Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
B01AX05 Фондапаринукс натрия.
Used in the treatment
Contraindications of the components
Противопоказания Fondaparinux sodium.
Фондапаринукс натрия противопоказан при следующих состояниях:- почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) ( см «Меры предосторожности»);
- активное массивное кровотечение/кровоизлияние;
- бактериальный эндокардит;
- тромбоцитопения, связанная с положительным результатом тестом in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии фондапаринукса натрия;
- масса тела <50 кг (только для профилактики ВТЭ) ( см «Меры предосторожности»);
- наличие в анамнезе серьезных реакций гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, анафилактоидные/анафилактические реакции) на фондапаринукс натрия.
Использование препарата Fondaparinux sodium при кормлении грудью.
Беременность.Обзор рисков. Анализ имеющихся опубликованных литературных данных и отчетов пострегистрационного периода применения не выявил четкой взаимосвязи между фондапаринуксом натрия и неблагоприятными исходами развития. Показатели концентрации фондапаринукса натрия в образцах плазмы крови, взятых у четырех женщин, получавших терапию фондапаринуксом натрия во время беременности, и их новорожденных детей, продемонстрировали низкий уровень плацентарного переноса фондапаринукса натрия ( см Данные, полученные у человека). Существуют риски для матери, связанные с нелеченой ВТЭ во время беременности, а также риск кровотечения/кровоизлияния у матери и плода, связанный с применением антикоагулянтов ( см Рассмотрение клинической значимости). В исследованиях репродуктивной функции на животных не наблюдалось каких-либо неблагоприятных исходов развития при введении фондапаринукса натрия беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, в 32 и 65 раз соответственно превышающих рекомендуемую дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Беременность сопряжена с повышенным риском тромбоэмболии, который выше у женщин с основным тромбоэмболическим заболеванием и некоторыми состояниями беременности с высокой степенью риска. Согласно опубликованным данным, женщины с венозным тромбозом в анамнезе, подвержены высокому риску его рецидива во время беременности.
Побочные эффекты у плода/новорожденного. Было доказано, что фондапаринукс натрия проникает через плаценту ( см Данные, полученные у человека). Применение антикоагулянтов, включая фондапаринукс натрия, может повысить риск возникновения кровотечения/кровоизлияния у плода и новорожденного. Следует наблюдать новорожденных на предмет возникновения кровотечений/кровоизлияний ( см «Меры предосторожности»).
Предродовые схватки или потужной период родов. Все пациенты, получающие терапию антикоагулянтами, включая беременных женщин, подвержены риску возникновения кровотечений/кровоизлияний. Применение фондапаринукса натрия в период предродовых схваток или потужного периода родов у женщин, которым проводится нейроаксиальная анестезия, может привести к образованию эпидуральных или спинальных гематом. Беременные женщины, получающие терапию фондапаринуксом натрия, должны тщательно наблюдаться на предмет выявления признаков кровотечения/кровоизлияния или неожиданных изменений параметров свертывания крови. Следует рассмотреть возможность применения антикоагулянта более короткого действия по мере приближения срока родов ( см «Меры предосторожности»).
Данные, полученные у человека. В ходе исследования с участием 5 беременных женщин, получавших терапию фондапаринуксом натрия в дозе 2,5 мг/сут в течение III триместра беременности, у 4 из них в пуповинной крови наблюдалась повышенная анти-Xa-активность. Время свертывания крови с анти-фактором Xa в этих 4 случаях составляло от 37,5 до 50,9 с. Пациентка, у которой повышения анти-Xa-активности не наблюдалось, получила только одну дозу фондапаринукса натрия за 22 ч до родоразрешения (потужного периода родов). Показатель концентрации фондапаринукса натрия в плазме пупочного канатика составлял приблизительно 1/10 (0,1) от такового в плазме крови матери. Ни у одного из младенцев побочных эффектов не наблюдалось.
Данные, полученные на животных. Исследования эмбрио-фетального развития проводились на беременных крысах, которым фондапаринукс натрия вводили п/к в дозе до 10 мг/кг/сут (приблизительно в 32 раза превышающей рекомендуемую дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела) с 6-го по 17-й день беременности, и на беременных кроликах, которым фондапаринукс натрия вводили п/к в дозе до 10 мг/кг/сут (приблизительно в 65 раз превышающей рекомендуемую дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела) с 6-го по 18-й день беременности. Результаты этого исследования не продемонстрировали каких-либо доказательств неблагоприятных исходов развития при введении фондапаринукса натрия беременным крысам и кроликам в период органогенеза. Кроме того, в ходе исследования, проведенного на крысах, при п/к введении фондапаринукса натрия в дозах до 10 мг/кг/сут (приблизительно в 32 раза превышающих рекомендуемую дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела) не наблюдалось какого-либо влияния на пре- и постнатальное развитие.
Период лактации.
Обзор рисков. Данные о присутствии фондапаринукса натрия в грудном молоке у женщин или его влиянии на выработку молока отсутствуют. Ограниченные клинические данные по применению фондапаринукса натрия в период лактации не позволяют однозначно определить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании; поэтому пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии фондапаринуксом натрия и любыми потенциальными побочными эффектами фондапаринукса натрия или основного заболевания матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Side effects of the components
Побочные эффекты Fondaparinux sodium.
Следующие клинически значимые побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:- спинальные или эпидуральные гематомы;
- кровотечения/кровоизлияния;
- почечная недостаточность и риск кровотечения;
- масса тела <50 кг и риск кровотечения;
- тромбоцитопения.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Приведенная ниже информация о побочных эффектах основана на данных 8877 пациентов. Подвергавшихся воздействию фондапаринуксом натрия в ходе контролируемых исследований по изучению применения ЛС для профилактического лечения после хирургического вмешательства по поводу перелома тазобедренного сустава. Эндопротезирования тазобедренного сустава. Обширного хирургического вмешательства на коленном суставе или органах брюшной полости. А также для лечения ТГВ и легочной эмболии.
Кровотечения.
При применении фондапаринукса натрия наиболее частыми побочными эффектами были осложнения, связанные с кровотечением ( см «Меры предосторожности»).
Хирургическое вмешательство по поводу перелома тазобедренного сустава, эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава. Данные по частоте развития случаев массивных кровотечений. Которые наблюдались в ходе 3 контролируемых по эноксапарину натрия в качестве действующего вещества сравнения. Исследований периоперационной профилактики ВТЭ после хирургического вмешательства по поводу перелома тазобедренного сустава. Эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава (N=3616) и в ходе исследования длительной профилактики ВТЭ (n=327) при применении фондапаринукса натрия в виде раствора для п/к инъекций в дозе 2,5 мг. Приведены в таблице 8.
Таблица 8.
Кровотечения. Возникавшие в ходе рандомизированных контролируемых исследований у пациентов. Перенесших хирургическое вмешательство по поводу перелома тазобедренного сустава. Эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.
| Показатели | Периоперационная профилактика (с 1-го дня по день 7±1 после хирургического вмешательства) | Длительная профилактика (с 8-го дня по день 28±2 после хирургического вмешательства) | ||
| Фондапаринукс натрия, 2,5 мг, п/ 1 раз/сут, N=3616 | Эноксапарин натрия1,2, N=3956 | Фондапаринукс натрия, 2,5 мг, п/ 1 раз/сут, N=327 | Плацебо, п/ 1 раз/сут, N=329 | |
| Массивное кровотечение3 | 96 (2,7%) | 75 (1,9%) | 8 (2,4%) | 2 (0,6%) |
| Перелом тазобедренного сустава | 18/831 (2,2%) | 19/842 (2,3%) | 8/327 (2,4%) | 2/329 (0,6%) |
| Эндопротезирование тазобедренного сустава | 67/2268 (3,0%) | 55/2597 (2,1%) | - | - |
| Эндопротезирование коленного сустава | 11/517 (2,1%) | 1/517 (0,2%) | - | - |
| Фатальное кровотечение | 0 (0,0%) | 1 (<0,1%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Нефатальное кровотечение в клинически важном участке | 0 (0,0%) | 1 (<0,1%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Повторное хирургическое вмешательство по причине кровотечения | 12 (0,3%) | 10 (0,3%) | 2 (0,6%) | 2 (0,6%) |
| Индекс кровотечения ≥24 | 84 (2,3%) | 63 (1,6%) | 6 (1,8%) | 0 (0,0%) |
| Незначимое кровотечение5 | 109 (3,0%) | 116 (2,9%) | 5 (1,5%) | 2 (0,6%) |
1 Режим дозирования эноксапарина натрия: 30 мг каждые 12 ч или 40 мг 1 раз/сут. .
2 Не одобрен для применения у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу перелома тазобедренного сустава..
3 Массивное кровотечение определялось как клинически явное кровотечение. Которое являлось (1) фатальным, (2) кровотечением в клинически важном участке (например. Внутричерепное. Забрюшинное. Внутриглазное. В перикардиальную полость. Спинальное или в надпочечники), (3) связанным с повторным вмешательством в области хирургического вмешательства. Или (4) с индексом кровотечения ≥2..
4 Индекс кровотечения ≥2: явное кровотечение, ассоциированное только с индексом кровотечения ≥2, рассчитанным как количество перелитых ед. цельной крови или эритроцитарной массы + значение Hb (г/дл) (до кровотечения) - (после кровотечения)..
5 Незначимое кровотечение определялось как клинически явное кровотечение, не являющееся массивным.
Отдельный анализ частоты возникновения массивных кровотечений в ходе всех рандомизированных контролируемых клинических исследований периоперационной профилактики по поводу перелома тазобедренного сустава. Эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава в зависимости от времени введения первой инъекции фондапаринукса натрия после хирургического вмешательства был проведен среди пациентов. Которые получали терапию фондапаринуксом натрия только в послеоперационном периоде. В этом анализе частота возникновения массивных кровотечений была следующей: <4 ч у 4,8% (5/104), от 4 до 6 ч у 2,3% (28/1196) и от 6 до 8 ч у 1,9% (38/1965) пациентов. Во всех исследованиях большинство (≥75%) массивных кровотечений происходило в первые 4 дня после хирургического вмешательства.
Хирургическое вмешательство на органах брюшной полости. В ходе рандомизированного исследования. Проведенного среди пациентов. Перенесших хирургическое вмешательство на органах брюшной полости. Терапию фондапаринуксом натрия в виде раствора для п/к инъекций в дозе 2,5 мг 1 раз/сут (n=1433) сравнивали с терапией далтепарином натрия в дозе 5000 МЕ. П/ 1 раз/сут (n=1425). Показатели частоты возникновения кровотечений приведены в таблице 9.
Таблица 9.
Кровотечения, наблюдавшиеся в ходе исследований, у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на органах брюшной полости.
| Показатели | Фондапаринукс натрия, 2,5 мг, п/ 1 раз/сут | Далтепарин натрия, 5000 МЕ, п/ 1 раз/сут |
| N=1433 | N=1425 | |
| Массивное кровотечение1 | 49 (3,4%) | 34 (2,4%) |
| Фатальное кровотечение | 2 (0,1%) | 2 (0,1%) |
| Нефатальное кровотечение в клинически важном участке | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Прочие нефатальные массивные кровотечения | ||
| В области хирургического вмешательства | 38 (2,7%) | 26 (1,8%) |
| Не связанные с областью хирургического вмешательства | 9 (0,6%) | 6 (0,4%) |
| Незначимое кровотечение2 | 31 (2,2%) | 23 (1,6%) |
1 Массивное кровотечение определялось как кровотечение. Которое являлось (1) фатальным, (2) кровотечением в области хирургического вмешательства. Которое привело к повторному вмешательству, (3) не связанным с хирургическим вмешательством кровотечением в клинически важном участке (например. Внутричерепное. Забрюшинное. Внутриглазное. В перикардиальную полость. Спинальное или в надпочечники) или приведшим к хирургическому вмешательству. И/или с индексом кровотечения ≥2. .
2 Незначимое кровотечение определялось как клинически явное кровотечение, не являющееся массивным.
Частота возникновения массивных кровотечений в зависимости от периода времени, прошедшего после введения первой инъекции фондапаринукса натрия, была следующей: <6 ч у 3,4% (9/263) и от 6 до 8 ч у 2,9% (32/1112) пациентов.
Лечение ТГВ и легочной эмболии. Данные по частоте возникновения кровотечений. Наблюдавшихся в ходе дозозависимого исследования (n=111). Контролируемого по эноксапарину натрия в качестве действующего вещества сравнения исследования лечения ТГВ (n=1091) и контролируемого по гепарину в качестве действующего вещества сравнения исследования лечения легочной эмболии (n=1092) при применении фондапаринукса натрия. Приведены в таблице 10.
Таблица 10.
Кровотечения1, наблюдавшиеся в ходе исследований при лечении ТГВ и легочной эмболии.
| Показатели | Фондапаринукс натрия, N=2294 | Эноксапарин натрия, N=1101 | Гепарин, в/в, скорректированный по показателю АЧТВ, N=1092 |
| Массивное кровотечение2 | 28 (1,2%) | 13 (1,2%) | 12 (1,1%) |
| Фатальное кровотечение | 3 (0,1%) | 0 (0,0%) | 1 (0,1%) |
| Нефатальное кровотечение в клинически важном участке | 3 (0,1%) | 0 (0,0%) | 2 (0,2%) |
| Внутричерепное кровоизлияние | 3 (0,1%) | 0 (0,0%) | 1 (0,1%) |
| Забрюшинное кровотечение | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 1 (0,1%) |
| Прочие клинически явные кровотечения3 | 22 (1,0%) | 13 (1,2%) | 10 (0,9%) |
| Незначимое кровотечение4 | 70 (3,1%) | 33 (3,0%) | 57 (5,2%) |
1Показатели частоты кровотечений приведены за период лечения исследуемым ЛС (примерно 7 дней). Пациенты также получали терапию антагонистами витамина K, с дебютом в течение 72 ч после введения первой дозы исследуемого ЛС. .
2 Массивное кровотечение определялось как клинически явное: и/или приводящее к летальному исходу. И/или в клинически важном участке. Включая внутричерепное. Забрюшинное. Внутриглазное. Спинальное. В перикардиальную полость или надпочечники. И/или связанное со снижением уровня Hb ≥2 г/дл. И/или приведшее к переливанию ≥2 ед. эритроцитарной массы или цельной крови..
3 Клинически явное кровотечение определялось как снижение уровня Hb на 2 г/дл и/или требующее переливания ≥2 ед. эритроцитарной массы или цельной крови..
4 Незначимое кровотечение определялось как клинически явное кровотечение, не являющееся массивным.
Местные реакции.
Местное раздражение (кровотечение в месте инъекции, кожная сыпь и зуд) может возникать после п/к введения фондапаринукса натрия.
Повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови.
В ходе рандомизированных клинических исследований предоперационной профилактики в течение (7±2) дней наблюдалось бессимптомное повышение активности АСТ и АЛТ >3×ВГН у 1,7% и 2,6% пациентов соответственно при применении фондапаринукса натрия в виде раствора для п/к инъекций в дозе 2,5 мг 1 раз/сут. По сравнению с 3,2% и 3,9% пациентов соответственно при применении эноксапарина натрия в дозе 30 мг каждые 12 ч или в дозе 40 мг 1 раз/сут. Такие повышения являются обратимыми и могут быть связаны с повышением уровня билирубина. В ходе клинического исследования длительной профилактики не было выявлено каких-либо значимых различий в показателях активности АСТ и АЛТ между пациентами. Получавшими терапию фондапаринуксом натрия в дозе 2,5 мг или плацебо.
В ходе клинических исследований лечения ТГВ и легочной эмболии бессимптомное повышение активности АСТ и АЛТ >3×ВГН референсного диапазона лабораторных показателей наблюдалось у 0,7% и 1,3% пациентов соответственно во время терапии фондапаринуксом натрия. Для сравнения. Такие повышения наблюдались у 4,8% и 12,3% пациентов соответственно. Получавших в рамках исследований лечение ТГВ с применением эноксапарина натрия в дозе 1 мг/кг каждые 12 И у 2,9% и 8,7% пациентов соответственно. Получавших в рамках исследований лечение легочной эмболии с применением гепарина. Скорректированного по показателю АЧТВ.
Поскольку определение активности аминотрансфераз важно при проведении дифференциальной диагностики инфаркта миокарда. Заболеваний печени и легочной эмболии. Повышения активности аминотрансфераз. Которые могут быть вызваны применением таких ДВ. Как фондапаринукс натрия. Следует интерпретировать с осторожностью.
Другие побочные эффекты.
Другие побочные эффекты. Которые возникали во время терапии фондапаринуксом натрия в ходе клинических исследований с участием пациентов. Перенесших хирургическое вмешательство по поводу перелом тазобедренного сустава. Эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава. Перечислены в таблице 11.
Таблица 11.
Побочные эффекты. Которые наблюдались в ходе рандомизированных контролируемых исследований у пациентов. Перенесших хирургическое вмешательство по поводу перелом тазобедренного сустава. Эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.
| Побочный эффект | Периоперационная профилактика (с 1-го дня по день 7±1 после хирургического вмешательства) | Длительная профилактика (с 8-го дня по день 28±2 после хирургического вмешательства) | ||
| Фондапаринукс натрия, 2,5 мг, п/ 1 раз/сут | Эноксапарин натрия1,2 | Фондапаринукс натрия, 2,5 мг, п/ 1 раз/сут | Плацебо, п/ 1 раз/сут | |
| N=3616 | N=3956 | N=327 | N=329 | |
| Анемия | 707 (19,6%) | 670 (16,9%) | 5 (1,5%) | 4 (1,2%) |
| Бессонница | 179 (5,0%) | 214 (5,4%) | 3 (0,9%) | 1 (0,3%) |
| Повышение уровня отделяемого раны | 161 (4,5%) | 184 (4,7%) | 2 (0,6%) | 0 (0,0%) |
| Гипокалиемия | 152 (4,2%) | 164 (4,1%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Головокружение | 131 (3,6%) | 165 (4,2%) | 2 (0,6%) | 0 (0,0%) |
| Пурпура | 128 (3,5%) | 137 (3,5%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Артериальная гипотензия | 126 (3,5%) | 125 (3,2%) | 1 (0,3%) | 0 (0,0%) |
| Спутанность сознания | 113 (3,1%) | 132 (3,3%) | 4 (1,2%) | 1 (0,3%) |
| Буллезная сыпь3 | 112 (3,1%) | 102 (2,6%) | 0 (0,0%) | 1 (0,3%) |
| Гематомы | 103 (2,8%) | 109 (2,8%) | 7 (2,1%) | 1 (0,3%) |
| Постоперационные кровотечения/кровоизлияния | 85 (2,4%) | 69 (1,7%) | 2 (0,6%) | 2 (0,6%) |
1 Режим дозирования эноксапарина натрия: 30 мг каждые 12 ч или 40 мг 1 раз/сут..
2 Не одобрен для применения у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу перелома тазобедренного сустава.
3 Локализованный волдырь, определяемый как буллезная сыпь.
Наиболее часто возникавшим побочным эффектом. Наблюдавшимся в ходе исследований среди пациентов. Перенесших хирургическое вмешательство на органах брюшной полости. Была послеоперационная раневая инфекция (4,9%). А наиболее часто возникавшим побочным эффектом. Наблюдавшимся в ходе исследований среди пациентов. Получавших лечение по поводу ВТЭ. Было носовое кровотечение (1,3%).
Данные пострегистрационного периода.
В ходе пострегистрационного периода применения фондапаринукса натрия сообщалось о следующих побочных эффектах. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием фондапаринукса натрия.
В ходе пострегистрационного периода сообщалось о случаях возникновения эпидуральной или спинальной гематомы. Связанной с применением фондапаринукса натрия в виде раствора для п/к инъекций ( см «Меры предосторожности»). Сообщалось о случаях развития тромбоцитопении с тромбозами. Которые проявлялись подобно гепарининдуцированной тромбоцитопении. А также о случаях повышения показателей АЧТВ. Временно связанных с кровотечениями. После применения фондапаринукса натрия (при одновременном применении с другими антикоагулянтами или без них) ( см «Меры предосторожности»).
При применении фондапаринукса натрия сообщалось о случаях возникновения серьезных аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактоидные/анафилактические реакции ( см «Противопоказания»).