратами, местными анестетиками и циклоплегическими препаратами. Кеторолак может замедлять заживление ран в послеоперационном периоде. Также известно, что ГКС для местного применения замедляют или пролонгируют заживление. Совместное применение офтальмологических НПВП и ГКС может в большей степени удлинять период заживления ран ( см «Особые указания»).
Левофлоксацин.
Специальных исследований по взаимодействию левофлоксацина с другими лекарственными препаратами не проводилось. сmax левофлоксацина в плазме после инсталляции в глаз минимум в 1000 раз ниже, чем после приема стандартных доз внутрь, в связи с чем взаимодействие с другими лекарственными средствами маловероятно.
Overdose
Симптомы. Общее количество кеторолака и левофлоксацина, которое содержится в одном флаконе препарата Сигницеф Плюс, слишком мало, чтобы вызвать токсические эффекты после случайного приема внутрь. Симптомы передозировки могут представлять собой более выраженные клинически НР.
Лечение. После местного применения избыточной дозы препарата Сигницеф Плюс глаз следует промыть чистой (водопроводной) водой комнатной температуры. Лечение при передозировке симптоматическое.
Лечение. После местного применения избыточной дозы препарата Сигницеф Плюс глаз следует промыть чистой (водопроводной) водой комнатной температуры. Лечение при передозировке симптоматическое.
Special instructions
Препарат Сигницеф Плюс предназначен только для местного применения в офтальмологии. Не следует вводить раствор субконъюнктивально, непосредственно в переднюю камеру глаза или принимать внутрь.
Кеторолак.
Ввиду наличия у некоторых НПВП влияния на агрегацию тромбоцитов, что может увеличивать время кровотечения, применение НПВП в форме глазных капель после офтальмологических хирургических вмешательств может повышать риск кровотечения в тканях глаза (включая гифему). Кеторолак следует использовать с осторожностью у пациентов, в анамнезе которых зафиксирована склонность к кровотечению, или если пациенты получают другие лекарственные препараты, которые могут повышать время свертываемости крови. Как и другие НПВП, кеторолак может маскировать симптомы инфекционных заболеваний глаз. Применение НПВП для местного применения может замедлять процесс заживления ран. Также известно, что ГКС для местного применения замедляют заживление. Одновременное местное применение НПВП и ГКС может замедлять процесс заживления ран. Одновременное применение офтальмологических ГКС с НПВП может привести к повышенному риску НР со стороны роговицы у восприимчивых пациентов. При длительном местном применении НПВП возможно развитие кератита, истончение и разрушение эпителия роговицы, эрозии роговицы, язвенного поражения роговицы или ее перфорации. Перечисленные явления могут угрожать потерей зрения. У пациентов с признаками разрушения эпителия роговицы следует немедленно прекратить применение препарата и тщательно контролировать состояние роговицы. Опыт применения НПВП для местного применения предполагает, что пациенты с осложнениями после хирургических офтальмологических вмешательств, денервацией роговицы, дефектами эпителия роговицы, сахарным диабетом, поверхностными заболеваниями глаз (например, синдромом сухого глаза), ревматоидным артритом или повторными хирургическими вмешательствами, проведенными в течение короткого промежутка времени, могут иметь повышенный риск развития НР со стороны роговицы, что может создать угрозу для зрения. НПВП для местного применения должны использоваться с осторожностью при лечении таких пациентов. Длительное применение может увеличить риск возникновения и степень тяжести НР со стороны роговицы. Пострегистрационный опыт свидетельствует о том, что применение местных НПВП в течение 24 часов и более перед хирургической операцией на роговице и более 14 дней после нее может повышать риск осложнений со стороны роговицы и их тяжесть.
Следует избегать касания наконечником флакона глаза или поверхности вокруг глаз, так как это может привести к контаминации наконечника микроорганизмами, которые вызывают инфекционные заболевания глаз. Серьезное повреждение глаза и последующая потеря зрения могут стать следствием использования контаминированных растворов. У пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в тч в анамнезе) кеторолак может спровоцировать развитие бронхоспазма или приступа бронхиальной астмы ( см «Побочные действия»). При развитии аллергической реакции применение препарата следует прекратить.
Левофлоксацин.
Длительное применение левофлоксацина может привести к развитию антибиотикорезистентности в результате чрезмерного роста устойчивых микроорганизмов, включая грибы. В случае развития инфекции следует отменить препарат и назначить терапию другими лекарственными препаратами. При наличии клинических показаний пациент должен быть обследован с помощью дополнительных средств, таких как биомикроскопия со щелевой лампой, а при необходимости с помощью окрашивания флуоресцеином. Фторхинолоны для системного применения могут вызывать реакции гиперчувствительности даже после однократного применения. При появлении аллергической реакции на левофлоксацин следует прекратить применение препарата. Фторхинолоны для системной терапии, включая левофлоксацин, могут вызывать тендинит и разрыв сухожилий, особенно у пожилых пациентов и тех, кто дополнительно применял ГКС. В данных случаях следует проявлять осторожность, и лечение левофлоксацином следует прекратить при первых признаках тендинита ( см «Побочные действия»).
Вспомогательные вещества.
Препарат Сигницеф Плюс содержит бензалкония хлорид, который может раздражать глаза. Перед применением препарата следует снять контактные линзы и не ранее чем через 15 мин надеть их обратно. Бензалкония хлорид может обесцвечивать мягкие контактные линзы, в связи с чем следует избегать контакта препарата Сигницеф Плюс с мягкими контактными линзами. В связи с наличием в составе препарата консерванта бензалкония хлорида возможно развитие точечной или язвенной токсической кератопатии при длительном применении препарата пациентами с синдромом сухого глаза и сопутствующими заболеваниями роговицы. Требуется контроль состояния роговицы в ходе лечения таких пациентов.
Несовместимость.
Не следует смешивать препарат Сигницеф Плюс с другими лекарственными препаратами.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После применения препарата Сигницеф Плюс возможно временное снижение четкости зрения, и до ее восстановления не следует управлять транспортными средствами, работать с механизмами и заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания и реакции.
Кеторолак.
Ввиду наличия у некоторых НПВП влияния на агрегацию тромбоцитов, что может увеличивать время кровотечения, применение НПВП в форме глазных капель после офтальмологических хирургических вмешательств может повышать риск кровотечения в тканях глаза (включая гифему). Кеторолак следует использовать с осторожностью у пациентов, в анамнезе которых зафиксирована склонность к кровотечению, или если пациенты получают другие лекарственные препараты, которые могут повышать время свертываемости крови. Как и другие НПВП, кеторолак может маскировать симптомы инфекционных заболеваний глаз. Применение НПВП для местного применения может замедлять процесс заживления ран. Также известно, что ГКС для местного применения замедляют заживление. Одновременное местное применение НПВП и ГКС может замедлять процесс заживления ран. Одновременное применение офтальмологических ГКС с НПВП может привести к повышенному риску НР со стороны роговицы у восприимчивых пациентов. При длительном местном применении НПВП возможно развитие кератита, истончение и разрушение эпителия роговицы, эрозии роговицы, язвенного поражения роговицы или ее перфорации. Перечисленные явления могут угрожать потерей зрения. У пациентов с признаками разрушения эпителия роговицы следует немедленно прекратить применение препарата и тщательно контролировать состояние роговицы. Опыт применения НПВП для местного применения предполагает, что пациенты с осложнениями после хирургических офтальмологических вмешательств, денервацией роговицы, дефектами эпителия роговицы, сахарным диабетом, поверхностными заболеваниями глаз (например, синдромом сухого глаза), ревматоидным артритом или повторными хирургическими вмешательствами, проведенными в течение короткого промежутка времени, могут иметь повышенный риск развития НР со стороны роговицы, что может создать угрозу для зрения. НПВП для местного применения должны использоваться с осторожностью при лечении таких пациентов. Длительное применение может увеличить риск возникновения и степень тяжести НР со стороны роговицы. Пострегистрационный опыт свидетельствует о том, что применение местных НПВП в течение 24 часов и более перед хирургической операцией на роговице и более 14 дней после нее может повышать риск осложнений со стороны роговицы и их тяжесть.
Следует избегать касания наконечником флакона глаза или поверхности вокруг глаз, так как это может привести к контаминации наконечника микроорганизмами, которые вызывают инфекционные заболевания глаз. Серьезное повреждение глаза и последующая потеря зрения могут стать следствием использования контаминированных растворов. У пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в тч в анамнезе) кеторолак может спровоцировать развитие бронхоспазма или приступа бронхиальной астмы ( см «Побочные действия»). При развитии аллергической реакции применение препарата следует прекратить.
Левофлоксацин.
Длительное применение левофлоксацина может привести к развитию антибиотикорезистентности в результате чрезмерного роста устойчивых микроорганизмов, включая грибы. В случае развития инфекции следует отменить препарат и назначить терапию другими лекарственными препаратами. При наличии клинических показаний пациент должен быть обследован с помощью дополнительных средств, таких как биомикроскопия со щелевой лампой, а при необходимости с помощью окрашивания флуоресцеином. Фторхинолоны для системного применения могут вызывать реакции гиперчувствительности даже после однократного применения. При появлении аллергической реакции на левофлоксацин следует прекратить применение препарата. Фторхинолоны для системной терапии, включая левофлоксацин, могут вызывать тендинит и разрыв сухожилий, особенно у пожилых пациентов и тех, кто дополнительно применял ГКС. В данных случаях следует проявлять осторожность, и лечение левофлоксацином следует прекратить при первых признаках тендинита ( см «Побочные действия»).
Вспомогательные вещества.
Препарат Сигницеф Плюс содержит бензалкония хлорид, который может раздражать глаза. Перед применением препарата следует снять контактные линзы и не ранее чем через 15 мин надеть их обратно. Бензалкония хлорид может обесцвечивать мягкие контактные линзы, в связи с чем следует избегать контакта препарата Сигницеф Плюс с мягкими контактными линзами. В связи с наличием в составе препарата консерванта бензалкония хлорида возможно развитие точечной или язвенной токсической кератопатии при длительном применении препарата пациентами с синдромом сухого глаза и сопутствующими заболеваниями роговицы. Требуется контроль состояния роговицы в ходе лечения таких пациентов.
Несовместимость.
Не следует смешивать препарат Сигницеф Плюс с другими лекарственными препаратами.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После применения препарата Сигницеф Плюс возможно временное снижение четкости зрения, и до ее восстановления не следует управлять транспортными средствами, работать с механизмами и заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания и реакции.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.
Не хранить в холодильнике.
Хранить в недоступном для детей месте.
Не хранить в холодильнике.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2 года.
После вскрытия - 45 сут. (при температуре не выше 25 °C).
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
После вскрытия - 45 сут. (при температуре не выше 25 °C).
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Ketorolac.
Гиперчувствительность (в тч к другим НПВС), «аспириновая» астма (сочетание бронхиальной астмы. Рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух. А также непереносимости ацетилсалициловой кислоты и ЛС пиразолонового ряда). Бронхоспазм. Ангионевротический отек. Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в стадии обострения. Пептические язвы. Гиповолемия. Дегидратация. Гипокоагуляция (в тч гемофилия). Высокий риск развития кровотечения или его рецидива (в тч после операций). Нарушение кроветворения. Геморрагический инсульт (подтвержденный или подозреваемый). Геморрагический диатез. Почечная и/или печеночная недостаточность (креатинин плазмы выше 50 мг/л). Одновременный прием с другими НПВС. Роды и родоразрешение. Возраст до 16 лет. Не применяют для обезболивания перед и во время хирургических операций из-за высокого риска кровотечения, а также для лечения хронических болей.Противопоказания Levofloxacin.
Для системного применения. Гиперчувствительность к левофлоксацину или другим хинолонам. Эпилепсия. Псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis) ( см «Побочные действия», «Меры предосторожности»). Поражения сухожилий при приеме фторхинолонов в анамнезе. Детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с незавершенностью роста скелета. Нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых точек роста). Беременность (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых точек роста у плода). Период грудного вскармливания (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых точек роста костей у ребенка).Глазные капли. Гиперчувствительность к левофлоксацину или другим хинолонам.
Side effects of the components
Побочные эффекты Ketorolac.
Частота побочных эффектов повышается с увеличением дозы. При проведении клинических испытаний были отмечены следующие побочные эффекты, возможно связанные с применением кеторолака трометамина:Со стороны органов ЖКТ: гастралгия (13%). Тошнота (12%). Диспепсия (12%). Диарея (7%); >1% - запор. Метеоризм. Ощущение переполнения желудка. Рвота. Стоматит; ≤1% - гастрит. Отрыжка. Анорексия. Повышение аппетита. Сухость во рту.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Головная боль (17%). Головокружение (7%). Сонливость (6%); ≤1% - астения. Тремор. Необычные сновидения. Инсомния. Галлюцинации. Эйфория. Экстрапирамидные симптомы. Вертиго. Парестезия. Депрессия. Нервозность. Нарушения мышления. Неспособность к концентрации внимания. Гиперкинезы. Ступор. Чрезмерная жажда. Нарушения вкуса. Нарушение зрения (в тч нечеткость зрительного восприятия). Снижение слуха. Звон в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. Гемостаз): >1% - повышение АД; ≤1% - сердцебиение. Бледность. Обморок. Анемия. Эозинофилия.
Со стороны респираторной системы. ≤1% - диспноэ, ринит, отек легких, кашель.
Со стороны мочеполовой системы. ≤1% - гематурия, протеинурия, олигурия, задержка мочи, частое мочеиспускание.
Со стороны кожных покровов: >1% - зуд, сыпь.
Аллергические реакции. <1% - крапивница.
Прочие: отеки (4%), >1% - пурпура. Повышенная потливость; ≤1% - носовое кровотечение. Ректальное кровотечение. Увеличение массы тела. Лихорадка. Инфекция.
Местные реакции. Боль в месте введения (2% - при многократном введении).
В постмаркетинговых исследованиях были отмечены следующие побочные эффекты:
Со стороны органов ЖКТ. Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в тч с перфорацией и/или кровотечением - абдоминальная боль. Спазм или жжение в эпигастральной области. Мелена. Рвота по типу «кофейной гущи». Тошнота. Изжога ). Холестатическая желтуха. Нарушение функции печени. Гепатит. Гепатомегалия. Острый панкреатит.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Судороги. Психоз. Асептический менингит (лихорадка. Сильная головная боль. Судороги. Ригидность мышц шеи и/или спины).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): гипотензия, приливы крови к лицу, тромбоцитопения, лейкопения.
Со стороны респираторной системы. ≤1% - астма, бронхоспазм.
Со стороны мочеполовой системы. Острая почечная недостаточность. Боль в пояснице с или без гематурии и/или азотемии. Гемолитический уремический синдром (гемолитическая анемия. Почечная недостаточность. Тромбоцитопения). Гипонатриемия. Гиперкалиемия. Нефрит. Отеки почечного генеза.
Со стороны кожных покровов. Синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, макулопапуллезная сыпь, крапивница.
Аллергические реакции. Анафилаксия или анафилактоидные реакции, отек гортани, отек языка, ангиоэдема.
Прочие. Кровотечение из послеоперационной раны, миалгия.
Побочные эффекты Levofloxacin.
Серьезные и клинически важные побочные лекарственные реакции, которые обсуждаются более подробно в разделе «Меры предосторожности», включают:- влияние на сухожилия;
- обострение псевдопаралитической миастении (myasthenia gravis);
- реакции гиперчувствительности;
- другие серьезные и иногда фатальные реакции;
- гепатотоксичность;
- действие на ЦНС;
- сlostridium difficile-ассоциированная диарея;
- периферическую нейропатию, которая может быть необратимой;
- удлинение интервала QT;
- колебания уровня глюкозы в крови;
- фоточувствительность/фототоксичность;
- развитие лекарственной устойчивости бактерий.
Гипотензия была связана с быстрым или болюсным в/в введением левофлоксацина. Левофлоксацин следует вводить медленно, в течение от 60 до 90 мин.
Кристаллурия и цилиндрурия были зарегистрированы при применении фторхинолонов, включая левофлоксацин. Поэтому во время лечения левофлоксацином необходимо поддерживать адекватную гидратацию у пациентов во избежание образования избыточно концентрированной мочи.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий. Частота встречаемости побочных реакций. Наблюдаемых в этих исследованиях. Не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
Приведены данные 29 объединенных клинических исследований фазы 3 (n=7537). Средний возраст пациентов - 50 лет (примерно 74% пациентов моложе 65 лет), 50% - мужчины, 71% - европеоидной расы, 19% - темнокожие. Пациенты получали левофлоксацин при лечении различных инфекций в дозе 750 мг 1 раз в сутки, 250 мг 1 раз в сутки или по 500 мг 2 раза в сутки. Продолжительность терапии составляла обычно 3-14 дней (в среднем 10 дней).
Общая частота, вид и распределение побочных реакций были схожи у пациентов, получавших левофлоксацин в дозе 750 мг 1 раз в сутки, по сравнению с пациентами, получавшими по 250 мг 1 раз в сутки или по 500 мг 2 раза в сутки. Терапия была прекращена из-за возникновения связанных с приемом лекарства побочных эффектов у 4,3% пациентов в целом, у 3,8% пациентов, принимавших дозы 250 и 500 мг, и у 5,4% пациентов, принимавших 750 мг. Наиболее частыми побочными эффектами. Приводящими к прекращению приема препарата. При дозах 250 и 500 мг были гастроинтестинальные жалобы (1,4%). Тошнота (0,6%). Рвота (0,4%). Головокружение (0,3%). Головная боль (0,2%). Наиболее общими побочными эффектами. Приводящими к прекращению приема препарата. При дозе 750 мг были гастроинтестинальные расстройства (1,2%). Тошнота (0,6%). Рвота (0,5%). Головокружение (0,3%). Головная боль (0,3%).
Ниже приведены побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях и наблюдавшиеся с частотой >0,1% у пациентов, получавших левофлоксацин (N=7537). Наиболее распространенными побочными реакциями (≥3%) были тошнота, головная боль, диарея, инсомния, запор и головокружение.
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль (6%). Головокружение (3%). Инсомния1 (4%); 0,1-1% - тревога. Ажитация. Спутанность сознания. Депрессия. Галлюцинации. Ночные кошмары1. Нарушение сна1. Анорексия. Необычные сновидения1. Тремор. Судороги. Парестезия. Вертиго. Гипертония. Гиперкинез. Нарушение координации движений. Сонливость1. Обморок.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: 0,1-1% - анемия. Аритмия. Сердцебиение. Остановка сердца. Наджелудочковая тахикардия. Флебит. Носовое кровотечение. Тромбоцитопения. Гранулоцитопения.
Со стороны респираторной системы. Одышка (1%).
Со стороны органов ЖКТ. Тошнота (7%). Диарея (5%). Запор (3%). Боль в животе (2%). Диспепсия (2%). Рвота (2%); 0,1-1% - гастрит. Стоматит. Панкреатит. Эзофагит. Гастроэнтерит. Глоссит. Псевдомембранозный колит. Нарушение функции печени. Повышение уровня печеночных ферментов. Повышение ЩФ.
Со стороны мочеполовой системы: вагинит2 (1%); 0,1-1%: нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, генитальный кандидоз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: 0,1-1% - артралгия, тендинит, миалгия, боль в скелетных мышцах.
Со стороны кожных покровов. Сыпь (2%), зуд (1%); 0,1-1% - аллергические реакции, эдема (1%), крапивница.
Прочие. Кандидоз (1%), реакция в месте в/в введения (1%), боль в груди (1%); 0,1-1% - гипергликемия/гипогликемия, гиперкалиемия.
В клинических испытаниях при использовании многократных доз офтальмологические нарушения. Включая катаракту и множественное точечное помутнение хрусталика. Были отмечены у пациентов. Проходящих лечение фторхинолонами. Включая левофлоксацин. Взаимосвязь между этими явлениями и приемом ЛС не установлена.
1 N=7274.
2 N=3758 (женщины).
Постмаркетинговые исследования.
Достоверно оценить частоту развития данных явлений и причинно-следственную связь с приемом ЛС невозможно, поскольку сообщения получены спонтанно, от популяции неустановленного размера.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Отдельные сообщения об энцефалопатии. Нарушения ЭЭГ. Периферическая нейропатия (может быть необратимой). Психоз. Паранойя. Отдельные сообщения о попытках самоубийства и суицидальных мыслях. Увеит. Нарушение зрения (в тч диплопия. Снижение остроты зрения. Затуманивание зрения. Скотома). Тугоухость. Тиннит. Паросмия. Аносмия. Утрата вкусовых ощущений. Извращение вкуса. Дисфония. Обострение myasthenia gravis. Псевдотумор головного мозга.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: отдельные сообщения о torsade de pointes. Удлинение интервала QT. Тахикардия. Вазодилатация. Увеличение МНО. Пролонгация ПВ. Панцитопения. Апластическая анемия. Лейкопения. Гемолитическая анемия. Эозинофилия.
Со стороны органов ЖКТ. Печеночная недостаточность (включая фатальные случаи), гепатит, желтуха.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: разрыв сухожилия, повреждение мышц, включая разрыв, рабдомиолиз.
Со стороны кожных покровов. Буллезная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, фоточувствительность/реакции фототоксичности.
Аллергические реакции. Реакции гиперчувствительности (иногда фатальные). В тч анафилактические/анафилактоидные реакции. Анафилактический шок. Ангионевротический отек. Сывороточая болезнь. Отдельные сообщения об аллергическом пневмоните.
Прочие. Лейкоцитокластический васкулит, повышение активности мышечных ферментов, гипертермия, мультиорганная недостаточность, интерстициальный нефрит.
При применении левофлоксацина в виде 0,5% глазных капель наиболее часто отмечаемыми эффектами были: 1-3% - преходящее снижение зрения. Преходящие жжение. Боль или дискомфорт в глазу. Ощущение чужеродного тела в глазу. Лихорадка. Головная боль. Фарингит. Фотофобия; <1% - аллергические реакции. Отек век. Сухость глаза. Зуд в глазу.