Leucinosis

• ICD-10
• E71.0 Maple-syrup-urine disease

 Болезнь мочи кленового сиропа (англ. MSUD, рус. БМКС) (другое название заболевания - кетоацидурия с разветвленной цепью или лейциноз) - это аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ, вызванное нарушением метаболизма аминокислот с разветвленной цепью. Это расстройство является одним из видов органических ацидемий. Свое название, заболевание получило от специфического сладкого запаха мочи у больных младенцев.

 Синонимами лейкоза являются болезнь с разветвленной кислотой, кетонурия с разветвленной цепью, кетоацидурия с короткой цепью, кленовый сироп, который пахнет болезнью мочевыводящих путей, болезнь кленового сиропа. Происхождение синонимичных имен связано с историей изучения этой патологии. В начале 1954 года австро-американский детский невролог Дж. Х. Менкес впервые описал заболевание, при котором у пациентов определялся специфический запах мочи, похожий на запах древесного сиропа и обожженного сахара. Другое менее распространенное имя - синдром Менкеса. Заболевание классифицируется как редкие патологии (сироты, «сироты»). Поставлен диагноз с частотой 1 случай на 120-300 тыс. Новорожденных.

 Болезнь мочи кленового сиропа поражает примерно 1 человека с 180000 новорожденных. При распространении этого заболевания большое значение имеет эффект основателя. Чаще болезнь встречается среди детей амишей, меннонитов и евреев.
 БМКС вызывают мутации в следующих генах:
 - вCKDHA (OMIM - 608348);
 - вCKDHB (OMIM - 248611);
 - DBT (OMIM - 248610);
 - МГ (OMIM - 238331).
 Именно эти четыре гена кодируют белки, контролирующие деятельность комплекса альфа-кетокислот дегидрогеназы с разветвленной цепью (BCKDC). Этот комплекс, как уже было сказано, играет важное значение при расщеплении аминокислот лейцина, изолейцина и валина, которые присутствуют во многих продуктах питания (особенно в тех, которые богаты белком, например молоко, мясо и яйца). Мутации в любом из этих генов уменьшают активность или вообще дезактивируют деятельность ферментного комплекса, нарушая, таким образом, нормальный метаболизм изолейцина, лейцина и валина. В результате этих процессов аминокислоты и побочные продукты их распада накапливаются в организме. А поскольку высокий уровень этих веществ - токсичен для мозга и других органов, то в результате их накопления возникают серьезные медицинские проблемы.
 Это расстройство имеет аутосомно-рецессивный характер наследования. Это означает, что дефектный ген расположен на аутосоме и две его копии (по одной от каждого родителя) были унаследованы ребенком. Родители ребенка с аутосомно-рецессивным расстройством являются, как правило, носителями одной копии дефектного гена, но, никаких признаков заболевания у них, обычно, не проявляется.

 Заболевание связано с генетическим дефицитом кетокислотных дегидрогеназ боковой цепи. Аминокислоты с разветвленной цепью и их производные накапливаются в жидкостях организма: 2-кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой и 2-кетоизвалериановой кислотах. Избыток лейцина и его метаболитов являются нейротоксичными. Это приводит к недостатку других аминокислот, таких как аланин, глицин, глютамин, тирозин, триптофан. Их транспорт внутри клеток нарушается, образуются нарушения передачи нейротрансмиттера. Кетоацидоз, гипогликемия развивается с уменьшением глюконеогенеза, гипонатриемия, гипераммонемия и ингибируется окислительное фосфорилирование.
 В форме лейкиноза, вызванного разрушением белка E3, патогенез является более сложным. Эта субъединица является частью нескольких ферментных комплексов, которые участвуют в метаболизме пирувата и осуществлении цикла рака. В результате структурного и функционального дефекта в этих комплексах изменяется энергетический обмен клеток и возникает лактоацидоз.

 На ранних этапах исследования лейкоз был описан как быстро прогрессирующий, развивающийся с первых дней жизни и неизбежно приводящий к летальному исходу. Позже было обнаружено, что существует несколько разновидностей патологии с разным временем дебюта, ходом и прогнозами. В настоящее время существует пять форм лейкемии:
 Также называется классикой. Он проявляется с рождения, симптомы быстро усиливаются даже после соответствующего лечения. Активность фермента составляет менее 2% от нормальной.
 Он часто дебютирует в раннем детстве и дошкольном возрасте. У него пароксизмальное течение, атаксия является ведущим симптомом. Приступы провоцируются острыми заболеваниями, стрессами, отклонениями от диеты. Фермент выполняет свои функции на 3-30%.
 Другие имена являются спорадическими, спорадическими. Это обычно диагностируется в возрасте 5-24 месяцев. Приступы возникают резко с судорогами, дегидратацией, атаксией. При отсутствии неотложной помощи возникает кома. Ферментативная активность составляет от 5 до 20%.
 Развивается в неонатальном периоде. По характеру курса он может напоминать промежуточную или прерывистую форму. В стадии ремиссии признаков заболевания нет. Фермент активен на 30-40%.
 Определяется у детей с 2-месячного возраста. Это сопровождается лактоацидозом, нарушением энергетического обмена. Относится к группе митохондриальных патологий.  Болезнь кленового сиропа делится на несколько типов, которые выделены в соответствии с признаками и симптомами, или согласно генетическим причинам. Наиболее распространенной и тяжелой формой заболевания считается классический тип, который проявляется сразу после рождения. Другие формы могут возникать несколько позже и, как правило, проявления этих типов легче и менее тяжелое. Однако, при отсутствии должного лечения БМКС во всех случаях приводит к возникновению тяжелых психических и физических отклонений.
 Есть несколько видов заболевания:
 - классическая (тяжелая) БМКС;
 - промежуточная БМКС;
 - периодическая БМКС;
 - тиамин чувствительная БМКС;
 - БМКС с дефицитом E3 и лактоацидозом (накоплением молочной кислоты).

 Заболевание характеризуется наличием сладкого запаха мочи у маленьких детей (запах аналогичный запаху кленового сиропа). При рождении у детей нет никаких видимых признаков заболевания. Однако, если расстройство не лечить, то у больных возникают серьезные повреждения головного мозга, которые могут привести к смерти пораженного ребенка.
 Основные симптомы болезни кленового сиропа (которые проявляются почти сразу после рождения):
 -плохой аппетит;
 -рвота;
 -обезвоживание;
 -вялость;
 -гипотония;
 -судороги;
 -гипогликемия;
 -кетоацидоз;
 -опистотонус;
 -панкреатит;
 -кома;
 -разнообразные неврологические нарушения.

 При лейкозе, совместимом с жизнью, основным осложнением является задержка умственного и физического развития. Серьезность нарушений варьируется: иногда пациенты способны к самообслуживанию, ведут автономный образ жизни, посещают школу, в других случаях им требуется постоянный уход и едва овладевают простыми двигательными навыками и речью. Отсутствие медицинской помощи для пациентов с острым лейкозом и кризисами приводит к серьезным осложнениям - отеку мозга, острой почечной и печеночной недостаточности. Эти условия вызывают смерть пациентов.

 Все дети с семейным анамнезом должны проходить скрининг на лейкиноз, особенно если диагноз был подтвержден у старших братьев и сестер, а также если у новорожденного появились характерные симптомы после периода удовлетворительного состояния: отказ от еды, рвота, судороги, патологическое возбуждение или вялость, атаксия, кома, ацидоз. Диагностика проводится специалистами разных областей: педиатрами, неврологами, генетиками. На начальном этапе проводится исследование анамнеза и жалоб родителей, общий осмотр ребенка с определением мышечного тонуса и веса, оценка физической активности. Для подтверждения диагноза, исключения гипоксических поражений центральной нервной системы, внутримозговых кровоизлияний, острых инфекций и наследственных метаболических патологий назначаются лабораторные анализы:
 • Анализ крови на аминокислоты. Повышение уровня вCAA в крови, моче не обнаружено. Высокоспецифичным маркером заболевания является увеличение содержания алоизолейцина в плазме крови, показатель находится в диапазоне от 72 до 220 мкмоль / л. Концентрация изолейцина составляет 200-12 000 мкмоль / л, лейцина - 500-5 000 мкмоль / л, валин - 500-1 800 мкмоль / л.
 • Анализ аминокислот, кетокислот в моче. Обнаружено повышение уровня аминокислот в моче. Увеличилось количество разветвленных кетокислот (в ммоль / ммоль креатинина): концентрация 2-гидрокси-3-метилвалерановой кислоты - 60-400, 2-гидроксиизокапроновой кислоты - 3-80, 2-гидроксиизовалериана - 850-3 600, 2-кето-3-метилвалериан - 500-2 500, 2-кето-изокапрон - 400-4 400, 2-кето-изовалериан - 300-800.
 • Специальные тесты. Для быстрой диагностики увеличения уровня аминокислотных метаболитов проводят реакцию с 2,4-динитрофенилгидразином и тест Фелинга. Биоматериал - одна порция мочи. При лейцинозе оба теста дают сильный положительный результат. Поскольку методы обладают низкой чувствительностью и специфичностью, их использование целесообразно только в структуре скрининга.
 Молекулярно-генетический анализ. Подтверждение первичного дефекта необходимо для пренатальной и предимплантационной диагностики, в то время как обследование новорожденных не требуется. У пациентов выявлены мутации гомозиготной и сложной гетерозиготной комбинации в генах вCKDHA, вCKDHB, DBT и DLD (типы 1A, 1B, 2 и 3 соответственно).

 Терапевтическая тактика направлена на подавление производства токсичных метаболитов вCAA, стимулирование процессов анаболизма, снижение скорости кетоацидоза, предотвращение отека мозга и повреждение внутренних органов. Меры лечения для всех пациентов проводятся в соответствии с планом, с развитием острого криза - в экстренной ситуации. Рутинные процедуры включают в себя:
 • Специальная диета. Система питания разработана для каждого ребенка, но она основана на общих принципах. Белковая пища заменяется белковыми гидролизатами, которые не содержат валин, изолейцин и лейцин. Источником жиров является кукурузное масло, источником углеводов является декстринмальтоза. Кроме того, минералы и витамины вводятся в рацион. Энергетическая ценность питания контролируется, что позволяет поддерживать процессы анаболизма.
 • Кофакторная терапия. С подтверждением диагноза лейциноза и до установления его формы проводится тестовая терапия тиамином. Если лечение, проводимое в течение двух недель, нормализует концентрацию аминокислот с разветвленной цепью, делается вывод о форме тиамин-зависимого заболевания. Введение тиамина продолжалось в минимально эффективной дозировке.
 • Левокарнитиновая терапия. Вспомогательным методом этиотропной терапии является применение левокарнитина. Препарат улучшает связывание аминокислотных метаболитов, снижая уровень их свободных форм. Лечение назначают на срок от 3 до 6 месяцев.
 • Симптоматическая терапия. В дополнение к основной терапии пациентам показаны лекарства, которые останавливают симптомы заболевания. Подбор препаратов осуществляется индивидуально с учетом особенностей клинической картины. Используются витамины группы В, противосудорожные препараты, противорвотные средства, ноотропы.
 Метаболический кризис требует немедленной госпитализации и интенсивной терапии. Больные полностью переведены на питание из смеси аминокислот. Если вы часто отказываетесь от еды или рвоты, используйте гастростомическую трубку. Высокое потребление калорий достигается за счет введения растворов глюкозы и мальтодекстрина. Токсичные метаболиты удаляются путем перитонеального диализа и гемодиализа. При отеке головного мозга применяют гипертонический раствор, диуретики.

 1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни кленового сиропа/ Министерство здравоохранения РФ - 2013.
 2. Абдоминальная хирургия у детей: Руководство/ Исанов Ю.Ф., Степанов Э.А., Ирасовская Т.В. 1988.
 3. Неотложные состояния у детей/ Ушакова С.А., Иванова Е.Е., Кайб И.Д., Балдашова Ф.Р., Левитина Е.В. 2002.
 4. Неотложные состояния у детей/ Штайнигер У., Мюлендаль Э. 1996.

• Болезнь «кленового сиропа» у детей