Ворилиоф

• Voriconazole (200.0 мг)

Antifungal agents || Triazole derivatives

 J02AC03 Вориконазол.

• B48.8 Other specified mycoses
• B48.7 Opportunistic mycoses
• B44.0 Invasive pulmonary aspergillosis
• B37.9 Candidiasis, unspecified
• B37.8 Candidiasis of other sites
• B37.7 Candidal sepsis
• B44.9 Aspergillosis, unspecified

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий	1 фл.
действующее вещество:
вориконазол	200,0 мг
вспомогательные вещества: бетадекса сульфобутилат натрия сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина натрия - 3200,0 мг

 Белая или почти белая пористая масса или лиофилизированный порошок.
 Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 200 мг. По 200 мг действующего вещества помещают во флакон из прозрачного стекла класса I, закрытый пробкой из бромбутилкаучука и алюминиевой крышкой белого цвета. На флакон наклеивают этикетку.
 По одному флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

 Противогрибковое широкого спектра.

 Механизм действия.
 Вориконазол - противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием грибкового цитохрома Р450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в клеточной мембране грибков, что обусловливает противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол более селективен в отношении цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих.
 Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась. Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.
 In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия. Активен в отношении сandida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С.glabrata и С.albicans), а также обладает фунгицидной активностью в отношении всех изученных штаммов Аspergillus sрр. и патогенных грибков, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium sрр. или Fusarium sрр., которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.
 Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Аspergillus sрр., включая А.flavus, А.fumigatus А.terreus, А.niger, А.nidulans, сandida sрр., включая С. albicans, С.glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С.tropicals, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconshicua и С.guilliermondii, Scedosporium sрр., включая S.apiospermum, S.prolificans и Fusarium sрр. Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом) включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., вlastomyces dermatitidis, вlastoschizomyces capitatus, сladosporium spp., сoccidioides immitis, сonidiabolus coronatus, сryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp., включая Т.beigilii.
 Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., вipolaris spp., сladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл. Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении сurvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

 Общая характеристика.
 Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC в среднем в 2,5 раза. Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов массой менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении в/в в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов массой менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при в/в применении в дозе 4 мг/кг. При в/в введении или приеме внутрь насыщающих доз вориконазола с_ss достигается в течение первых 24 Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а с_ss достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.
 Всасывание и распределение. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: с_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров с_max и AUC_τ снижаются на 34 и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Средний V_ss вориконазола составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%. Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в спинномозговой жидкости.
 Метаболизм. Согласно данным исследований in vitro, вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 СYР2С19, СYР2С9 и СYР3А4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент СYР2С19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% представителей азиатского происхождения и у 3-5% представителей европеоидной и негроидной рас. Установлено, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC_τ вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с высоким метаболизмом AUC_τ вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных.
 Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72% от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой.
 Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.
 Выведение. Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени, в неизмененном виде почками выводится менее 2% введенной дозы препарата. После многократного приема вориконазола внутрь или в/в введения в моче обнаруживается около 83% и 80% дозы соответственно. Бóльшая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь или в/в введения. T₁/2 вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T₁/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
 Фармакокинетика у особых групп пациентов.
 Пол. При многократном приеме вориконазола внутрь с_max и AUC_τ у здоровых молодых женщин были на 83 и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий с_max и AUC_τ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥65 лет) нет.
 C_ss вориконазола в плазме крови у женщин была на 100 и 91% выше, чем у мужчин после приема препарата в виде таблеток или суспензии, соответственно. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.
 Возраст. При многократном приеме вориконазола в виде таблеток значения с_max и AUC_τ у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) были выше на 61 и 86% соответственно, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий с_max и AUC_τ у здоровых пожилых женщин (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) выявлено не было.
 Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.
 Дети. У детей отмечается бóльшая внутрииндивидуальная вариабельность, чем у взрослых. Сравнение детской и взрослой популяций показало, что предполагаемая AUC_τ у детей после введения насыщающей дозы 9 мг/кг была сравнима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг. Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4 и 8 мг/кг два раза в сутки была также сравнима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3 и 4 мг/кг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при в/в введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг.
 Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте, и в этом случае может быть показано в/в введение. Полученные данные свидетельствуют о более высокой элиминации вориконазола у детей по сравнению со взрослыми в связи с бóльшим соотношением массы печени и массы тела.
 У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению со взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.
 Нарушение функции почек. Связывание с белками плазмы сходно у пациентов с различной степенью почечной недостаточности. У пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (концентрация креатинина в сыворотке ≥220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества, входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инфузий.
 Нарушение функции печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет.

 • инвазивный аспергиллез;
 • кандидемия у пациентов без нейтропении;
 • тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei);
 • кандидоз пищевода;
 • тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedoporium spp. и Fusarium sрр.
 • другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;
 • профилактика прорывных грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы. Лихорадкой и нейтропенией. Из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Пациенты с рецидивом лейкоза);
 • профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

 Препарат Ворилиоф не рекомендуется вводить в виде болюсных инъекций (струйно). Скорость инфузии Ворилиофа не должна превышать 3 мг/кг/ч в течение 1-3 Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия ( см «Побочные действия»).
 Взрослые пациенты. Назначение препарата Ворилиоф следует начинать с в/в введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. В/в введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь, достигающую 96% ( см «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с в/в на пероральное применение препарата без коррекции дозы. Подробная информация о рекомендациях по дозировке представлена в таблице 1.
 Таблица 1.
 Рекомендации по дозировке препарата Ворилиоф.

Показания/доза	В/в	Внутрь
		Пациенты с массой тела 40 кг и более	Пациенты с массой тела менее 40 кг
Насыщающая доза - все показания (первые 24 ч)	6 мг/кг каждые 12 ч	Не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 ч)
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток/профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих пациентов	3-4 мк/кг каждые 12 ч	400 мг каждые 12 ч	200 мг каждые 12 ч
Инвазивный аспергиллез/ инфекции, вызванные Scedosporium sрр. и Fusarium sрр., другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции	4 мг/кг каждые 12 ч		100 мг каждые 12 ч
Кандидемии у пациентов без проявлений нейтропении	3-4 мг/кг каждые 12 ч
Кандидоз пищевода	Не установлено

 Подбор дозы для в/в введения. При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Ворилиоф для в/в введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, ее снижают до 3 мг/кг каждые 12.
 Длительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.
 Профилактика у взрослых и детей. Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались. Режим дозирования с целью профилактики - такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах.
 Нарушение функции почек. У пациентов со средней или тяжелой степенью почечной недостаточностью (Cl креатинина <50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата. Таким пациентам препарат следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза в/в введения превышает потенциальный риск. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь. Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции.
 Нарушение функции печени. При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности печеночных трансаминаз: АЛТ и АСТ, коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени.
 Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Ворилиоф, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для пациента превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.
 Пожилые пациенты. Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.
 Применение у детей. Безопасность и эффективность вориконазола у детей младше 2 лет не установлены.
 Таблица 2.
 Режим дозирования вориконазола у детей от 2 до 12 лет и подростков от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг.

Дозы	В/в
	9 мг/кг каждые 12 ч
	8 мг/кг два раза в сутки	9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки)

 Терапию рекомендуется начинать с в/в введения препарата, а возможность перорального приема вориконазола следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства.
 Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при в/в введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг. Применение вориконазола у детей от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.
 У подростков от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела вориконазол дозируется так же, как для взрослых.
 Коррекция дозы. При неадекватном клиническом ответе пациента доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). В случае, если ребенок не переносит лечение, можно снизить дозу вориконазола с шагом 1 мг/мл (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).
 Инструкция по приготовлению раствора для инфузий.
 Препарат Ворилиоф выпускается во флаконах для однократного применения. Содержимое флакона восстанавливают, растворяя в 19 мл воды для инъекций либо 19 мл раствора хлорида натрия для инфузий (0,9% раствор), и получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего вориконазол в концентрации 10 мг/мл. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата ( см таблицу 3) прибавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузий ( см ниже) и получают раствор, содержащий вориконазол в концентрациях от 0,5 до 5 мг/мл.
 Таблица 3.
 Необходимые объемы концентрата препарата Ворилиоф 10 мг/мл.

Масса тела, кг	Объемы концентрата вориконазола (10 мг/мл), необходимые для приготовления
	Доза 3 мг/кг (количество флаконов)	Доза 4 мг/кг (количество флаконов)	Доза 6 мг/кг (количество флаконов)	Доза 8 мг/кг (количество флаконов)	Доза 9 мг/кг (количество флаконов)
10	-	4,0 мл (1)	-	8,0 мл (1)	9,0 мл (1)
15	-	6,0 мл (1)	-	12,0 мл (1)	13,5 мл (1)
20	-		-	16,0 мл (1)	18,0 мл (1)
25	-	10,0 мл (1)	-	20,0 мл (1)	22,5 мл (2)
30				24,0 мл (2)	27,0 мл (2)
35	10,5 мл (1)	14,0 мл (1)	21,0 мл (2)	28,0 мл (2)	31,5 мл (2)
40				32,0 мл (2)	36,0 мл (2)
45					40,5 мл (2)
50	15,0 мл (1)		30,0 мд (3)	40,0 мл (2)	45,0 мл (3)
55	16,5 мл (1)	22,0 мл (2)	33,0 мл (2)	44,0 мл (3)	49,5 мл (3)
60				48,0 мл (3)	54,0 мл (3)
65	19,5 мл (1)	26,0 мл (2)	39,0 мл (2)	52,0 мл (3)	58,5 мл (3)
70			42,0 мл (3)	-	-
75		30,0 мл (2)		-	-
80				-	-
85	25,5.мл (2)	34,0 мл (2)	51,0 мл (3)	-	-
90				-	-
95	28,5 мл (2)	38,0 мл (2)	57,0 мл (3)	-	-
100			60,0 мл (3)	-	-

 Препарат Ворилиоф представляет собой стерильный лиофилизат без консерванта, предназначенный для однократного применения. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно.
 Концентрат можно далее разводить следующими растворами:
 - 0,9% раствор натрия хлорида для в/в введения;
 - раствор Рингера лактата для в/в введения;
 - 5% раствор декстрозы для в/в введения.
 Совместимость вориконазола с другими растворами, помимо указанных выше, неизвестна.

 Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (СYР2С19, СYР2С9 и СYР3А4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови. Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 СYР2С19, СYР2С9 и СYР3А4 и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450 (СYР 450), в частности для веществ, которые метаболизируются изоферментом сYP3А4, так как вориконазол является сильным ингибитором СYР3А4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата ( см таблицу ниже). Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице 4 ниже.
 Таблица 4.
 Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении.

Лекарственное средство (механизм взаимодействия)	Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров,%	Рекомендации при одновременном применении
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин (субстраты изофермента сYP3A4)	Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QТс и, в редких случаях, возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт»	Противопоказано ( см «Противопоказания»)
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) (мощные индукторы цитохрома Р450)	Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента СYР3А4)
Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки*	сmax эфавиренза ↑ 38% AUCτ эфавиренза ↑44% сmax вориконазола ↓ 61% AUCτ вориконазола ↓ 77%	Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано ( см «Противопоказания»)
Одновременное применение эфавиренза в дозе 300 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 400 мг два раза в сутки*	В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки, сmax эфавиренза ↔ AUCτ эфавиренза ↑ 17%	Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена
	В сравнении с вориконазолом 299 мг 2 раза в сутки, сmax вориконазола ↑ 23% AUCτ вориконазола ↓ 7%
Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) (субстраты изофермента сYP3А4)	Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму
Луразидон (субстраты изофермента сYP3А4)	Взаимодействие вориконазола с луразидоном не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации луразидона
Налоксегол (субстрат изофермента сYP3А4)	Взаимодействие вориконазола с налоксеголом не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола
Рифабутин (мощный индуктор цитохрома Р450), 300 мг один раз в сутки 300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)*	сmax вориконазола ↓ 69% AUCτ вориконазола ↓ 78% сmax рифабутина ↑ 195% AUCτ рифабутина ↑ 331%
	В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: сmax вориконазола ↑104% AUCτ вориконазола ↑ 87%
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) (мощный индуктор цитохрома Р450)	сmax вориконазола ↓ 93% AUCτ вориконазола ↓ 96%
Ритонавир (ингибитор протеаз) (мощный индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента сYP3А4) Высокие дозы (400 мг два раза в сутки) Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)*	сmax и AUCτ ритонавира ↔ сmax вориконазола ↓ 66% AUCτ вориконазола ↓ 82% сmax ритонавира ↓ 25% AUCτ ритонавира ↓ 13% сmax вориконазола ↓ 24% AUCτ вориконазола ↓ 39%	Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки противопоказано ( см «Противопоказания») Примененять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения
Зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина) 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг)	Согласно данным независимого исследования, AUC0-∞ вориконазола ↓59%
Толваптан (субстрат изофермента сYPЗА4)	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации толваптана
Венетоклакс (субстрат сYP3А4)	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций венетоклакса	Одновременное применение вориконазола и венетоклакса противопоказано в начале терапии венетоклаксом и во время титрования дозы венетоклакса ( см «Противопоказания»). Требуется снижение дозы венетоклакса в фазе постоянной суточной дозы в соответствии с инструкциями по применению препарата; рекомендуется тщательный контроль на предмет обнаружения признаков токсичности
Флуконазол (200 мг один раз в сутки) (ингибитор изоферментов сYP2С9, сYP2С19 и сYP3А4)	сmax вориконазола ↑ 57% AUCτ вориконазола ↑79% Изменения сmax и AUCτ флуконазола не установлены	Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола
Фенитоин (субстрат кофермента сYP2С9 и мощный индуктор цитохрома Р450) 300 мг один раз в сутки	сmax вориконазола ↓ 49% AUCτ вориконазола ↓ 69%	Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина
300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг 2 раза в сутки)*	сmax фенитоина ↑ 67% AUCτ фенитоина ↑ 81% В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки, сmax вориконазола ↑ 34% AUCτ вориконазола ↑ 39%	Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг в/в или с 200 до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг - со 100 до 200 мг два раза в сутки)
Летермовир (индуктор изоферментов сYP32С9 и сYP32С19)	сmax вориконазола ↓ 39% AUC0-12 вориконазола ↓ 44% с12 вориконазола ↓51%	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходимо контролировать состояние пациента на предмет снижения эффективности вориконазола
Глаздегиб (субстрат изофермента сYP3А4)	Взаимодействие не изучалось, однако ожидается, что одновременное применение вориконазола повышает концентрацию глаздегиба в плазме крови и повышает риск удлинения интервала QТ	Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется часто проводить мониторинг ЭКГ
Ингибиторы тирозинкиназы (субстраты изофермента сYP3А4) (например, акситиниб, босутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб)	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол повышает плазменные концентрации ингибиторов тирозинкиназы, метаболизируемых сYP3А4	Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы
Антикоагулянты варфарин (30 мг однократно, одновременно с вориконазолом в дозе 300 мг два раза в сутки) (субстрат изофермента сYP2С9)	Увеличение максимального ПВ было приблизительно в два раза	Если пациентам, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать ПВ и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов
Другие пероральные антикоагулянты (например, фенпрокумон, аценокумарол) (субстраты изоферментов сYP2С9 и сYP3А4)	Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению ПВ
Ивакафтор (субстрат изоофермента сYP3А4)	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может повышать плазменные концентрации ивакафтора, что может приводить к повышению риска развития побочных реакций	Рекомендуется снижение дозы ивакафтора
Эзопиклон (субстрат изофермента сYP3А4)	Взаимодействие не изучалось, однако ожидается, что вориконазол увеличивает плазменные концентрациии и седативный эффект эзопиклона	Рекомендуется снижение дозы эзопиклона
Бензодиазепины (субстраты изоофермента сYP3А4) Мидазолам 0,05 мг/кг в/в однократная доза) Мидазолам 7,5 мг/кг однократная доза внутрь) Другие бензодиазепины (например, триазолам, алпразолам)	Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ милазолама ↑ в 3,6 раза сmax мидазолама ↑ в 3,8 раза AUC0-∞ мидазолама ↑ в 10,3 раза Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций других бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента сYP3А4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта	Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов
Иммуносупрессанты (субстраты изофермента сYP3А4) Сиролимус (2 мг однократно)	Сmax сиролимуса ↑ в 6,6 раза AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз	Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано ( см «Противопоказания»)
Эверолимус (также субстрат гликопротеина)	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать зачительное повышение плазменных концентраций эверолимуса	Одновременное применение вориконазола и Р-гликопротеина эверолимуса не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса ( см «Особые указания»)
Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию и находящихся в стабильном состоянии)	Сmax циклоспорина ↑ 13% AUCτ циклоспорина ↑ 70%	При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорин вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После прекращения приема вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.
Такролимус (0,1 мг/кг однократно)	сmax такролимуса ↑ 117% AUCt такролимуса ↑ 221 %	При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу такролимуса до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После прекращения приема вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу
Длительно действующие опиаты (субстраты изофермента сYP3А4) Оксикодон (10 мг однократно)	сmax оксикодона ↑ 1,7 раза AUC0-? оксикодона ↑ в 3,6 раза	Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизируемых изоферментом сYP3А4 (например, гидрокодон) Может понадобится контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных явлений, связанных с опиатами
Метадон (32-100 мг 1 раз в сутки) (субстрат изофермента сYP3А4)	Сmax R-метадона (активного метаболита) ↑ 31% AUCτ R-метадона (активного метаболита) ↑ 47% Сmax S-метадона (активного метаболита) ↑ 65% AUCτ S-метадона (активного метаболита) ↑ 103%	Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QТ. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в тч удлинение интервала QТ), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона
НПВП (субстраты изофермента сYP2С9)		Пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП
Ибупрофен (400 мг однократно)	Сmax S-ибупрофена ↑ 20% AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100%
Диклофенак (50 мг однократно)	Сmax диклофенака ↑ 114% AUC0-∞ диклофенака ↑ 78%
Омепразол (40 мг один раз в сутки)* (ингибитор изофермента сYP2С19; субстрат изоферментов сYP2С19 и сYP3А4)	Сmах омепразола ↑ 116% AUCτ омепразола ↑ 280% Сmах вориконазола ↑ 15% AUCτ вориконазола ↑ 41% Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента сYP2С19, что может приводить к повышению плазменных концентраций данных лекарственных препаратов	Коррекция дозы вориконазола не требуется. При назначении вориконазола пациентам, уже получающим омепразол в дозе 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза
Пероральные контрацептивы* (субстраты изофермента сYP3А4, ингибиторы изофермента сYP2С19) Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки)	Сmax норэтистерона ↑ 15% AUCτ норэтистерона ↑ 53% Сmax вориконазола ↑ 14% АUCτ вориконазола ↑46%	Рекомендуется контроль состояния пациентки на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола
Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента сYP3А4) Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным приемом налоксона) Фентанил (однократная доза - 5 мкг/кг)	AUC0-∞ алфентанила ↑ в 6 раз AUC0-∞ алфентанила ↑ в 1,34 раза	Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом сYP3А4 (например, суфентанил). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других нежелательных реакций, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия. При необходимости их доза должна быть снижена
Статины (например, ловастатин) (субстраты изофермента сYP3А4)	Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может повышать концентрацию в плазме крови статинов, которые метаболизируются изоферментом сYP3А4 и приводить к развитию рабдомиолиза	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и статинов, которые метаболизируются ферментом сYP3А4, следует оценить возможность снижения дозы статина
Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид) (субстраты изофермента сYP2С9)	Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может повышать концентрацию производных сульфонилмочевины в плазме крови и являться причиной гипогликемии	Рекомендован тщательный контроль концентрации глюкозы в плазме крови
Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин) (субстраты изофермента сYP3А4)	Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и приводить к развитию нейротоксичности	Следует оценить целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка
Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)*(субстраты и ингибиторы изофермента сYP3А4)	Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут ингибировать метаболизм вориконазола.	Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов
Другие ННИОТ (например, делавирдин, невирапин)* (ингибиторы или индукторы цитохрома Р450 и субстраты изофермента сYP3А4)	Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола	Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов
Третиноин (субстрат изофермента сYP3А4)	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол может повышать концентрации третиноина и повышать риск развития побочных реакций (идиопатической внутричерепной гипертензии, гиперкальциемии)	Рекомендуется коррекция дозы третиноина во время лечения вориконазолом и после его отмены
Циметидин (400 мг два раза в сутки) (неспеспецифический ингибитор цитохрома Р450 и повышает уровень рН желудочного сока)	сmax вориконазола ↑18% AUCτ вориконазола ↑ 23%	Коррекции дозы не требуется
Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки) (субстрат Р-гликопротеина)	Сmах дигоксина ↔ AUCτ дигоксина ↔
Индинавир 800 мг три раза в сутки) субстрат и ингибитор изофермента сYP3А4)	сmax индинавира ↔ AUCτ индинавира ↔ сmax вориконазола ↔ AUCτ вориконазола ↔
Антибиотики группы макролидов Эритромицин (1 г 2 раза в сутки) (ингибитор изофермента сYP3А4) Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки)	сmax и AUCτ вориконазола ↔ Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно
Микофеноловая кислота (1 г однократно) (субстрат УДФ-ГТ)	Сmах микофеноловой кислоты↔ AUCτ микофеноловой кислоты↔
Кортикостероиды Преднизолон (60 мг однократно) (субстрат изофермента сYP3А4)	Сmах преднизолона ↑ 11% AUCτ преднизолона ↑ 34%	Коррекции дозы не требуется. Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола ( см «Особые указания»)
Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) (повышает уровень рН желудочного сока)	Сmах и AUCτ вориконазола ↔

 Фармакокинетический параметр, основанный на 90% ДИ среднего геометрического значения, находится внутри (↔), выше (↑) или ниже (↓) интервала 80-125%.
 *Взаимное воздействие.
 AUC_τ, АЦС_t AUC₀-∞ Площадь под кривой «концентрация-время» в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности соответственно.
 Фармацевтическая несовместимость.
 Вориконазол несовместим с 4,2% раствором натрия гидрокарбоната, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с другими концентрациями натрия гидрокарбоната неизвестна. Препарат Ворилиоф нельзя вводить одновременно с препаратами крови или растворами электролитов высокой концентрации, даже если для инфузий используются отдельные катетеры.
 Инфузию препарата Ворилиоф не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными средствами, включая препараты для парентерального питания (Аминофузин 10% Плюс). Однако препарат может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием и растворами электролитов невысокой концентрации через отдельные катетеры или отдельный вход многоканального катетера.
 Препарат Ворилиоф не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением перечисленных в разделе «Инструкция по приготовлению раствора для инфузий».

 Симптомы. Известно о трех случаях случайной передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым в/в была введена доза вориконазола, в пять раз превышающая рекомендованную. Имеется сообщение о единичном случае фотофобии, продолжительностью 10 мин.
 Лечение. Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

 Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения.
 Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований.
 Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию. К видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. albicans, С. parapsilosis, С.tropicalis, С.glabrata, С. krusei, при этом для всех них МПК вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл.
 Однако in vitro активность вориконазола против грибков разных видов сandida sрр. неодинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С.glabrata пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим грибки рода сandida sрр. следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида.
 При возможности определения чувствительности грибков к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.
 Выделены клинические штаммы микроорганизмов, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен у пациентов, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью вориконазола в условиях in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность пациентов, которых включали в клинические исследования. Пограничные концентрации вориконазола, позволяющие оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.
 Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы.
 Применение вориконазола связано с удлинением интервала QТ на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания /трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.
 Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально проаритмическими состояниями:
 - врожденное или приобретенное удлинение интервала QТ;
 - кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;
 - синусовая брадикардия;
 - существующие аритмии с клиническими проявлениями;
 - одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QТ ( см «Взаимодействие»).
 Электролитные нарушения, например гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом. При исследовании у здоровых добровольцев влияния вориконазола на интервал QТ на ЭКГ при применении однократных доз, превышающих обычную дневную дозу не более, чем в 4 раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось повышения интервала QТ на 60 мс или более от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мс.
 Гепатотоксичностъ.
 Частота клинически значимого повышения активности печеночных трансаминаз у пациентов, получающих вориконазол, составляет 13,4%. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у пациентов с серьезными основными заболеваниями.
 Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном у пациентов с серьезными заболеваниями главным образом злокачественными опухолями крови. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.
 Мониторинг функции печени.
 Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени у детей и взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности АСТ и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии, согласно медицинской оценке, не оправдывает ее дальнейшее применение.
 Зрительные нарушения.
 При лечении вориконазолом примерно у 21% пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми, в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.
 Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.
 Длительная терапия вориконазолом (в среднем, в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.
 По данным постмаркетинговых исследований, сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности возникновение пелены перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.
 Нежелательные явления со стороны почек.
 У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными лекарственными средствами.
 Мониторинг функции почек.
 Пациентов следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности определять концентрацию креатинина в сыворотке крови ( см «Способ применения и дозы»).
 Мониторинг функции поджелудочной железы.
 Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток), должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.
 Нежелательные явления со стороны кожи.
 При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь.
 Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались случаи тяжелых нежелательных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть жизнеугрожающими или смертельными ( см «Побочные действия»).
 Если у пациента развиваются тяжелые нежелательные кожные реакции, то вориконазол следует отменить.
 Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения пациентам (в тч и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от УФ-излучения (SPF).
 Нежелательные явления со стороны надпочечников.
 Обратимые случаи надпочечниковой недостаточности были зарегистрированы у пациентов, получающих азолы, включая вориконазол. Сообщалось о случаях недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих азолы одновременно с кортикостероидами или без них. У пациентов, получающих азолы без кортикостероидов, развитие недостаточности коры надпочечников связано с прямым ингибированием синтеза стероидов азолами. У пациентов, принимающих кортикостероиды, ингибирование их метаболизма изоферментом сYP3А4, связанное с вориконазолом, может привести к избыточной выработке кортикостероидов и подавлению функции коры надпочечников ( см «Взаимодействиеи»). Синдром Кушинга с и без последующего развития недостаточности коры надпочечников также отмечался у пациентов, получающих вориконазол одновременно с кортикостероидами.
 Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид), должны быть под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола ( см «Взаимодействие»).
 Пациенты должны быть проинформированы о том, что необходимо обращаться за немедленной медицинской помощью, если у них появляются признаки и симптомы синдрома Кушинга или недостаточности коры надпочечников.
 Длительное лечение.
 У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу.
 Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.
 Неинфекционный периостит.
 Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита.
 Применение у детей.
 Эффективность и безопасность применения вориконазола у детей в возрасте до 2 лет не изучались. Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 2 лет и старше при постоянном контроле функции печени. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов по сравнению со взрослыми. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей от 2 до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания или пониженной массы тела. В таких случаях показано в/в введение вориконазола.
 Частота фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному, у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от УФ-излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.
 Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента сYP3А4).
 Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном введении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.
 Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента сYP3А4).
 Следует предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментам сYP3А4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков ( см «Взаимодействие»).
 Фенитоин (мощный индуктор цитохрома Р450 и субстрат изофермента сYP2С9).
 При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск ( см «Взаимодействие»).
 Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента сYP3А4).
 В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 ч ( см «Взаимодействие»).
 Глаздегиб (субстрат изофермента сYP3А4).
 Ожидается, что одновременное применение вориконазола повышает концентрацию глаздегиба в плазме крови и повышает риск удлинения интервала QТ ( см «Взаимодействие»). Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется часто проводить мониторинг ЭКГ.
 Рифабутин.
 Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.
 Ритонавир (мощный индуктор цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента сYP3А4).
 Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения ( см «Противопоказания» и «Взаимодействие»).
 Эверолимус (субстрат изофермента сYP3А4 и Р-гликопротеина).
 Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.
 Метадон (субстрат изофермента сYP3А4).
 Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QТ. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена ( см «Взаимодействие»).
 Флуконазол (ингибитор изоферментов сYP2С9, сYP2С19 и сYP3А4).
 Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к значительному повышению С_max и AUC_τ вориконазола. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.
 Содержание натрия.
 Каждый флакон препарата содержит 221,17 мг натрия, это необходимо учитывать при применении препарата у пациентов, которые придерживаются диеты с пониженным содержанием натрия.
 Реакции, связанные с введением.
 При в/в введении вориконазола наблюдаются связанные с инфузией реакции, в частности приливы крови к коже лица и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения ( см «Побочные действия»).
 Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение пелены перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности управления автомобилем или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.

 При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (флакон в пачке).
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.