Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
J02AX04 Каспофунгин.
Storage conditions
В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
References
Www.rxlist.com, 2022.
Characteristics of the substance
Полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгина ацетат представляет собой гигроскопический порошок от белого до почти белого цвета, свободно растворим в воде, метаноле, незначительно растворим в этаноле; рН насыщенного водного раствора составляет около 6,6. Молекулярная масса 1213,42 Да.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Каспофунгин - противогрибковый эхинокандин, который ингибирует синтез β(1,3)-D-глюкана, основного компонента клеточной стенки чувствительных видов Aspergillus и сandida. β(1,3)-D-глюкан отсутствует в клетках млекопитающих. Каспофунгин показал активность против видов сandida и в областях активного роста клеток гиф Aspergillus fumigatus.
Резистентность.
Поступали сообщения о клинических неудачах у пациентов, получавших каспофунгин, из-за развития лекарственно-резистентных видов сandida или Aspergillus. По некоторым из этих сообщений были идентифицированы специфические мутации в субъединицах Fks фермента глюкансинтазы, кодируемых генами fks1 и/или fks2. Данные мутации связаны с более высокими значениями МПК и прорывной инфекцией. Также были идентифицированы виды сandida, которые проявляют пониженную чувствительность к каспофунгину в результате увеличения содержания хитина в клеточной стенке гриба, хотя значение этого явления in vivo >in vivo недостаточно известно.
Взаимодействие с другими противомикробными ЛС.
Исследования in vitro >in vitro и in vivo >in vivo каспофунгина в комбинации с амфотерицином в не свидетельствуют об отсутствии антагонизма противогрибковой активности ни против A.fumigatus, ни против с.albicans. Клиническое значение данных результатов неизвестно.
Противомикробная активность.
Каспофунгин проявляет активность в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов как in vitro >in vitro, так и при инфекциях с выраженными клиническими симптомами: Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, сandida albicans, сandida glabrata, сandida guilliermondii, сandida krusei, сandida parapsilosis, сandida tropicalis.
Токсикология и/или фармакология у животных.
В одном 5-недельном исследовании каспофунгина у обезьян в дозах, которые вызывали экспозицию приблизительно в 4-6 раз превышающую таковую у взрослых пациентов, получавших дозу 70 мг, в печени некоторых животных под микроскопом наблюдались рассеянные небольшие очаги субкапсулярного некроза (у 2 из 8 обезьян в дозе 5 мг/кг и у 4 из 8 обезьян в дозе 8 мг/кг); однако в другом исследовании продолжительностью 27 нед при аналогичных дозах данный гистопатологический результат не наблюдался.
В ходе 5-недельного исследования каспофунгина на детенышах обезьян при дозах, которые вызывали экспозицию приблизительно в 3 раза превышающую таковую у детей, получавших поддерживающую дозу 50 мг/м2/сут, никаких результатов, связанных с лечением, не выявлено.
Фармакокинетика.
Распределение.
Концентрация каспофунгина в плазме крови снижается полифазно после однократной 1-часовой в/в инфузии. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза (T1/2 от 9 до 11 ч), характеризующая бóльшую часть профиля и демонстрирующая четкое логарифмическое поведение от 6 до 48 ч после введения дозы, в течение которых концентрация в плазме крови снижается в 10 раз. Также наблюдается дополнительная, более длительная фаза полувыведения, γ-фаза (T1/2 - 40-50 ч). Распределение, а не выведение или биотрансформация, является доминирующим механизмом, влияющим на плазменный клиренс. Каспофунгин интенсивно связывается с альбумином (~97%), а его распределение в эритроцитах минимально. Данные массового баланса показали, что примерно 92% введенной радиоактивности распределяется в тканях через 36-48 ч после однократного введения 70 мг [3H]-каспофунгина. Экскреция или биотрансформация каспофунгина в течение первых 30 ч после введения незначительны.
Метаболизм.
Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования. Каспофунгин также подвергается спонтанной химической деградации до пептидного соединения с открытым кольцом L-747969. В более поздние сроки (≥5 дней после введения дозы) наблюдается низкий уровень (≤7 пмоль/мг белка, или ≤1,3% от введенной дозы) ковалентно связанной радиоактивной метки в плазме крови после однократного введения [3H]-каспофунгина, что может быть обусловлено двумя реактивными промежуточными соединениями, образующимися в процессе химической деградации каспофунгина до L-747969. Дальнейший процесс метаболизма включает гидролиз до составляющих аминокислот и их продуктов деградации с образованием дигидроксигомотирозина и N-ацетил-дигидроксигомотирозина. Эти два производные тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на быстрое выведении их почками.
Экскреция.
Было проведено два фармакокинетических исследования с применением однократной дозы с радиоактивной меткой. В одном исследовании забор плазмы крови, мочи и кала проводился в течение 27 дней, а во втором исследовании забор плазмы крови проводился в течение 6 мес. Концентрации радиоактивной метки и каспофунгина в плазме крови были сходными в течение первых 24-48 ч после введения дозы, в дальнейшем концентрация каспофунгина снижалась быстрее. В плазме крови концентрация каспофунгина снижалась ниже предела количественного определения через 6-8 дней после введения дозы, а радиоактивность снижалась ниже предела количественного определения через 3 нед после введения дозы. После однократного в/в введения [3H]-каспофунгина выведение каспофунгина и его метаболитов у человека составляло 35% от дозы с калом и 41% от дозы с мочой. Небольшое количество каспофунгина выводится с мочой в неизмененном виде (~1,4% от дозы). Почечный клиренс исходного вещества низкий (~0,15 мл/мин), а общий клиренс каспофунгина составляет 12 мл/мин.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. В клиническом исследовании фармакокинетика каспофунгина, введенного в однократной дозе 70 мг, была сходной у здоровых взрослых добровольцев с нарушением функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина от 50 до 80 мл/мин) с таковой в контрольной группе. Средняя (Cl креатинина от 31 до 49 мл/мин), тяжелая (Cl креатинина от 5 до 30 мл/мин) степени тяжести и терминальная стадия (Cl креатинина менее 10 мл/мин и требуется диализ) почечной недостаточности умеренно повышали концентрацию каспофунгина в плазме крови после однократного введения (диапазон от 30 до 49% для AUC). Однако у взрослых пациентов с инвазивным аспергиллезом, кандидемией или другими кандидозными инфекциями (интраабдоминальные абсцессы, перитонит или инфекции плеврального пространства), получавших каспофунгин многократно в суточных дозах 50 мг, не было выявлено значительного влияния почечной недостаточности от легкой степени до терминальной стадии на концентрацию каспофунгина. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Каспофунгин не поддается диализу, поэтому введение дополнительной дозы после гемодиализа не требуется.
Печеночная недостаточность. Концентрация каспофунгина в плазме крови после однократного введения в дозе 70 мг у взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) повышалась примерно на 55% по AUC по сравнению со здоровыми добровольцами в контрольной группе. В 14-дневном исследовании многократных доз (70 мг в 1-й день, затем по 50 мг ежедневно) концентрация каспофунгина в плазме крови у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести была незначительно повышена (от 19 до 25% по AUC) в 7-й и 14-й дни по сравнению со здоровыми добровольцами в контрольной группе. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести коррекцию дозы проводить не рекомендуется.
У взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), получивших однократную дозу 70 мг каспофунгина в виде раствора для инъекций, среднее увеличение AUC каспофунгина в плазме крови составило 76% по сравнению с контрольной группой. На основании этих фармакокинетических данных, взрослым пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести рекомендуется снижение дозы каспофунгина.
Клинический опыт применения каспофунгина у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или у педиатрических пациентов с печеночной недостаточностью любой степени тяжести отсутствует.
Пол. Концентрации каспофунгина в плазме крови у здоровых взрослых мужчин и женщин были сходны после однократного введения в дозе 70 мг. После 13 ежедневных введений в дозе 50 мг концентрация каспофунгина в плазме крови у женщин незначительно повышалась (приблизительно на 22% по AUC) по сравнению с таковой у мужчин. Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.
Раса. Регрессионный анализ фармакокинетических данных пациентов показал, что клинически значимых различий в фармакокинетике каспофунгина среди представителей европеоидной, негроидной рас и латиноамериканцев нет. Коррекция дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.
Пожилой возраст. Концентрации каспофунгина в плазме крови у здоровых пожилых мужчин и женщин (65 лет и старше) были незначительно повышены (приблизительно на 28% по AUC) по сравнению с молодыми здоровыми мужчинами после однократного введения каспофунгина в дозе 70 мг. У пациентов, получавших эмпирическое лечение, или с кандидемией или другими кандидозными инфекциями (интраабдоминальные абсцессы, перитонит или инфекции плеврального пространства), наблюдалось аналогичное незначительное влияние возраста у пожилых людей по сравнению с более молодыми пациентами. Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется ( см «Меры предосторожности»).
Дети. Каспофунгин в виде раствора для инъекций изучался в пяти проспективных исследованиях с участием педиатрических пациентов до 18 лет, включая три педиатрических фармакокинетических исследования (первоначальное исследование у подростков (12-17 лет) и детей (2-11 лет) с последующим исследованием у пациентов младшего возраста (3-23 мес), а затем - исследование у новорожденных и грудных детей (в возрасте менее 3 мес) ( см «Меры предосторожности»).
Фармакокинетические параметры после введения многократных доз каспофунгина в виде раствора для инъекций у взрослых пациентов и детей представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Фармакокинетические параметры после многократного введения каспофунгина у детей от 3 мес до 17 лет и взрослых пациентов.
1 Среднее гармоническое ± стандартное отклонение по методу складного ножа.
2 n=5 для с1ч и AUC0-24; n = 6 для с24ч.
3 n=117 для с24ч; n=119 для с1ч.
4 После начальной нагрузочной дозы 70 мг в 1-й день.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Долгосрочные исследования на животных по оценке канцерогенного потенциала каспофунгина не проводились.
Каспофунгин in vitro >in vitro не продемонстрировал признаков мутагенного или генотоксического потенциала при оценке в бактериальном тесте Эймса, тесте на мутагенную активность на клетках млекопитающих (фибробласты легкого китайского хомячка, линия V79), в тесте методом щелочной элюции на разрыв цепи ДНК гепатоцитов крысы и в анализе хромосомных аберраций на клетках яичников китайского хомячка. Каспофунгин не проявлял генотоксичности при оценке в хромосомном тесте костного мозга у мышей в дозах до 12,5 мг/кг (эквивалентно дозе для человека 1 мг/кг в пересчете на площадь поверхности тела) при в/в введении.
В/в введение каспофунгина крысам в дозах до 5 мг/кг не оказывало влияния на фертильность и показатели репродуктивной функции. При дозе 5 мг/кг экспозиция у животных была аналогична таковой у пациентов, получавших дозу 70 мг.
Клинические исследования.
Эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией.
В двойном слепом исследовании принимали участие 1111 пациентов с фебрильной нейтропенией (<500 клеток/мм3), которые были рандомизированы для получения каспофунгина в дозе 50 мг/сут после нагрузочной дозы 70 мг в 1-й день или амфотерицина в в дозе 3 мг/кг/сут. Пациенты были стратифицированы в зависимости от категории риска (пациенты из группы высокого риска перенесли аллогенную трансплантацию стволовых клеток или имели рецидив острого лейкоза) и на основании предшествующей противогрибковой профилактики. К группе высокого риска относились 24% пациентов, а 56% пациентов получали предварительную противогрибковую профилактику. Пациенты, у которых сохранялась лихорадка или наблюдалось ухудшение клинического состояния после 5 дней терапии, могли получать 70 мг/сут каспофунгина или 5 мг/кг/сут амфотерицина в. Лечение продолжалось до разрешения нейтропении (но не более 28 дней, если не была подтверждена грибковая инфекция).
Достижение общего положительного ответа оценивалось по соответствию каждому из следующих критериев: отсутствие подтвержденных обострений грибковых инфекций в течение 7 дней после завершения лечения, выживаемость в течение 7 дней после завершения исследуемой терапии, отсутствие прекращения приема исследуемого ЛС из-за связанной с ним токсичности или недостаточной эффективности, разрешение лихорадки в период нейтропении и успешное лечение любой подтвержденной исходной грибковой инфекции.
По результатам совокупных показателей ответа, каспофунгин обладал такой же эффективностью, как и амфотерицин в, в эмпирической терапии персистирующей фебрильной нейтропении (таблица 2).
Таблица 2.
Положительный ответ у пациентов с персистирующей фебрильной нейтропенией.
1 Каспофунгин, 70 мг в 1-й день, затем по 50 мг 1 раз в день в течение всего оставшегося периода лечения (суточная доза была увеличена до 70 мг для 73 пациентов).
2 Амфотерицин в, 3 мг/кг/сут (суточная доза была увеличена до 5 мг/кг для 74 пациентов).
3 Общий ответ: различие в %, скорректированное по стратам и выраженное как каспофунгин по сравнению с амфотерицином в (95,2% ДИ).
4 Из популяции анализа исключались пациенты, у которых на момент включения в исследование не наблюдалось лихорадки или нейтропении.
Частота случаев успешного лечения подтвержденных исходных инфекций, являющаяся первичной конечной точкой, статистически не различалась между группами лечения.
Показатели ответа не различались между группами лечения в зависимости от любой из двух переменных стратификации: категория риска или предшествующая противогрибковая профилактика.
Кандидемия и другие кандидозные инфекции (интраабдоминальный абсцесс, перитонит и инфекции плеврального пространства).
В рандомизированном двойном слепом исследовании пациенты с подтвержденным диагнозом инвазивного кандидоза получали каспофунгин в виде инъекций в суточной дозе 50 мг/сут после нагрузочной дозы в 70 мг в 1-й день, или амфотерицин в в дозе 0,6-0,7 мг/кг/сут для пациентов без нейтропении и 0,7-1 мг/кг/сут для пациентов с нейтропенией. Пациенты были стратифицированы как по статусу нейтропении, так и по баллам по шкале APACHE II. Пациенты с кандидозным эндокардитом, менингитом или остеомиелитом были исключены из исследования.
Пациенты, отвечающие критериям включения и получившие одну или несколько доз в/в терапии, были включены в модифицированный анализ в зависимости от назначенного лечения по окончании в/в терапии. Для положительного ответа в данной контрольной временной точке требовалось как разрешение или улучшение симптомов или признаков, так и микробиологический клиренс кандидозной инфекции.
В исследование были включены 239 пациентов, результаты представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Результаты исследования применения каспофунгина при кандидемии и других кандидозных инфекциях (интраабдоминальный абсцесс, перитонит и инфекции плеврального пространства).
1 Каспофунгин в дозе 70 мг в 1-й день, затем по 50 мг 1 раз в день в течение всего оставшегося периода лечения.
2 Определялось как период лечения в рамках исследования и последующий период наблюдения продолжительностью 6-8 нед.
3 Определено исследователем как возможно, вероятно или определенно связанное с применением ЛС.
Критериям для включения в модифицированный анализ в зависимости от назначенного лечения соответствовали 224 из 239 пациентов, участвовавших в исследовании, в тч 109 пациентов, получавших каспофунгин в виде инъекций, и 115 пациентов, получавших амфотерицин в. Из этих 224 пациентов 186 имели кандидемию (92 пациента, получавших каспофунгин, и 94 пациента, получавших амфотерицин В). Большинство пациентов с кандидемией не страдали нейтропенией (87%) и имели оценку по шкале APACHE II ≤20 (77%) в обеих группах. Большинство кандидозных инфекций, включая кандидемии, были вызваны с.albicans (39%), затем следовали с.parapsilosis (20%), с.tropicalis (17%), с.glabrata (8%) и с.krusei (3%).
В данном исследовании по окончании курса в/в терапии эффекты каспофунгина и амфотерицина в при лечении кандидемии в популяции, включенной в модифицированный анализ в зависимости от назначенного лечения, были сопоставимы. В других контрольных временных точках эффективности (10-й день в/в терапии, окончание всей противогрибковой терапии, 2-недельное наблюдение после окончания терапии и 6-8-недельное наблюдение после окончания терапии) каспофунгин был так же эффективен, как амфотерицин в.
Данные об исходах, рецидивах и смертности представлены в таблице 4.
Таблица 4.
Исходы, рецидивы и смертность при кандидемии и других кандидозных инфекциях (интраабдоминальный абсцесс, перитонит и инфекции плеврального пространства).
1 Каспофунгин, 70 мг в 1-й день, затем по 50 мг 1 раз в день в течение всего оставшегося периода лечения.
2 Рассчитано как каспофунгин по сравнению с амфотерицином В.
3 95% ДИ для кандидемии, 95,6% ДИ для всех пациентов.
4 Включает всех пациентов, у которых либо развился подтвержденный посевом микроорганизмов рецидив кандидозной инфекции, либо потребовалась противогрибковая терапия для лечения подтвержденной или подозреваемой кандидозной инфекции в период наблюдения.
5 В период лечения в рамках исследования и в последующий период наблюдения продолжительностью 6-8 нед.
В данном исследовании эффективность каспофунгина у пациентов с интраабдоминальным абсцессом, перитонитом и инфекциями плеврального пространства, вызванными сandida, оценивалась у 19 пациентов без нейтропении. У 2 из этих пациентов была сопутствующая кандидемия. У 11 из этих 19 пациентов кандидоз являлся частью полимикробной инфекции, которая потребовала дополнительного хирургического дренирования. Положительный ответ наблюдался у 9 из 9 пациентов с перитонитом, у 3 из 4 пациентов - с абсцессами (абсцесс печени, паралиенальный абсцесс и абсцесс мочевого пузыря), у 2 из 2 пациентов - с инфекциями плеврального пространства, у 1 из 2 пациентов - со смешанной перитонеальной и плевральной инфекцией, у 1 из 1 пациента - со смешанным абсцессом брюшной полости и перитонитом и у 0 из 1 пациента - с кандидозной пневмонией.
В целом по всем очагам инфекции, включенным в исследование, эффективность каспофунгина была сравнима с таковой амфотерицина в в отношении первичной конечной точки.
В этом исследовании данные об эффективности каспофунгина у пациентов с нейтропенией и кандидемией были ограничены. В другом сострадательном исследовании 4 пациента с гепатолиенальным кандидозом получали продолжительную терапию каспофунгином после другой длительной противогрибковой терапии, у 3 из этих пациентов наблюдался положительный ответ.
Во втором рандомизированном двойном слепом исследовании 197 пациентов с подтвержденным инвазивным кандидозом получали каспофунгин в дозе 50 мг/сут (после нагрузочной дозы 70 мг в 1-й день) или 150 мг/сут. Диагностические критерии, оценочные контрольные временные точки и конечные точки эффективности были аналогичны применявшимся в первом исследовании. Пациенты с кандидозным эндокардитом, менингитом или остеомиелитом были исключены из исследования. Хотя данное исследование было направлено на сравнение безопасности двух доз, оно было недостаточно крупным, чтобы выявить различия в редких или неожиданных побочных реакциях ( см «Побочные действия»). Эффективность каспофунгина в суточной дозе 150 мг была незначительно выше таковой для каспофунгина в суточной дозе 50 мг. Эффективность доз, превышающих 50 мг/сут, у других взрослых пациентов, которым показан каспофунгин в виде инъекций, не оценивалась.
Кандидоз пищевода (в тч орофарингеальный).
Безопасность и эффективность применения каспофунгина при лечении кандидоза пищевода оценивали в одном крупном контролируемом клиническом исследовании, не имеющем аналогов, и двух менее крупных исследованиях по изучению зависимости доза-эффект.
Во всех трех исследованиях от пациентов требовалось наличие симптомов и микробиологического подтверждения кандидоза пищевода, большинство пациентов находились в прогрессирующей стадии СПИДа (количеством сD4 <50/мм3).
Из 166 пациентов, принимавших участие в крупном исследовании, с подтвержденным кандидозом пищевода на исходном уровне, у 120 пациентов единственным возбудителем был сandida albicans и у 2 пациентов - сandida tropicalis, тогда как у 44 пациентов были смешанные исходные культуры, содержащие с.albicans и один или несколько дополнительных видов сandida.
В крупном рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивали применение каспофунгина в дозе 50 мг/сут и флуконазола в/в в дозе 200 мг/сут при лечении кандидоза пищевода, пациенты получали лечение в среднем 9 дней (диапазон 7-21 день). Общий положительный ответ на 5-7-й день после окончания терапии оценивался как полное разрешение симптомов, так и значительное эндоскопическое улучшение. Определение эндоскопического ответа основывалось на тяжести заболевания на исходном уровне с использованием 4-балльной шкалы и требовало снижения по крайней мере на 2 балла по сравнению с исходным уровнем или до 0 баллов для пациентов с исходным баллом 2 или менее.
Доля пациентов с общим положительным ответом была сопоставима при применении каспофунгина и флуконазола (66 из 81 пациента (81,5%) для каспофунгина и 80 из 94 пациентов (85,1%) для флуконазола; различие −3,6%, 95% ДИ: −14,7; 7,5).
Из анализа были исключены пациенты без документально подтвержденного кандидоза пищевода или не получавшие исследуемую терапию хотя бы в течение 1 дня.
Доля пациентов с положительным симптоматическим ответом также была сопоставима (90,1 и 89,4% для каспофунгина и флуконазола соответственно). Кроме того, доля пациентов с благоприятным эндоскопическим ответом была сопоставима (85,2 и 86,2% для каспофунгина и флуконазола соответственно).
Частота рецидивов кандидоза пищевода на 14-й день визита после окончания терапии была сходна в обеих группах (7 из 66 пациентов (10,6%) для каспофунгина и 6 из 76 пациентов (7,9%) для флуконазола; различие 2,7%, 95%ДИ: −6,9; 12,3). На 28-й день визита после окончания терапии в группе, получавшей каспофунгин, наблюдалась более высокая частота рецидивов, однако разница не была статистически значимой (18 из 64 пациентов (28,1%) для каспофунгина и 12 из 72 пациентов (16,7%) для флуконазола; различие 11,5%, 95%ДИ: −2,5; 25,4).
В данном исследовании, целью которого было установить не меньшую эффективность каспофунгина по сравнению с флуконазолом для лечения кандидоза пищевода, 122 (70%) пациента также имели орофарингеальный кандидоз. Положительный ответ определялся как полное исчезновение всех симптомов орофарингеального заболевания и видимых поражений ротоглотки. Доля пациентов с положительным ответом со стороны орофарингеальной области на 5-7-й день визита после окончания терапии была численно ниже для каспофунгина, однако разница не была статистически значимой. Частота рецидивов орофарингеального кандидоза на 14-й и 28-й день визита после окончания терапии была статистически значимо выше для каспофунгина, чем для флуконазола. Результаты представлены в таблице 5.
Таблица 5.
Ответ на лечение орофарингеального кандидоза через 5-7 дней после окончания терапии и показатели рецидивов через 14 и 28 дней после окончания терапии у пациентов с орофарингеальным и эзофагеальным кандидозом на исходном уровне.
Результаты двух небольших исследований по определению оптимальной дозы подтверждают эффективность применения каспофунгина в виде инъекций при кандидозе пищевода, продемонстрированную в более крупном исследовании.
Применение каспофунгина было связано с благоприятным исходом в 7 из 10 случаев инфекций пищевода, вызванных с.albicans, рефрактерных к приему не менее 200 мг флуконазола в течение 7 дней, хотя чувствительность in vitro >in vitro инфицирующих изолятов к флуконазолу не была известна.
Инвазивный аспергиллез.
В открытое несравнительное исследование по оценке безопасности, переносимости и эффективности применения каспофунгина были включены 69 пациентов в возрасте от 18 до 80 лет с инвазивным аспергиллезом. Эти пациенты ранее имели непереносимость других видов противогрибковой терапии или были рефрактерны к ним. Рефрактерных пациентов классифицировали как пациентов с прогрессированием заболевания или отсутствием улучшения, несмотря на терапию в течение как минимум 7 дней амфотерицином в, липидными формами амфотерицина в, итраконазолом или исследуемым азолом с подтвержденной активностью против Aspergillus. Непереносимость предыдущей терапии определялась как удвоение уровня креатинина (или уровень креатинина ≥2,5 мг/дл во время терапии), другие острые реакции или токсичность, связанная с инфузией. Для включения в исследование пациенты с легочным заболеванием должны были иметь выраженный (положительный результат гистопатологии тканей или положительные результаты посева из тканей, полученных инвазивным методом) или вероятный (положительные результаты рентгенографии или КТ, подтвержденные посевами из бронхоальвеолярного лаважа или мокроты, ферментного иммуносорбентного анализа на галактоманнан и/или полимеразной цепной реакции) инвазивный аспергиллез. Пациенты с внелегочным заболеванием должны были иметь достоверный (выраженный) инвазивный аспергиллез. Пациентам был назначен каспофунгин в виде однократной нагрузочной дозы в 70 мг, затем в дозах по 50 мг ежедневно. Средняя продолжительность терапии составляла 33,7 дня, в диапазоне от 1 до 162 дней.
Независимая экспертная группа оценивала данные пациентов, включая диагноз инвазивного аспергиллеза, ответ и переносимость предыдущей противогрибковой терапии, курс лечения каспофунгином и клинические результаты.
Благоприятный ответ определялся как полное разрешение или клинически значимое улучшение всех признаков и симптомов и соответствующих рентгенографических данных. Стабильное, непрогрессирующее заболевание считалось неблагоприятным ответом.
Из 69 пациентов, включенных в исследование, 63 пациента соответствовали диагностическим критериям включения и имели данные об исходах, из них 52 пациента получали лечение более 7 дней. 53 (84%) пациента были рефрактерны к предыдущей противогрибковой терапии, а 10 (16%) имели непереносимость к предыдущей противогрибковой терапии. 45 пациентов имели легочное заболевание, а 18 пациентов - внелегочное. Основными заболеваниями были гематологические злокачественные новообразования (n=24), аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация стволовых клеток (n=18), трансплантация органов (n=8), сóлидные опухоли (n=3) или другие заболевания (n=10). Все пациенты в исследовании получали сопутствующую терапию по поводу других основных заболеваний. 18 пациентов одновременно получали такролимус и каспофунгин, из них 8 пациентов также получали микофенолата мофетил.
В целом экспертная группа определила, что у 41% (26 из 63) пациентов, получивших хотя бы 1 дозу каспофунгина, наблюдался положительный ответ. Среди получавших каспофунгин более 7 дней положительный ответ наблюдался у 50% (26 из 52) пациентов. Показатели благоприятного ответа у пациентов с рефрактерностью или непереносимостью предыдущих методов лечения составили 36 (19 из 53) и 70 (7 из 10)% соответственно. Показатели ответа среди пациентов с легочными и внелегочными заболеваниями составили 47 (21 из 45) и 28 (5 из 18)% соответственно. У 2 из 8 пациентов с внелегочным заболеванием, которые также имели выраженное, вероятное или возможное поражение ЦНС, наблюдался благоприятный ответ. У 2 из этих 8 пациентов во время терапии наблюдалось прогрессирование заболевания и проявление поражения ЦНС.
Каспофунгин эффективен для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов с рефрактерностью или непереносимостью итраконазола, амфотерицина в и/или липидных форм амфотерицина в. Однако эффективность каспофунгина для начальной терапии инвазивного аспергиллеза не оценивалась в клинических исследованиях с контролем по препарату сравнения.
Дети.
Безопасность и эффективность применения каспофунгина в виде раствора для инъекций оценивались у детей в возрасте от 3 мес до 17 лет в ходе двух проспективных многоцентровых клинических исследований.
Первое исследование, в котором приняли участие 82 пациента от 2 до 17 лет, представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование сравнения каспофунгина в дозах 50 мг/м2 в/в 1 раз в день после нагрузочной дозы 70 мг/м2 в 1-й день (не более 70 мг/сут) и амфотерицина в в дозах 3 мг/кг в/в ежедневно в соотношении 2:1 (56 пациентов получали каспофунгин, 26 пациентов - амфотерицин в) в качестве эмпирической терапии у педиатрических пациентов с персистирующей лихорадкой и нейтропенией. Дизайн исследования и критерии оценки эффективности были аналогичны таковым в исследовании, проведенном у взрослых пациентов. Пациенты были стратифицированы в зависимости от категории риска (пациенты из группы высокого риска перенесли аллогенную трансплантацию стволовых клеток или имели рецидив острого лейкоза). 27% пациентов в обеих группах лечения относились к группе высокого риска. Показатели общего благоприятного ответа у педиатрических пациентов с персистирующей лихорадкой и нейтропенией представлены в таблице 6.
Таблица 6.
Показатели общего положительного ответа у педиатрических пациентов с персистирующей лихорадкой и нейтропенией.
1 Один пациент был исключен из анализа из-за отсутствия лихорадки на момент включения в исследование.
Второе исследование представляло собой проспективное открытое несравнительное исследование по оценке безопасности и эффективности применения каспофунгина у пациентов детского возраста (от 3 мес до 17 лет) с кандидемией и другими кандидозными инфекциями, кандидозом пищевода и инвазивным аспергиллезом (в качестве терапии спасения). В исследовании использовались диагностические критерии, основанные на установленных EORTC/MSG критериях подтвержденной или вероятной инфекции, эти критерии были аналогичны таковым в исследованиях у взрослых пациентов по данным показаниям. Аналогичным образом, контрольные временные точки и конечные точки эффективности, используемые в данном исследовании, были аналогичны таковым в соответствующих исследованиях у взрослых пациентов. Все пациенты получали каспофунгин в виде раствора для инъекций в дозе 50 мг/м2 в/в 1 раз в день после нагрузочной дозы 70 мг/м2 в 1-й день (не более 70 мг/сут). Из 49 пациентов, получавших каспофунгин, 48 пациентов были включены в анализ эффективности (1 пациент был исключен из-за отсутствия исходной инфекции Aspergillus или сandida). Из этих 48 пациентов у 37 пациентов была кандидемия или другие кандидозные инфекции, у 10 пациентов - инвазивный аспергиллез и у 1 пациента - кандидоз пищевода. Большинство кандидозных инфекций, включая кандидемии, были вызваны с.albicans (35%), затем следовали с.parapsilosis (22%), с.tropicalis (14%) и с.glabrata (11%). Частота положительных ответов по показаниям по окончанию терапии каспофунгином была следующей: 30 из 37 (81%) при кандидемии или других кандидозных инфекциях, 5 из 10 (50%) при инвазивном аспергиллезе и 1 из 1 при кандидозе пищевода.
Каспофунгин - противогрибковый эхинокандин, который ингибирует синтез β(1,3)-D-глюкана, основного компонента клеточной стенки чувствительных видов Aspergillus и сandida. β(1,3)-D-глюкан отсутствует в клетках млекопитающих. Каспофунгин показал активность против видов сandida и в областях активного роста клеток гиф Aspergillus fumigatus.
Резистентность.
Поступали сообщения о клинических неудачах у пациентов, получавших каспофунгин, из-за развития лекарственно-резистентных видов сandida или Aspergillus. По некоторым из этих сообщений были идентифицированы специфические мутации в субъединицах Fks фермента глюкансинтазы, кодируемых генами fks1 и/или fks2. Данные мутации связаны с более высокими значениями МПК и прорывной инфекцией. Также были идентифицированы виды сandida, которые проявляют пониженную чувствительность к каспофунгину в результате увеличения содержания хитина в клеточной стенке гриба, хотя значение этого явления in vivo >in vivo недостаточно известно.
Взаимодействие с другими противомикробными ЛС.
Исследования in vitro >in vitro и in vivo >in vivo каспофунгина в комбинации с амфотерицином в не свидетельствуют об отсутствии антагонизма противогрибковой активности ни против A.fumigatus, ни против с.albicans. Клиническое значение данных результатов неизвестно.
Противомикробная активность.
Каспофунгин проявляет активность в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов как in vitro >in vitro, так и при инфекциях с выраженными клиническими симптомами: Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, сandida albicans, сandida glabrata, сandida guilliermondii, сandida krusei, сandida parapsilosis, сandida tropicalis.
Токсикология и/или фармакология у животных.
В одном 5-недельном исследовании каспофунгина у обезьян в дозах, которые вызывали экспозицию приблизительно в 4-6 раз превышающую таковую у взрослых пациентов, получавших дозу 70 мг, в печени некоторых животных под микроскопом наблюдались рассеянные небольшие очаги субкапсулярного некроза (у 2 из 8 обезьян в дозе 5 мг/кг и у 4 из 8 обезьян в дозе 8 мг/кг); однако в другом исследовании продолжительностью 27 нед при аналогичных дозах данный гистопатологический результат не наблюдался.
В ходе 5-недельного исследования каспофунгина на детенышах обезьян при дозах, которые вызывали экспозицию приблизительно в 3 раза превышающую таковую у детей, получавших поддерживающую дозу 50 мг/м2/сут, никаких результатов, связанных с лечением, не выявлено.
Фармакокинетика.
Распределение.
Концентрация каспофунгина в плазме крови снижается полифазно после однократной 1-часовой в/в инфузии. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза (T1/2 от 9 до 11 ч), характеризующая бóльшую часть профиля и демонстрирующая четкое логарифмическое поведение от 6 до 48 ч после введения дозы, в течение которых концентрация в плазме крови снижается в 10 раз. Также наблюдается дополнительная, более длительная фаза полувыведения, γ-фаза (T1/2 - 40-50 ч). Распределение, а не выведение или биотрансформация, является доминирующим механизмом, влияющим на плазменный клиренс. Каспофунгин интенсивно связывается с альбумином (~97%), а его распределение в эритроцитах минимально. Данные массового баланса показали, что примерно 92% введенной радиоактивности распределяется в тканях через 36-48 ч после однократного введения 70 мг [3H]-каспофунгина. Экскреция или биотрансформация каспофунгина в течение первых 30 ч после введения незначительны.
Метаболизм.
Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования. Каспофунгин также подвергается спонтанной химической деградации до пептидного соединения с открытым кольцом L-747969. В более поздние сроки (≥5 дней после введения дозы) наблюдается низкий уровень (≤7 пмоль/мг белка, или ≤1,3% от введенной дозы) ковалентно связанной радиоактивной метки в плазме крови после однократного введения [3H]-каспофунгина, что может быть обусловлено двумя реактивными промежуточными соединениями, образующимися в процессе химической деградации каспофунгина до L-747969. Дальнейший процесс метаболизма включает гидролиз до составляющих аминокислот и их продуктов деградации с образованием дигидроксигомотирозина и N-ацетил-дигидроксигомотирозина. Эти два производные тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на быстрое выведении их почками.
Экскреция.
Было проведено два фармакокинетических исследования с применением однократной дозы с радиоактивной меткой. В одном исследовании забор плазмы крови, мочи и кала проводился в течение 27 дней, а во втором исследовании забор плазмы крови проводился в течение 6 мес. Концентрации радиоактивной метки и каспофунгина в плазме крови были сходными в течение первых 24-48 ч после введения дозы, в дальнейшем концентрация каспофунгина снижалась быстрее. В плазме крови концентрация каспофунгина снижалась ниже предела количественного определения через 6-8 дней после введения дозы, а радиоактивность снижалась ниже предела количественного определения через 3 нед после введения дозы. После однократного в/в введения [3H]-каспофунгина выведение каспофунгина и его метаболитов у человека составляло 35% от дозы с калом и 41% от дозы с мочой. Небольшое количество каспофунгина выводится с мочой в неизмененном виде (~1,4% от дозы). Почечный клиренс исходного вещества низкий (~0,15 мл/мин), а общий клиренс каспофунгина составляет 12 мл/мин.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. В клиническом исследовании фармакокинетика каспофунгина, введенного в однократной дозе 70 мг, была сходной у здоровых взрослых добровольцев с нарушением функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина от 50 до 80 мл/мин) с таковой в контрольной группе. Средняя (Cl креатинина от 31 до 49 мл/мин), тяжелая (Cl креатинина от 5 до 30 мл/мин) степени тяжести и терминальная стадия (Cl креатинина менее 10 мл/мин и требуется диализ) почечной недостаточности умеренно повышали концентрацию каспофунгина в плазме крови после однократного введения (диапазон от 30 до 49% для AUC). Однако у взрослых пациентов с инвазивным аспергиллезом, кандидемией или другими кандидозными инфекциями (интраабдоминальные абсцессы, перитонит или инфекции плеврального пространства), получавших каспофунгин многократно в суточных дозах 50 мг, не было выявлено значительного влияния почечной недостаточности от легкой степени до терминальной стадии на концентрацию каспофунгина. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Каспофунгин не поддается диализу, поэтому введение дополнительной дозы после гемодиализа не требуется.
Печеночная недостаточность. Концентрация каспофунгина в плазме крови после однократного введения в дозе 70 мг у взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) повышалась примерно на 55% по AUC по сравнению со здоровыми добровольцами в контрольной группе. В 14-дневном исследовании многократных доз (70 мг в 1-й день, затем по 50 мг ежедневно) концентрация каспофунгина в плазме крови у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести была незначительно повышена (от 19 до 25% по AUC) в 7-й и 14-й дни по сравнению со здоровыми добровольцами в контрольной группе. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести коррекцию дозы проводить не рекомендуется.
У взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), получивших однократную дозу 70 мг каспофунгина в виде раствора для инъекций, среднее увеличение AUC каспофунгина в плазме крови составило 76% по сравнению с контрольной группой. На основании этих фармакокинетических данных, взрослым пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести рекомендуется снижение дозы каспофунгина.
Клинический опыт применения каспофунгина у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или у педиатрических пациентов с печеночной недостаточностью любой степени тяжести отсутствует.
Пол. Концентрации каспофунгина в плазме крови у здоровых взрослых мужчин и женщин были сходны после однократного введения в дозе 70 мг. После 13 ежедневных введений в дозе 50 мг концентрация каспофунгина в плазме крови у женщин незначительно повышалась (приблизительно на 22% по AUC) по сравнению с таковой у мужчин. Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.
Раса. Регрессионный анализ фармакокинетических данных пациентов показал, что клинически значимых различий в фармакокинетике каспофунгина среди представителей европеоидной, негроидной рас и латиноамериканцев нет. Коррекция дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.
Пожилой возраст. Концентрации каспофунгина в плазме крови у здоровых пожилых мужчин и женщин (65 лет и старше) были незначительно повышены (приблизительно на 28% по AUC) по сравнению с молодыми здоровыми мужчинами после однократного введения каспофунгина в дозе 70 мг. У пациентов, получавших эмпирическое лечение, или с кандидемией или другими кандидозными инфекциями (интраабдоминальные абсцессы, перитонит или инфекции плеврального пространства), наблюдалось аналогичное незначительное влияние возраста у пожилых людей по сравнению с более молодыми пациентами. Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется ( см «Меры предосторожности»).
Дети. Каспофунгин в виде раствора для инъекций изучался в пяти проспективных исследованиях с участием педиатрических пациентов до 18 лет, включая три педиатрических фармакокинетических исследования (первоначальное исследование у подростков (12-17 лет) и детей (2-11 лет) с последующим исследованием у пациентов младшего возраста (3-23 мес), а затем - исследование у новорожденных и грудных детей (в возрасте менее 3 мес) ( см «Меры предосторожности»).
Фармакокинетические параметры после введения многократных доз каспофунгина в виде раствора для инъекций у взрослых пациентов и детей представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Фармакокинетические параметры после многократного введения каспофунгина у детей от 3 мес до 17 лет и взрослых пациентов.
| Популяция | n | Суточная доза | Фармакокинетические параметры (среднее значение ± стандартное отклонение) | ||||
| AUC0-24, мкг·ч/мл | с1ч, мкг/мл | с24ч, мкг/мл | T1/2, ч1 | сl, мл/мин | |||
| Педиатрические пациенты | |||||||
| Подростки (12-17 лет) | 8 | 50 мг/м2 | 124,9±50,4 | 14±6,9 | 2,4±1 | 11,2±1,7 | 12,6±5,5 |
| Дети (2-11 лет) | 9 | 120±33,4 | 16,1±4,2 | 1,7±0,8 | 8,2±2,4 | 6,4±2,6 | |
| Дети младшего возраста (3-23 мес) | 8 | 131,2±17,7 | 17,6±3,9 | 1,7±0,7 | 8,8±2,1 | 3,2±0,4 | |
| Взрослые пациенты | |||||||
| Взрослые с кандидозом пищевода | 62 | 50 мг | 87,3±30 | 8,7±2,1 | 1,7±0,7 | 13±1,9 | 10,6±3,8 |
| Взрослые, получающие эмпирическую терапию | 1193 | 50 мг4 | - | 8±3,4 | 1,6±0,7 | - | - |
1 Среднее гармоническое ± стандартное отклонение по методу складного ножа.
2 n=5 для с1ч и AUC0-24; n = 6 для с24ч.
3 n=117 для с24ч; n=119 для с1ч.
4 После начальной нагрузочной дозы 70 мг в 1-й день.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Долгосрочные исследования на животных по оценке канцерогенного потенциала каспофунгина не проводились.
Каспофунгин in vitro >in vitro не продемонстрировал признаков мутагенного или генотоксического потенциала при оценке в бактериальном тесте Эймса, тесте на мутагенную активность на клетках млекопитающих (фибробласты легкого китайского хомячка, линия V79), в тесте методом щелочной элюции на разрыв цепи ДНК гепатоцитов крысы и в анализе хромосомных аберраций на клетках яичников китайского хомячка. Каспофунгин не проявлял генотоксичности при оценке в хромосомном тесте костного мозга у мышей в дозах до 12,5 мг/кг (эквивалентно дозе для человека 1 мг/кг в пересчете на площадь поверхности тела) при в/в введении.
В/в введение каспофунгина крысам в дозах до 5 мг/кг не оказывало влияния на фертильность и показатели репродуктивной функции. При дозе 5 мг/кг экспозиция у животных была аналогична таковой у пациентов, получавших дозу 70 мг.
Клинические исследования.
Эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией.
В двойном слепом исследовании принимали участие 1111 пациентов с фебрильной нейтропенией (<500 клеток/мм3), которые были рандомизированы для получения каспофунгина в дозе 50 мг/сут после нагрузочной дозы 70 мг в 1-й день или амфотерицина в в дозе 3 мг/кг/сут. Пациенты были стратифицированы в зависимости от категории риска (пациенты из группы высокого риска перенесли аллогенную трансплантацию стволовых клеток или имели рецидив острого лейкоза) и на основании предшествующей противогрибковой профилактики. К группе высокого риска относились 24% пациентов, а 56% пациентов получали предварительную противогрибковую профилактику. Пациенты, у которых сохранялась лихорадка или наблюдалось ухудшение клинического состояния после 5 дней терапии, могли получать 70 мг/сут каспофунгина или 5 мг/кг/сут амфотерицина в. Лечение продолжалось до разрешения нейтропении (но не более 28 дней, если не была подтверждена грибковая инфекция).
Достижение общего положительного ответа оценивалось по соответствию каждому из следующих критериев: отсутствие подтвержденных обострений грибковых инфекций в течение 7 дней после завершения лечения, выживаемость в течение 7 дней после завершения исследуемой терапии, отсутствие прекращения приема исследуемого ЛС из-за связанной с ним токсичности или недостаточной эффективности, разрешение лихорадки в период нейтропении и успешное лечение любой подтвержденной исходной грибковой инфекции.
По результатам совокупных показателей ответа, каспофунгин обладал такой же эффективностью, как и амфотерицин в, в эмпирической терапии персистирующей фебрильной нейтропении (таблица 2).
Таблица 2.
Положительный ответ у пациентов с персистирующей фебрильной нейтропенией.
| Показатель | Каспофунгин1 | Амфотерицин в2 | Различие, (ДИ)3, % |
| Количество пациентов4 | 556 | 539 | − |
| Общий положительный ответ | 190 (33,9%) | 181 (33,7%) | 0,2 (−5,6; 6) |
| Отсутствие подтвержденного прорыва грибковой инфекции | 527 (94,8%) | 515 (95,5%) | −0,8 |
| Выживаемость в течение 7 дней после окончания лечения | 515 (92,6%) | 481 (82,9%) | 3,4 |
| Отсутствие прекращения приема из-за токсичности или недостаточной эффективности | 499 (89,7%) | 461 (85,5%) | 4,2 |
| Разрешение лихорадки в период нейтропении | 229 (41,2%) | 223 (41,4%) | −0,2 |
1 Каспофунгин, 70 мг в 1-й день, затем по 50 мг 1 раз в день в течение всего оставшегося периода лечения (суточная доза была увеличена до 70 мг для 73 пациентов).
2 Амфотерицин в, 3 мг/кг/сут (суточная доза была увеличена до 5 мг/кг для 74 пациентов).
3 Общий ответ: различие в %, скорректированное по стратам и выраженное как каспофунгин по сравнению с амфотерицином в (95,2% ДИ).
4 Из популяции анализа исключались пациенты, у которых на момент включения в исследование не наблюдалось лихорадки или нейтропении.
Частота случаев успешного лечения подтвержденных исходных инфекций, являющаяся первичной конечной точкой, статистически не различалась между группами лечения.
Показатели ответа не различались между группами лечения в зависимости от любой из двух переменных стратификации: категория риска или предшествующая противогрибковая профилактика.
Кандидемия и другие кандидозные инфекции (интраабдоминальный абсцесс, перитонит и инфекции плеврального пространства).
В рандомизированном двойном слепом исследовании пациенты с подтвержденным диагнозом инвазивного кандидоза получали каспофунгин в виде инъекций в суточной дозе 50 мг/сут после нагрузочной дозы в 70 мг в 1-й день, или амфотерицин в в дозе 0,6-0,7 мг/кг/сут для пациентов без нейтропении и 0,7-1 мг/кг/сут для пациентов с нейтропенией. Пациенты были стратифицированы как по статусу нейтропении, так и по баллам по шкале APACHE II. Пациенты с кандидозным эндокардитом, менингитом или остеомиелитом были исключены из исследования.
Пациенты, отвечающие критериям включения и получившие одну или несколько доз в/в терапии, были включены в модифицированный анализ в зависимости от назначенного лечения по окончании в/в терапии. Для положительного ответа в данной контрольной временной точке требовалось как разрешение или улучшение симптомов или признаков, так и микробиологический клиренс кандидозной инфекции.
В исследование были включены 239 пациентов, результаты представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Результаты исследования применения каспофунгина при кандидемии и других кандидозных инфекциях (интраабдоминальный абсцесс, перитонит и инфекции плеврального пространства).
| Параметр | Амфотерицин в | |
| Число пациентов | 114 | 125 |
| Число пациентов, завершивших исследование2 | 63 (55,3%) | 69 (55,2%) |
| Прекращение исследования3 | ||
| Все случаи | 51 (44,7%) | 56 (44,8%) |
| Прекращение исследования из-за клинических нежелательных явлений | 39 (34,2%) | 43 (34,4%) |
| Прекращение исследования из-за лабораторных нежелательных явлений | 0 (0%) | 1 (0,8%) |
| Прекращение терапии в рамках исследования | ||
| Все случаи прекращения терапии в рамках исследования | 48 (42,1%) | 58 (46,4%) |
| Прекращение терапии в рамках исследования из-за клинических нежелательных явлений | 30 (26,3%) | 37 (29,6%) |
| Прекращение терапии в рамках исследования из-за лабораторных нежелательных явлений | 1 (0,9%) | 7 (5,6%) |
| Прекращение терапии из-за нежелательных явлений, ассоциированных с применением ЛС3 | 3 (2,6%) | 29 (23,2%) |
1 Каспофунгин в дозе 70 мг в 1-й день, затем по 50 мг 1 раз в день в течение всего оставшегося периода лечения.
2 Определялось как период лечения в рамках исследования и последующий период наблюдения продолжительностью 6-8 нед.
3 Определено исследователем как возможно, вероятно или определенно связанное с применением ЛС.
Критериям для включения в модифицированный анализ в зависимости от назначенного лечения соответствовали 224 из 239 пациентов, участвовавших в исследовании, в тч 109 пациентов, получавших каспофунгин в виде инъекций, и 115 пациентов, получавших амфотерицин в. Из этих 224 пациентов 186 имели кандидемию (92 пациента, получавших каспофунгин, и 94 пациента, получавших амфотерицин В). Большинство пациентов с кандидемией не страдали нейтропенией (87%) и имели оценку по шкале APACHE II ≤20 (77%) в обеих группах. Большинство кандидозных инфекций, включая кандидемии, были вызваны с.albicans (39%), затем следовали с.parapsilosis (20%), с.tropicalis (17%), с.glabrata (8%) и с.krusei (3%).
В данном исследовании по окончании курса в/в терапии эффекты каспофунгина и амфотерицина в при лечении кандидемии в популяции, включенной в модифицированный анализ в зависимости от назначенного лечения, были сопоставимы. В других контрольных временных точках эффективности (10-й день в/в терапии, окончание всей противогрибковой терапии, 2-недельное наблюдение после окончания терапии и 6-8-недельное наблюдение после окончания терапии) каспофунгин был так же эффективен, как амфотерицин в.
Данные об исходах, рецидивах и смертности представлены в таблице 4.
Таблица 4.
Исходы, рецидивы и смертность при кандидемии и других кандидозных инфекциях (интраабдоминальный абсцесс, перитонит и инфекции плеврального пространства).
| Параметр | Различие2 в % после корректировки по стратам (ДИ)3 | ||
| Число пациентов, включенных в модифицированный анализ в зависимости от назначенного лечения | 109 | 115 | − |
| Благоприятные исходы по окончании курса исследуемой в/в терапии | |||
| Все пациенты, включенные в анализ | 81/109 (74,3%) | 78/115 (67,8%) | 7,5 (−5,4; 20,3) |
| Кандидемия, в тч | 67/92 (72,8%) | 63/94 (67%) | 7 (−7; 21,1) |
| - нейтропеническая | 6/14 (43%) | 5/10 (50%) | − |
| - не нейтропеническая | 61/78 (78%) | 58/84 (69%) | − |
| Эндофтальмит | 0/1 | 2/3 | − |
| Множественные очаги | 4/5 | 4/4 | − |
| - кровь/плевральная полость | 1/1 | 1/1 | − |
| - кровь/перитонеальная полость | 1/1 | 1/1 | − |
| - кровь/моча | - | 1/1 | − |
| - перитонеальная/плевральная полость | 1/2 | - | − |
| - абдоминальная/перитонеальная полость | - | 1/1 | − |
| - поддиафрагмальное пространство/перитонеальная полость | 1/1 | - | − |
| Диссеминированные инфекции, рецидивы и смертность | |||
| Диссеминированные инфекции у пациентов с нейтропенией | 4/14 (28,6%) | 3/10 (30%) | − |
| Все рецидивы4, в тч | 7/81 (8,6%) | 8/78 (10,3%) | − |
| - рецидив, подтвержденный посевом микроорганизмов | 5/81 (6%) | 2/78 (3%) | − |
| Общая смертность в популяции включенных в модифицированный анализ в зависимости от назначенного лечения5, в тч | 36/109 (33%) | 35/115 (30,4%) | − |
| - смертность во время исследуемой терапии | 18/109 (17%) | 13/115 (11%) | − |
| - смертность, связанная с сandida | 4/109 (4%) | 7/115 (6%) | − |
1 Каспофунгин, 70 мг в 1-й день, затем по 50 мг 1 раз в день в течение всего оставшегося периода лечения.
2 Рассчитано как каспофунгин по сравнению с амфотерицином В.
3 95% ДИ для кандидемии, 95,6% ДИ для всех пациентов.
4 Включает всех пациентов, у которых либо развился подтвержденный посевом микроорганизмов рецидив кандидозной инфекции, либо потребовалась противогрибковая терапия для лечения подтвержденной или подозреваемой кандидозной инфекции в период наблюдения.
5 В период лечения в рамках исследования и в последующий период наблюдения продолжительностью 6-8 нед.
В данном исследовании эффективность каспофунгина у пациентов с интраабдоминальным абсцессом, перитонитом и инфекциями плеврального пространства, вызванными сandida, оценивалась у 19 пациентов без нейтропении. У 2 из этих пациентов была сопутствующая кандидемия. У 11 из этих 19 пациентов кандидоз являлся частью полимикробной инфекции, которая потребовала дополнительного хирургического дренирования. Положительный ответ наблюдался у 9 из 9 пациентов с перитонитом, у 3 из 4 пациентов - с абсцессами (абсцесс печени, паралиенальный абсцесс и абсцесс мочевого пузыря), у 2 из 2 пациентов - с инфекциями плеврального пространства, у 1 из 2 пациентов - со смешанной перитонеальной и плевральной инфекцией, у 1 из 1 пациента - со смешанным абсцессом брюшной полости и перитонитом и у 0 из 1 пациента - с кандидозной пневмонией.
В целом по всем очагам инфекции, включенным в исследование, эффективность каспофунгина была сравнима с таковой амфотерицина в в отношении первичной конечной точки.
В этом исследовании данные об эффективности каспофунгина у пациентов с нейтропенией и кандидемией были ограничены. В другом сострадательном исследовании 4 пациента с гепатолиенальным кандидозом получали продолжительную терапию каспофунгином после другой длительной противогрибковой терапии, у 3 из этих пациентов наблюдался положительный ответ.
Во втором рандомизированном двойном слепом исследовании 197 пациентов с подтвержденным инвазивным кандидозом получали каспофунгин в дозе 50 мг/сут (после нагрузочной дозы 70 мг в 1-й день) или 150 мг/сут. Диагностические критерии, оценочные контрольные временные точки и конечные точки эффективности были аналогичны применявшимся в первом исследовании. Пациенты с кандидозным эндокардитом, менингитом или остеомиелитом были исключены из исследования. Хотя данное исследование было направлено на сравнение безопасности двух доз, оно было недостаточно крупным, чтобы выявить различия в редких или неожиданных побочных реакциях ( см «Побочные действия»). Эффективность каспофунгина в суточной дозе 150 мг была незначительно выше таковой для каспофунгина в суточной дозе 50 мг. Эффективность доз, превышающих 50 мг/сут, у других взрослых пациентов, которым показан каспофунгин в виде инъекций, не оценивалась.
Кандидоз пищевода (в тч орофарингеальный).
Безопасность и эффективность применения каспофунгина при лечении кандидоза пищевода оценивали в одном крупном контролируемом клиническом исследовании, не имеющем аналогов, и двух менее крупных исследованиях по изучению зависимости доза-эффект.
Во всех трех исследованиях от пациентов требовалось наличие симптомов и микробиологического подтверждения кандидоза пищевода, большинство пациентов находились в прогрессирующей стадии СПИДа (количеством сD4 <50/мм3).
Из 166 пациентов, принимавших участие в крупном исследовании, с подтвержденным кандидозом пищевода на исходном уровне, у 120 пациентов единственным возбудителем был сandida albicans и у 2 пациентов - сandida tropicalis, тогда как у 44 пациентов были смешанные исходные культуры, содержащие с.albicans и один или несколько дополнительных видов сandida.
В крупном рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивали применение каспофунгина в дозе 50 мг/сут и флуконазола в/в в дозе 200 мг/сут при лечении кандидоза пищевода, пациенты получали лечение в среднем 9 дней (диапазон 7-21 день). Общий положительный ответ на 5-7-й день после окончания терапии оценивался как полное разрешение симптомов, так и значительное эндоскопическое улучшение. Определение эндоскопического ответа основывалось на тяжести заболевания на исходном уровне с использованием 4-балльной шкалы и требовало снижения по крайней мере на 2 балла по сравнению с исходным уровнем или до 0 баллов для пациентов с исходным баллом 2 или менее.
Доля пациентов с общим положительным ответом была сопоставима при применении каспофунгина и флуконазола (66 из 81 пациента (81,5%) для каспофунгина и 80 из 94 пациентов (85,1%) для флуконазола; различие −3,6%, 95% ДИ: −14,7; 7,5).
Из анализа были исключены пациенты без документально подтвержденного кандидоза пищевода или не получавшие исследуемую терапию хотя бы в течение 1 дня.
Доля пациентов с положительным симптоматическим ответом также была сопоставима (90,1 и 89,4% для каспофунгина и флуконазола соответственно). Кроме того, доля пациентов с благоприятным эндоскопическим ответом была сопоставима (85,2 и 86,2% для каспофунгина и флуконазола соответственно).
Частота рецидивов кандидоза пищевода на 14-й день визита после окончания терапии была сходна в обеих группах (7 из 66 пациентов (10,6%) для каспофунгина и 6 из 76 пациентов (7,9%) для флуконазола; различие 2,7%, 95%ДИ: −6,9; 12,3). На 28-й день визита после окончания терапии в группе, получавшей каспофунгин, наблюдалась более высокая частота рецидивов, однако разница не была статистически значимой (18 из 64 пациентов (28,1%) для каспофунгина и 12 из 72 пациентов (16,7%) для флуконазола; различие 11,5%, 95%ДИ: −2,5; 25,4).
В данном исследовании, целью которого было установить не меньшую эффективность каспофунгина по сравнению с флуконазолом для лечения кандидоза пищевода, 122 (70%) пациента также имели орофарингеальный кандидоз. Положительный ответ определялся как полное исчезновение всех симптомов орофарингеального заболевания и видимых поражений ротоглотки. Доля пациентов с положительным ответом со стороны орофарингеальной области на 5-7-й день визита после окончания терапии была численно ниже для каспофунгина, однако разница не была статистически значимой. Частота рецидивов орофарингеального кандидоза на 14-й и 28-й день визита после окончания терапии была статистически значимо выше для каспофунгина, чем для флуконазола. Результаты представлены в таблице 5.
Таблица 5.
Ответ на лечение орофарингеального кандидоза через 5-7 дней после окончания терапии и показатели рецидивов через 14 и 28 дней после окончания терапии у пациентов с орофарингеальным и эзофагеальным кандидозом на исходном уровне.
| Показатель | Каспофунгин | Флуконазол | Различие, % (95% ДИ) |
| Ответ на лечение через 5-7 дней после окончания терапии | 40/56 (71,4%) | 55/66 (83,3%) | −11,9 (−26,8; 3) |
| Число рецидивов через 14 дней после окончания терапии | 17/40 (42,5%) | 7/53 (13,2%) | 29,3 (11,5; 47,1) |
| Число рецидивов через 28 дней после окончания терапии | 23/39 (59%) | 18/51 (35,3%) | 23,7 (3,4; 43,9) |
Результаты двух небольших исследований по определению оптимальной дозы подтверждают эффективность применения каспофунгина в виде инъекций при кандидозе пищевода, продемонстрированную в более крупном исследовании.
Применение каспофунгина было связано с благоприятным исходом в 7 из 10 случаев инфекций пищевода, вызванных с.albicans, рефрактерных к приему не менее 200 мг флуконазола в течение 7 дней, хотя чувствительность in vitro >in vitro инфицирующих изолятов к флуконазолу не была известна.
Инвазивный аспергиллез.
В открытое несравнительное исследование по оценке безопасности, переносимости и эффективности применения каспофунгина были включены 69 пациентов в возрасте от 18 до 80 лет с инвазивным аспергиллезом. Эти пациенты ранее имели непереносимость других видов противогрибковой терапии или были рефрактерны к ним. Рефрактерных пациентов классифицировали как пациентов с прогрессированием заболевания или отсутствием улучшения, несмотря на терапию в течение как минимум 7 дней амфотерицином в, липидными формами амфотерицина в, итраконазолом или исследуемым азолом с подтвержденной активностью против Aspergillus. Непереносимость предыдущей терапии определялась как удвоение уровня креатинина (или уровень креатинина ≥2,5 мг/дл во время терапии), другие острые реакции или токсичность, связанная с инфузией. Для включения в исследование пациенты с легочным заболеванием должны были иметь выраженный (положительный результат гистопатологии тканей или положительные результаты посева из тканей, полученных инвазивным методом) или вероятный (положительные результаты рентгенографии или КТ, подтвержденные посевами из бронхоальвеолярного лаважа или мокроты, ферментного иммуносорбентного анализа на галактоманнан и/или полимеразной цепной реакции) инвазивный аспергиллез. Пациенты с внелегочным заболеванием должны были иметь достоверный (выраженный) инвазивный аспергиллез. Пациентам был назначен каспофунгин в виде однократной нагрузочной дозы в 70 мг, затем в дозах по 50 мг ежедневно. Средняя продолжительность терапии составляла 33,7 дня, в диапазоне от 1 до 162 дней.
Независимая экспертная группа оценивала данные пациентов, включая диагноз инвазивного аспергиллеза, ответ и переносимость предыдущей противогрибковой терапии, курс лечения каспофунгином и клинические результаты.
Благоприятный ответ определялся как полное разрешение или клинически значимое улучшение всех признаков и симптомов и соответствующих рентгенографических данных. Стабильное, непрогрессирующее заболевание считалось неблагоприятным ответом.
Из 69 пациентов, включенных в исследование, 63 пациента соответствовали диагностическим критериям включения и имели данные об исходах, из них 52 пациента получали лечение более 7 дней. 53 (84%) пациента были рефрактерны к предыдущей противогрибковой терапии, а 10 (16%) имели непереносимость к предыдущей противогрибковой терапии. 45 пациентов имели легочное заболевание, а 18 пациентов - внелегочное. Основными заболеваниями были гематологические злокачественные новообразования (n=24), аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация стволовых клеток (n=18), трансплантация органов (n=8), сóлидные опухоли (n=3) или другие заболевания (n=10). Все пациенты в исследовании получали сопутствующую терапию по поводу других основных заболеваний. 18 пациентов одновременно получали такролимус и каспофунгин, из них 8 пациентов также получали микофенолата мофетил.
В целом экспертная группа определила, что у 41% (26 из 63) пациентов, получивших хотя бы 1 дозу каспофунгина, наблюдался положительный ответ. Среди получавших каспофунгин более 7 дней положительный ответ наблюдался у 50% (26 из 52) пациентов. Показатели благоприятного ответа у пациентов с рефрактерностью или непереносимостью предыдущих методов лечения составили 36 (19 из 53) и 70 (7 из 10)% соответственно. Показатели ответа среди пациентов с легочными и внелегочными заболеваниями составили 47 (21 из 45) и 28 (5 из 18)% соответственно. У 2 из 8 пациентов с внелегочным заболеванием, которые также имели выраженное, вероятное или возможное поражение ЦНС, наблюдался благоприятный ответ. У 2 из этих 8 пациентов во время терапии наблюдалось прогрессирование заболевания и проявление поражения ЦНС.
Каспофунгин эффективен для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов с рефрактерностью или непереносимостью итраконазола, амфотерицина в и/или липидных форм амфотерицина в. Однако эффективность каспофунгина для начальной терапии инвазивного аспергиллеза не оценивалась в клинических исследованиях с контролем по препарату сравнения.
Дети.
Безопасность и эффективность применения каспофунгина в виде раствора для инъекций оценивались у детей в возрасте от 3 мес до 17 лет в ходе двух проспективных многоцентровых клинических исследований.
Первое исследование, в котором приняли участие 82 пациента от 2 до 17 лет, представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование сравнения каспофунгина в дозах 50 мг/м2 в/в 1 раз в день после нагрузочной дозы 70 мг/м2 в 1-й день (не более 70 мг/сут) и амфотерицина в в дозах 3 мг/кг в/в ежедневно в соотношении 2:1 (56 пациентов получали каспофунгин, 26 пациентов - амфотерицин в) в качестве эмпирической терапии у педиатрических пациентов с персистирующей лихорадкой и нейтропенией. Дизайн исследования и критерии оценки эффективности были аналогичны таковым в исследовании, проведенном у взрослых пациентов. Пациенты были стратифицированы в зависимости от категории риска (пациенты из группы высокого риска перенесли аллогенную трансплантацию стволовых клеток или имели рецидив острого лейкоза). 27% пациентов в обеих группах лечения относились к группе высокого риска. Показатели общего благоприятного ответа у педиатрических пациентов с персистирующей лихорадкой и нейтропенией представлены в таблице 6.
Таблица 6.
Показатели общего положительного ответа у педиатрических пациентов с персистирующей лихорадкой и нейтропенией.
| Показатель | Амфотерицин в1 | |
| Количество пациентов | 56 | 25 |
| Показатели общего благоприятного ответа | 26/56 (46,4%) | 8/25 (32%) |
| - в группе высокого риска | 9/15 (60%) | 0/7 (0%) |
| - в группе низкого риска | 17/41 (41,5%) | 8/18 (44,4%) |
1 Один пациент был исключен из анализа из-за отсутствия лихорадки на момент включения в исследование.
Второе исследование представляло собой проспективное открытое несравнительное исследование по оценке безопасности и эффективности применения каспофунгина у пациентов детского возраста (от 3 мес до 17 лет) с кандидемией и другими кандидозными инфекциями, кандидозом пищевода и инвазивным аспергиллезом (в качестве терапии спасения). В исследовании использовались диагностические критерии, основанные на установленных EORTC/MSG критериях подтвержденной или вероятной инфекции, эти критерии были аналогичны таковым в исследованиях у взрослых пациентов по данным показаниям. Аналогичным образом, контрольные временные точки и конечные точки эффективности, используемые в данном исследовании, были аналогичны таковым в соответствующих исследованиях у взрослых пациентов. Все пациенты получали каспофунгин в виде раствора для инъекций в дозе 50 мг/м2 в/в 1 раз в день после нагрузочной дозы 70 мг/м2 в 1-й день (не более 70 мг/сут). Из 49 пациентов, получавших каспофунгин, 48 пациентов были включены в анализ эффективности (1 пациент был исключен из-за отсутствия исходной инфекции Aspergillus или сandida). Из этих 48 пациентов у 37 пациентов была кандидемия или другие кандидозные инфекции, у 10 пациентов - инвазивный аспергиллез и у 1 пациента - кандидоз пищевода. Большинство кандидозных инфекций, включая кандидемии, были вызваны с.albicans (35%), затем следовали с.parapsilosis (22%), с.tropicalis (14%) и с.glabrata (11%). Частота положительных ответов по показаниям по окончанию терапии каспофунгином была следующей: 30 из 37 (81%) при кандидемии или других кандидозных инфекциях, 5 из 10 (50%) при инвазивном аспергиллезе и 1 из 1 при кандидозе пищевода.
Indications for use
Эмпирическая терапия фебрильной нейтропении у взрослых пациентов и детей в возрасте 3 мес и старше при подозрении на грибковую инфекцию. Лечение кандидемии и других кандидозных инфекций (интраабдоминальный абсцесс. Перитонит и инфекции плеврального пространства) у взрослых пациентов и детей в возрасте 3 мес и старше. Каспофунгин не изучался при кандидозном эндокардите, остеомиелите и менингите); лечение кандидоза пищевода у взрослых пациентов и детей в возрасте 3 мес и старше. Каспофунгин не одобрен для лечения орофарингеального кандидоза. В исследовании. В котором оценивалась эффективность каспофунгина при лечении кандидоза пищевода. У пациентов с сопутствующим орофарингеальным кандидозом частота рецидивов орофарингеального кандидоза была выше). Лечение инвазивного аспергиллеза у взрослых пациентов и детей в возрасте 3 мес и старше с непереносимостью или рефрактерностью к другим методам лечения (каспофунгин не изучался в качестве начальной терапии инвазивного аспергиллеза).
Used in the treatment of
Contraindications
Повышенная чувствительность (например, анафилаксия) к каспофунгину.
Use during pregnancy and lactation
Беременность.
Обзор рисков. По данным, полученным на животных, каспофунгин может оказывать негативное влияние на плод. Недостаточно данных о влиянии на человека, чтобы установить, существует ли связанный с применением каспофунгина риск серьезных врожденных пороков развития, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода при применении каспофунгина у беременных женщин.
В исследованиях на животных каспофунгин при в/в введении беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, превышающих клиническую в 0,8 и 2 раза соответственно, вызывал эмбриофетальную токсичность, включая повышенное количество резорбций, повышенную периимплантационную потерю и неполное окостенение в нескольких отделах скелета плода. Следует информировать пациентов о потенциальном риске для плода.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, потерь (выкидышей) или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Данные, полученные на животных. В исследованиях репродуктивной функции на животных у беременных крыс, получавших каспофунгин в/в во время органогенеза (гестационные дни с 6-го по 20-й) в дозах 0,5; 2 или 5 мг/кг/сут (до 0,8 клинической дозы в пересчете на площадь поверхности тела), наблюдалось повышение резорбции плода и периимплантационных потерь при дозе 5 мг/кг/сут. У потомства, родившегося от беременных самок крыс, получавших каспофунгин в дозе до 5 мг/кг/сут, наблюдалось неполное окостенение костей черепа и туловища и увеличение случаев добавочного ребра. У беременных крольчих, получавших каспофунгин в/в в период органогенеза (гестационные дни с 7-го по 20-й) в дозах 1; 3 или 6 мг/кг/сут (приблизительно в 2 раза выше клинической дозы в пересчете на площадь поверхности тела), при самой высокой дозе наблюдалось повышение резорбции плода и частоты неполного окостенения таранной/пяточной кости (изуродованная ступня) у потомства. Каспофунгин проникал через плаценту у крыс и кроликов и обнаруживался в плазме плода.
В исследовании пери- и постнатального развития у крыс в/в введение каспофунгина в дозах 0,5; 2 или 5 мг/кг/сут с 6-го дня беременности по 20-й день лактации не приводило к каким-либо неблагоприятным последствиям для репродуктивной функции или последующего развития потомства первого поколения (F1) или пороков развития у потомства второго поколения (F2).
Кормление грудью.
Отсутствуют данные о выделении каспофунгина в грудное молоко у женщины, влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Каспофунгин обнаруживался в молоке кормящих крыс, получавших каспофунгин.
В связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует соотносить клиническую потребность матери в каспофунгине с пользой грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка.
Обзор рисков. По данным, полученным на животных, каспофунгин может оказывать негативное влияние на плод. Недостаточно данных о влиянии на человека, чтобы установить, существует ли связанный с применением каспофунгина риск серьезных врожденных пороков развития, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода при применении каспофунгина у беременных женщин.
В исследованиях на животных каспофунгин при в/в введении беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, превышающих клиническую в 0,8 и 2 раза соответственно, вызывал эмбриофетальную токсичность, включая повышенное количество резорбций, повышенную периимплантационную потерю и неполное окостенение в нескольких отделах скелета плода. Следует информировать пациентов о потенциальном риске для плода.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, потерь (выкидышей) или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Данные, полученные на животных. В исследованиях репродуктивной функции на животных у беременных крыс, получавших каспофунгин в/в во время органогенеза (гестационные дни с 6-го по 20-й) в дозах 0,5; 2 или 5 мг/кг/сут (до 0,8 клинической дозы в пересчете на площадь поверхности тела), наблюдалось повышение резорбции плода и периимплантационных потерь при дозе 5 мг/кг/сут. У потомства, родившегося от беременных самок крыс, получавших каспофунгин в дозе до 5 мг/кг/сут, наблюдалось неполное окостенение костей черепа и туловища и увеличение случаев добавочного ребра. У беременных крольчих, получавших каспофунгин в/в в период органогенеза (гестационные дни с 7-го по 20-й) в дозах 1; 3 или 6 мг/кг/сут (приблизительно в 2 раза выше клинической дозы в пересчете на площадь поверхности тела), при самой высокой дозе наблюдалось повышение резорбции плода и частоты неполного окостенения таранной/пяточной кости (изуродованная ступня) у потомства. Каспофунгин проникал через плаценту у крыс и кроликов и обнаруживался в плазме плода.
В исследовании пери- и постнатального развития у крыс в/в введение каспофунгина в дозах 0,5; 2 или 5 мг/кг/сут с 6-го дня беременности по 20-й день лактации не приводило к каким-либо неблагоприятным последствиям для репродуктивной функции или последующего развития потомства первого поколения (F1) или пороков развития у потомства второго поколения (F2).
Кормление грудью.
Отсутствуют данные о выделении каспофунгина в грудное молоко у женщины, влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Каспофунгин обнаруживался в молоке кормящих крыс, получавших каспофунгин.
В связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует соотносить клиническую потребность матери в каспофунгине с пользой грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка.
Side effects
Такие серьезные побочные реакции, как реакции гиперчувствительности, нарушения функции печени и повышение активности печеночных ферментов при одновременном применении с циклоспорином подробно описаны в разделе «Меры предосторожности».
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту нежелательных реакций, наблюдаемую в одном клиническом исследовании, не следует напрямую сопоставлять с данными, полученными в других клинических исследованиях, и она может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.
Данные клинических исследований у взрослых.
Общая безопасность каспофунгина оценивалась в клинических исследованиях с участием 1865 взрослых пациентов, получавших однократные или многократные дозы каспофунгина: 564 пациентов с фебрильной нейтропенией (исследование эмпирической терапии); 382 пациента с кандидемией и/или интраабдоминальными абсцессами, перитонитом или инфекциями плеврального пространства (включая 4 пациентов с хроническим диссеминированным кандидозом); 297 пациентов с кандидозом пищевода и/или орофарингеальным кандидозом; 228 пациентов с инвазивным аспергиллезом; 394 пациента в исследованиях I фазы. В исследовании эмпирической терапии участвовали пациенты, перенесшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или химиотерапию. В исследованиях с участием пациентов с подтвержденными (лабораторно-инструментальными методами) инфекциями, вызванными сandida, большинство пациентов имели серьезные основные заболевания (например, гематологические или другие злокачественные новообразования, недавно перенесенные серьезные операции, ВИЧ), требующие приема большого количества сопутствующих ЛС. Пациенты в несравнительных исследованиях по изучению Aspergillus часто имели серьезные предрасполагающие заболевания (например, трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток, гематологические злокачественные новообразования, сóлидные опухоли или трансплантация органов), требующие приема большого количества сопутствующих ЛС.
Эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию. В рандомизированном двойном слепом исследовании эмпирической терапии пациенты получали либо каспофунгин в дозе 50 мг/сут (после нагрузочной дозы 70 мг), либо липосомальный амфотерицин в в дозе 3 мг/кг/сут. В данном исследовании клинические или лабораторные робочные реакции со стороны печени были зарегистрированы у 39 и 45% пациентов в группах каспофунгина и амфотерицина в соответственно. Также сообщалось о серьезной побочной реакции в виде гипербилирубинемии (единичный случай). Побочные реакции, возникшие у 7,5% или более пациентов в любой из групп лечения, представлены в таблице 7.
Таблица 7.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой 7,5% или более у пациентов с персистирующей лихорадкой и нейтропенией по крайней мере в одной из групп лечения.
В пределах каждой системы органов у пациентов может наблюдаться более 1 побочной реакции.
1 Каспофунгин в дозе 70 мг в 1-й день, затем по 50 мг 1 раз в день в течение всего оставшегося периода лечения, суточная доза была увеличена до 70 мг для 73 пациентов.
2 Амфотерицин в в дозе 3 мг/кг/сут, суточная доза была увеличена до 5 мг/кг для 74 пациентов.
Доля пациентов, у которых наблюдались побочные реакции, связанные с инфузией (определяемые как системные явления, такие как пирексия, озноб, приливы крови, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, тахикардия, одышка, тахипноэ, кожная сыпь или анафилаксия, которые развились во время инфузии исследуемого ЛС и через 1 ч после инфузии), была значительно ниже в группе, получавшей каспофунгин (35%), чем в группе, получавшей амфотерицин в (52%).
Для оценки влияния каспофунгина и амфотерицина в на функцию почек нефротоксичность определяли как удвоение уровня креатинина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем или повышение креатинина в сыворотке крови до уровня более или равного 1 мг/дл, если исходный уровень креатинина в сыворотке крови был выше ВГН. У пациентов с исходным уровнем сl креатинина выше 30 мл/мин, частота развития нефротоксичности была значительно ниже у получавших каспофунгин (3%), чем амфотерицин в (12%).
Кандидемия и другие кандидозные инфекции. В рандомизированном двойном слепом исследовании инвазивного кандидоза пациенты получали либо каспофунгин в дозе 50 мг/сут (после нагрузочной дозы 70 мг), либо амфотерицин в в дозе 0,6-1 мг/кг/сут. Побочные реакции, возникавшие у 10% или более пациентов в любой из групп лечения, представлены в таблице 8.
Таблица 8.
Побочные реакции, возникавшие с частотой 10% или более у пациентов с кандидемией или другими кандидозными инфекциями1 по крайней мере в одной из групп лечения.
В пределах любой системы органов у пациентов может наблюдаться более 1 нежелательной реакции.
1 Интраабдоминальные абсцессы, перитонит и инфекции плеврального пространства.
2 Каспофунгин в дозе 70 мг в 1-й день, затем по 50 мг 1 раз в день в течение всего оставшегося периода лечения.
Доля пациентов, у которых наблюдались побочные реакции, связанные с инфузией (определяемые как системные явления, такие как пирексия, озноб, приливы крови, артериальная гипотензия, АГ, тахикардия, одышка, тахипноэ, кожная сыпь или анафилаксия, которые развились во время инфузии исследуемого ЛС и через 1 ч после инфузии), была значительно ниже у получавших каспофунгин (20%), чем амфотерицин в (49%).
Для оценки влияния каспофунгина и амфотерицина в на функцию почек нефротоксичность определяли как удвоение уровня креатинина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем или повышение креатинина в сыворотке крови до уровня более или равного 1 мг/дл, если исходный уровень креатинина в сыворотке крови был выше ВГН. В подгруппе пациентов, у которых исходный уровень сl креатинина превышал 30 мл/мин, частота развития нефротоксичности была значительно ниже в группе получавших каспофунгин, чем у получавших амфотерицин в.
Во втором рандомизированном двойном слепом исследовании инвазивного кандидоза пациенты получали каспофунгин либо в дозе 50 мг/сут (после нагрузочной дозы 70 мг), либо в дозе 150 мг/сут. Доля пациентов, у которых наблюдались какие-либо побочные реакции, была сходной в обеих группах лечения, однако данное исследование было недостаточно крупным, чтобы выявить различия в редких или неожиданных побочных реакциях. Побочные реакции, возникавшие у 5% или более пациентов в любой из групп лечения, представлены в таблице 9.
Таблица 9.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой 5% или более у пациентов с кандидемией или другими кандидозными инфекциями1 по крайней мере в одной из групп лечения.
В пределах любой системы органов у пациентов может наблюдаться более 1 побочной реакции.
1 Интраабдоминальные абсцессы, перитонит и инфекции плеврального пространства.
2 Каспофунгин в дозе 70 мг в 1-й день, затем по 50 мг 1 раз в день в течение всего оставшегося периода лечения.
Кандидоз пищевода и орофарингеальный кандидоз. Побочные реакции, возникавшие у 10% или более пациентов с кандидозом пищевода и/или орофарингеальным кандидозом, представлены в таблице 10.
Таблица 10.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой 10% или более у пациентов с кандидозом пищевода и/или орофарингеальным кандидозом по крайней мере в одной из групп лечения.
1 По результатам клинического исследования с контролем по препарату сравнения.
Инвазивный аспергиллез. В ходе открытого несравнительного исследования с участием 69 пациентов с аспергиллезом, получавших каспофунгин (нагрузочная доза 70 мг в 1-й день, затем по 50 мг/сут), наблюдались следующие побочные реакции с частотой 12,5% и более: повышение уровня ЩФ в крови (22%), артериальная гипотензия (20%), остановка дыхания (20%), пирексия (17%), диарея (15%), тошнота (15%), головная боль (15%), кожная сыпь (13%), повышение уровня АЛТ (13%), повышение уровня АСТ (13%), повышение уровня билирубина в крови (13%) и снижение уровня калия в крови (13%). Также в данной популяции пациентов отмечались отек легких, респираторный дистресс-синдром (у взрослых) и рентгенографические инфильтраты.
Данные клинических исследований у детей и подростков (от 3 мес до 17 лет).
В целом безопасность применения каспофунгина оценивали у 171 педиатрического пациента, получавшего однократные или многократные дозы каспофунгина. Среди 153 детей старше 3 мес 104 пациента были с фебрильной нейтропенией, 38 - с кандидемией и/или интраабдоминальными абсцессами, перитонитом или инфекциями плеврального пространства, 1 - с кандидозом пищевода и 10 - с инвазивным аспергиллезом. Общий профиль безопасности каспофунгина у детей сопоставим с таковым у взрослых пациентов. В таблице 11 приведены данные по частоте развития побочных реакций у педиатрических пациентов, отмечавшихся в клинических исследованиях с частотой 7,5% или более.
У 1 пациента (0,6%), получавшего каспофунгин, и у 3 пациентов (12%), получавших амфотерицин в, развилась серьезная побочная реакция, связанная с приемом ЛС. У 2 пациентов (1%), получавших каспофунгин, и у 3 пациентов (12%), получавших амфотерицин в, терапия была отменена из-за возникновения побочных реакций, связанных с приемом ЛС. Доля пациентов, у которых наблюдались побочные реакции, связанные с инфузией (определяемые как системные явления, такие как пирексия, озноб, приливы крови, артериальная гипотензия, АГ, тахикардия, одышка, тахипноэ, кожная сыпь или анафилаксия, которые развились во время инфузии исследуемого ЛС и через 1 ч после инфузии), составила 22% в группе получавших каспофунгин и 35% у получавших амфотерицин в.
Таблица 11.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой 7,5% или выше у педиатрических пациентов (от рождения до 17 лет) по крайней мере в одной из групп лечения.
1 Каспофунгин в дозе 70 мг/м2 в 1-й день, затем по 50 мг/м2 1 раз в день в течение всего оставшегося периода лечения.
Общие данные по безопасности применения каспофунгина в клинических исследованиях.
В целом безопасность применения каспофунгина оценивали в ходе 34 клинических исследований с участием 2036 пациентов (включая 1642 взрослых или детей и 394 добровольца). Участники исследований получали однократные или многократные (1 раз в день) дозы каспофунгина в диапазоне от 5 до 210 мг. Полные данные о безопасности применения получены от 1951 участника, данные о безопасности у 85 пациентов, участвовавших в двух исследованиях с применением ЛС, ограничены серьезными побочными реакциями.
Побочные реакции, возникавшие у 5% или более всех пациентов, получавших каспофунгин в данных исследованиях, представлены в таблице 12. Побочные реакции в целом наблюдались у 1665 из 1951 (85%) пациента/добровольца, получавшего каспофунгин.
Таблица 12.
Побочные реакции1, отмечавшиеся с частотой 5% или более у пациентов, получавших каспофунгин в клинических исследованиях2 по крайней мере в одной из групп лечения.
1 Определяется как реакция, независимо от причинно-следственной связи, во время применения каспофунгина или в течение 14-дневного периода наблюдения после его применения.
2 Частота возникновения для каждого предпочтительного термина составляет 5% или более среди участников, получивших хотя бы одну дозу каспофунгина.
3 В пределах любой системы органов у пациентов может наблюдаться более 1 нежелательной реакции.
Ниже перечислены клинически значимые нежелательные реакции, независимо от причинно-следственной связи или частоты их возникновения, которые наблюдались менее чем у 5% пациентов.
Со стороны крови и лимфатической системы. Анемия, коагулопатия, фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны сердца. Аритмия, фибрилляция предсердий, брадикардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, тахикардия.
Со стороны ЖКТ. Вздутие живота, боль в верхней части живота, запор, диспепсия.
Общие расстройства и нарушения в места введения. Астения, повышенная утомляемость, боль/зуд/припухлость в месте введения, воспаление слизистой оболочки, отек.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Печеночная недостаточность, гепатомегалия, гепатотоксичность, гипербилирубинемия, желтуха.
Инфекции и инвазии. Бактериемия, сепсис, инфекция мочевыводящих путей.
Со стороны обмена веществ и питания. Анорексия, снижение аппетита, гиперволемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипокалиемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия, боль в спине, боль в конечностях.
Со стороны нервной системы. Судороги, головокружение, сонливость, тремор.
Нарушения психики. Тревожность, спутанность сознания, депрессия, бессонница.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Гематурия, почечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Одышка, носовое кровотечение, гипоксия, тахипноэ.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Эритема, петехии, поражение кожи, крапивница.
Со стороны сосудов. Приливы крови, АГ, флебит.
Данные пострегистрационного применения.
Ниже приведены дополнительные побочные реакции, отмечавшиеся в пострегистрационный период применения каспофунгина. Поскольку информация о данных реакциях получена из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием каспофунгина.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Печеночный некроз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и шелушение кожи.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Клинически значимые нарушения функции почек.
Общие расстройства и нарушения в места введения. Отеки и периферические отеки.
Лабораторные исследования. Повышение уровня ГГТ.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту нежелательных реакций, наблюдаемую в одном клиническом исследовании, не следует напрямую сопоставлять с данными, полученными в других клинических исследованиях, и она может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.
Данные клинических исследований у взрослых.
Общая безопасность каспофунгина оценивалась в клинических исследованиях с участием 1865 взрослых пациентов, получавших однократные или многократные дозы каспофунгина: 564 пациентов с фебрильной нейтропенией (исследование эмпирической терапии); 382 пациента с кандидемией и/или интраабдоминальными абсцессами, перитонитом или инфекциями плеврального пространства (включая 4 пациентов с хроническим диссеминированным кандидозом); 297 пациентов с кандидозом пищевода и/или орофарингеальным кандидозом; 228 пациентов с инвазивным аспергиллезом; 394 пациента в исследованиях I фазы. В исследовании эмпирической терапии участвовали пациенты, перенесшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или химиотерапию. В исследованиях с участием пациентов с подтвержденными (лабораторно-инструментальными методами) инфекциями, вызванными сandida, большинство пациентов имели серьезные основные заболевания (например, гематологические или другие злокачественные новообразования, недавно перенесенные серьезные операции, ВИЧ), требующие приема большого количества сопутствующих ЛС. Пациенты в несравнительных исследованиях по изучению Aspergillus часто имели серьезные предрасполагающие заболевания (например, трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток, гематологические злокачественные новообразования, сóлидные опухоли или трансплантация органов), требующие приема большого количества сопутствующих ЛС.
Эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию. В рандомизированном двойном слепом исследовании эмпирической терапии пациенты получали либо каспофунгин в дозе 50 мг/сут (после нагрузочной дозы 70 мг), либо липосомальный амфотерицин в в дозе 3 мг/кг/сут. В данном исследовании клинические или лабораторные робочные реакции со стороны печени были зарегистрированы у 39 и 45% пациентов в группах каспофунгина и амфотерицина в соответственно. Также сообщалось о серьезной побочной реакции в виде гипербилирубинемии (единичный случай). Побочные реакции, возникшие у 7,5% или более пациентов в любой из групп лечения, представлены в таблице 7.
Таблица 7.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой 7,5% или более у пациентов с персистирующей лихорадкой и нейтропенией по крайней мере в одной из групп лечения.
| Побочная реакция | Каспофунгин1, n=564, % | Амфотерицин в2, n=547, % |
| Все системы органов, любая побочная реакция | 95 | 97 |
| Лабораторные исследования | 58 | 63 |
| Повышение уровня АЛТ | 18 | 20 |
| Повышение уровня ЩФ в крови | 15 | 23 |
| Понижение уровня калия в крови | 15 | 23 |
| Повышение уровня АСТ | 14 | 17 |
| Повышение уровня билирубина в крови | 10 | 14 |
| Снижение уровня магния в крови | 7 | 9 |
| Повышение уровня глюкозы в крови | 6 | 9 |
| Повышение уровня конъюгированного билирубина | 5 | 9 |
| Повышение уровня мочевины в крови | 4 | 8 |
| Повышение уровня креатинина в крови | 3 | 11 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | 57 | 63 |
| Пирексия | 27 | 29 |
| Озноб | 23 | 31 |
| Периферический отек | 11 | 12 |
| Воспаление слизистой оболочки | 6 | 8 |
| Со стороны ЖКТ | 50 | 55 |
| Диарея | 20 | 16 |
| Тошнота | 11 | 20 |
| Абдоминальная боль | 9 | 11 |
| Рвота | 9 | 17 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | 47 | 49 |
| Одышка | 9 | 10 |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | 42 | 37 |
| Кожная сыпь | 16 | 14 |
| Со стороны нервной системы | 25 | 27 |
| Головная боль | 11 | 12 |
| Со стороны обмена веществ и питания | 21 | 24 |
| Гипокалиемия | 6 | 8 |
| Со стороны сосудов | 20 | 23 |
| Артериальная гипотензия | 6 | 10 |
| Со стороны сердца | 16 | 19 |
| Тахикардия | 7 | 9 |
В пределах каждой системы органов у пациентов может наблюдаться более 1 побочной реакции.
1 Каспофунгин в дозе 70 мг в 1-й день, затем по 50 мг 1 раз в день в течение всего оставшегося периода лечения, суточная доза была увеличена до 70 мг для 73 пациентов.
2 Амфотерицин в в дозе 3 мг/кг/сут, суточная доза была увеличена до 5 мг/кг для 74 пациентов.
Доля пациентов, у которых наблюдались побочные реакции, связанные с инфузией (определяемые как системные явления, такие как пирексия, озноб, приливы крови, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, тахикардия, одышка, тахипноэ, кожная сыпь или анафилаксия, которые развились во время инфузии исследуемого ЛС и через 1 ч после инфузии), была значительно ниже в группе, получавшей каспофунгин (35%), чем в группе, получавшей амфотерицин в (52%).
Для оценки влияния каспофунгина и амфотерицина в на функцию почек нефротоксичность определяли как удвоение уровня креатинина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем или повышение креатинина в сыворотке крови до уровня более или равного 1 мг/дл, если исходный уровень креатинина в сыворотке крови был выше ВГН. У пациентов с исходным уровнем сl креатинина выше 30 мл/мин, частота развития нефротоксичности была значительно ниже у получавших каспофунгин (3%), чем амфотерицин в (12%).
Кандидемия и другие кандидозные инфекции. В рандомизированном двойном слепом исследовании инвазивного кандидоза пациенты получали либо каспофунгин в дозе 50 мг/сут (после нагрузочной дозы 70 мг), либо амфотерицин в в дозе 0,6-1 мг/кг/сут. Побочные реакции, возникавшие у 10% или более пациентов в любой из групп лечения, представлены в таблице 8.
Таблица 8.
Побочные реакции, возникавшие с частотой 10% или более у пациентов с кандидемией или другими кандидозными инфекциями1 по крайней мере в одной из групп лечения.
| Каспофунгин2, n=114, % | Амфотерицин в, n=125, % | |
| 96 | 99 | |
| 67 | 82 | |
| Снижение уровня калия в крови | 23 | 32 |
| 21 | 32 | |
| Снижение уровня Hb | 18 | 23 |
| 16 | 15 | |
| 16 | 14 | |
| 13 | 17 | |
| Снижение уровня гематокрита | 13 | 18 |
| 11 | 28 | |
| Наличие эритроцитов в моче | 10 | 10 |
| 9 | 23 | |
| 8 | 14 | |
| 49 | 53 | |
| Рвота | 17 | 16 |
| 14 | 10 | |
| 9 | 17 | |
| 47 | 63 | |
| 13 | 33 | |
| 11 | 12 | |
| Озноб | 9 | 30 |
| 40 | 54 | |
| Тахипноэ | 1 | 11 |
| 26 | 34 | |
| 8 | 12 | |
| 25 | 28 | |
| 4 | 10 | |
| 25 | 38 | |
| 10 | 16 | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | 15 | 13 |
| Анемия | 11 | 9 |
В пределах любой системы органов у пациентов может наблюдаться более 1 нежелательной реакции.
1 Интраабдоминальные абсцессы, перитонит и инфекции плеврального пространства.
2 Каспофунгин в дозе 70 мг в 1-й день, затем по 50 мг 1 раз в день в течение всего оставшегося периода лечения.
Доля пациентов, у которых наблюдались побочные реакции, связанные с инфузией (определяемые как системные явления, такие как пирексия, озноб, приливы крови, артериальная гипотензия, АГ, тахикардия, одышка, тахипноэ, кожная сыпь или анафилаксия, которые развились во время инфузии исследуемого ЛС и через 1 ч после инфузии), была значительно ниже у получавших каспофунгин (20%), чем амфотерицин в (49%).
Для оценки влияния каспофунгина и амфотерицина в на функцию почек нефротоксичность определяли как удвоение уровня креатинина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем или повышение креатинина в сыворотке крови до уровня более или равного 1 мг/дл, если исходный уровень креатинина в сыворотке крови был выше ВГН. В подгруппе пациентов, у которых исходный уровень сl креатинина превышал 30 мл/мин, частота развития нефротоксичности была значительно ниже в группе получавших каспофунгин, чем у получавших амфотерицин в.
Во втором рандомизированном двойном слепом исследовании инвазивного кандидоза пациенты получали каспофунгин либо в дозе 50 мг/сут (после нагрузочной дозы 70 мг), либо в дозе 150 мг/сут. Доля пациентов, у которых наблюдались какие-либо побочные реакции, была сходной в обеих группах лечения, однако данное исследование было недостаточно крупным, чтобы выявить различия в редких или неожиданных побочных реакциях. Побочные реакции, возникавшие у 5% или более пациентов в любой из групп лечения, представлены в таблице 9.
Таблица 9.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой 5% или более у пациентов с кандидемией или другими кандидозными инфекциями1 по крайней мере в одной из групп лечения.
| Каспофунгин 50 мг2, n=104, % | Каспофунгин 150 мг, n=100, % | |
| 83 | 83 | |
| 33 | 27 | |
| 6 | 6 | |
| 30 | 33 | |
| Рвота | 11 | 6 |
| 6 | 7 | |
| 5 | 7 | |
| 28 | 35 | |
| 12 | 9 | |
| 6 | 9 | |
| 6 | 8 | |
| 4 | 7 | |
| 19 | 18 | |
| 7 | 3 | |
| АГ | 5 | 6 |
В пределах любой системы органов у пациентов может наблюдаться более 1 побочной реакции.
1 Интраабдоминальные абсцессы, перитонит и инфекции плеврального пространства.
2 Каспофунгин в дозе 70 мг в 1-й день, затем по 50 мг 1 раз в день в течение всего оставшегося периода лечения.
Кандидоз пищевода и орофарингеальный кандидоз. Побочные реакции, возникавшие у 10% или более пациентов с кандидозом пищевода и/или орофарингеальным кандидозом, представлены в таблице 10.
Таблица 10.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой 10% или более у пациентов с кандидозом пищевода и/или орофарингеальным кандидозом по крайней мере в одной из групп лечения.
| Каспофунгин 50 мг1, n=83, % | Флуконазол 200 мг, n=94, % | |
| 90 | 93 | |
| 58 | 50 | |
| 27 | 18 | |
| 15 | 15 | |
| Лабораторные показатели | 53 | 61 |
| 21 | 16 | |
| 18 | 16 | |
| 13 | 19 | |
| 13 | 17 | |
| 12 | 17 | |
| Снижение количества лейкоцитов в крови | 12 | 19 |
| 31 | 36 | |
| 21 | 21 | |
| 19 | 15 | |
| Флебит | 18 | 11 |
| 18 | 17 | |
| 15 | 9 |
1 По результатам клинического исследования с контролем по препарату сравнения.
Инвазивный аспергиллез. В ходе открытого несравнительного исследования с участием 69 пациентов с аспергиллезом, получавших каспофунгин (нагрузочная доза 70 мг в 1-й день, затем по 50 мг/сут), наблюдались следующие побочные реакции с частотой 12,5% и более: повышение уровня ЩФ в крови (22%), артериальная гипотензия (20%), остановка дыхания (20%), пирексия (17%), диарея (15%), тошнота (15%), головная боль (15%), кожная сыпь (13%), повышение уровня АЛТ (13%), повышение уровня АСТ (13%), повышение уровня билирубина в крови (13%) и снижение уровня калия в крови (13%). Также в данной популяции пациентов отмечались отек легких, респираторный дистресс-синдром (у взрослых) и рентгенографические инфильтраты.
Данные клинических исследований у детей и подростков (от 3 мес до 17 лет).
В целом безопасность применения каспофунгина оценивали у 171 педиатрического пациента, получавшего однократные или многократные дозы каспофунгина. Среди 153 детей старше 3 мес 104 пациента были с фебрильной нейтропенией, 38 - с кандидемией и/или интраабдоминальными абсцессами, перитонитом или инфекциями плеврального пространства, 1 - с кандидозом пищевода и 10 - с инвазивным аспергиллезом. Общий профиль безопасности каспофунгина у детей сопоставим с таковым у взрослых пациентов. В таблице 11 приведены данные по частоте развития побочных реакций у педиатрических пациентов, отмечавшихся в клинических исследованиях с частотой 7,5% или более.
У 1 пациента (0,6%), получавшего каспофунгин, и у 3 пациентов (12%), получавших амфотерицин в, развилась серьезная побочная реакция, связанная с приемом ЛС. У 2 пациентов (1%), получавших каспофунгин, и у 3 пациентов (12%), получавших амфотерицин в, терапия была отменена из-за возникновения побочных реакций, связанных с приемом ЛС. Доля пациентов, у которых наблюдались побочные реакции, связанные с инфузией (определяемые как системные явления, такие как пирексия, озноб, приливы крови, артериальная гипотензия, АГ, тахикардия, одышка, тахипноэ, кожная сыпь или анафилаксия, которые развились во время инфузии исследуемого ЛС и через 1 ч после инфузии), составила 22% в группе получавших каспофунгин и 35% у получавших амфотерицин в.
Таблица 11.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой 7,5% или выше у педиатрических пациентов (от рождения до 17 лет) по крайней мере в одной из групп лечения.
| Несравнительное клиническое исследование | Эмпирическая терапия с контролем по препарату сравнения | ||
| Каспофунгин, любая доза, n=115, % | Каспофунгин 50 мг/м2, n=56, % | Амфотерицин в 3 мг/кг, n=26, % | |
| 95 | 96 | 89 | |
| 55 | 41 | 50 | |
| 18 | 9 | 27 | |
| 17 | 2 | 12 | |
| 14 | 5 | 12 | |
| Повышение уровня калия в крови | 3 | 0 | 8 |
| 47 | 59 | 42 | |
| 29 | 30 | 23 | |
| Озноб | 10 | 13 | 8 |
| 10 | 4 | 4 | |
| Отек | 3 | 4 | 8 |
| 42 | 41 | 35 | |
| 17 | 7 | 15 | |
| Рвота | 8 | 11 | 12 |
| 7 | 4 | 12 | |
| 4 | 4 | 8 | |
| Инфекции и инвазии | 40 | 30 | 35 |
| Инфекции центрального катетера | 1 | 9 | 0 |
| 33 | 41 | 39 | |
| Зуд | 7 | 6 | 8 |
| 6 | 23 | 8 | |
| Эритема | 4 | 9 | 0 |
| 24 | 21 | 19 | |
| 12 | 9 | 8 | |
| АГ | 10 | 9 | 4 |
| 22 | 11 | 23 | |
| 8 | 5 | 4 | |
| 17 | 13 | 19 | |
| 4 | 11 | 19 | |
| 13 | 16 | 8 | |
| 5 | 9 | 4 | |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | 11 | 14 | 12 |
| Боль в спине | 4 | 0 | 8 |
| 10 | 2 | 15 | |
| 2 | 0 | 8 | |
1 Каспофунгин в дозе 70 мг/м2 в 1-й день, затем по 50 мг/м2 1 раз в день в течение всего оставшегося периода лечения.
Общие данные по безопасности применения каспофунгина в клинических исследованиях.
В целом безопасность применения каспофунгина оценивали в ходе 34 клинических исследований с участием 2036 пациентов (включая 1642 взрослых или детей и 394 добровольца). Участники исследований получали однократные или многократные (1 раз в день) дозы каспофунгина в диапазоне от 5 до 210 мг. Полные данные о безопасности применения получены от 1951 участника, данные о безопасности у 85 пациентов, участвовавших в двух исследованиях с применением ЛС, ограничены серьезными побочными реакциями.
Побочные реакции, возникавшие у 5% или более всех пациентов, получавших каспофунгин в данных исследованиях, представлены в таблице 12. Побочные реакции в целом наблюдались у 1665 из 1951 (85%) пациента/добровольца, получавшего каспофунгин.
Таблица 12.
Побочные реакции1, отмечавшиеся с частотой 5% или более у пациентов, получавших каспофунгин в клинических исследованиях2 по крайней мере в одной из групп лечения.
| Побочная реакция3 | Каспофунгин (n=1951), n (%) |
| 1665 (85) | |
| 258 (13) | |
| 233 (12) | |
| 232 (12) | |
| 220 (11) | |
| 117 (6) | |
| 843 (43) | |
| 381 (20) | |
| Озноб | 192 (10) |
| 110 (6) | |
| 754 (39) | |
| 273 (14) | |
| 166 (9) | |
| Рвота | 146 (8) |
| 112 (6) | |
| 730 (37) | |
| Пневмония | 115 (6) |
| 613 (31) | |
| Кашель | 111 (6) |
| 520 (27) | |
| 159 (8) | |
| 98 (5) | |
| 412 (21) | |
| 193 (10) | |
| 344 (18) | |
| 118 (6) |
1 Определяется как реакция, независимо от причинно-следственной связи, во время применения каспофунгина или в течение 14-дневного периода наблюдения после его применения.
2 Частота возникновения для каждого предпочтительного термина составляет 5% или более среди участников, получивших хотя бы одну дозу каспофунгина.
3 В пределах любой системы органов у пациентов может наблюдаться более 1 нежелательной реакции.
Ниже перечислены клинически значимые нежелательные реакции, независимо от причинно-следственной связи или частоты их возникновения, которые наблюдались менее чем у 5% пациентов.
Со стороны крови и лимфатической системы. Анемия, коагулопатия, фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны сердца. Аритмия, фибрилляция предсердий, брадикардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, тахикардия.
Со стороны ЖКТ. Вздутие живота, боль в верхней части живота, запор, диспепсия.
Общие расстройства и нарушения в места введения. Астения, повышенная утомляемость, боль/зуд/припухлость в месте введения, воспаление слизистой оболочки, отек.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Печеночная недостаточность, гепатомегалия, гепатотоксичность, гипербилирубинемия, желтуха.
Инфекции и инвазии. Бактериемия, сепсис, инфекция мочевыводящих путей.
Со стороны обмена веществ и питания. Анорексия, снижение аппетита, гиперволемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипокалиемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия, боль в спине, боль в конечностях.
Со стороны нервной системы. Судороги, головокружение, сонливость, тремор.
Нарушения психики. Тревожность, спутанность сознания, депрессия, бессонница.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Гематурия, почечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Одышка, носовое кровотечение, гипоксия, тахипноэ.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Эритема, петехии, поражение кожи, крапивница.
Со стороны сосудов. Приливы крови, АГ, флебит.
Данные пострегистрационного применения.
Ниже приведены дополнительные побочные реакции, отмечавшиеся в пострегистрационный период применения каспофунгина. Поскольку информация о данных реакциях получена из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием каспофунгина.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Печеночный некроз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и шелушение кожи.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Клинически значимые нарушения функции почек.
Общие расстройства и нарушения в места введения. Отеки и периферические отеки.
Лабораторные исследования. Повышение уровня ГГТ.
Interaction
Исследования in vitro >in vitro показывают, что каспофунгин не является ингибитором изоферментов сYP450. Каспофунгин не является субстратом для P-gp и является слабым субстратом для изоферментов сYP.
В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал метаболизм других ЛС, проходящий с участием сYP3A4. Клинические исследования с участием взрослых здоровых добровольцев также показали, что фармакокинетика каспофунгина не изменяется под действием итраконазола, амфотерицина в, микофенолата, нелфинавира или такролимуса. Каспофунгин не влияет на фармакокинетику итраконазола, амфотерицина в или активного метаболита микофенолата.
Циклоспорин. В двух клинических исследованиях с участием взрослых пациентов циклоспорин (1 доза - 4 мг/кг или 2 дозы - по 3 мг/кг) увеличивал AUC каспофунгина примерно на 35%. Каспофунгин не повышал концентрацию циклоспорина в плазме крови. При совместном применении каспофунгина и циклоспорина наблюдалось транзиторное повышение уровня АЛТ и АСТ в печени. Следует контролировать состояние пациентов, у которых во время одновременной терапии наблюдаются отклонения от нормы показателей печеночных ферментов, и оценивать соотношение риск-польза при продолжении терапии.
Такролимус. Каспофунгин снижал AUC0-12 такролимуса в крови приблизительно на 20%, maxCmax в крови на 16% и с12ч на 26% у здоровых взрослых добровольцев, при введении такролимуса (2 дозы по 0,1 мг/кг с интервалом в 12 ч) на 10-й день ежедневного применения каспофунгина в дозе 70 мг/сут, по сравнению с результатами контрольного периода, когда такролимус вводили в виде монотерапии. Для пациентов, одновременно получающих каспофунгин и такролимус, рекомендуется стандартный мониторинг концентрации такролимуса в крови и соответствующая коррекция дозы такролимуса.
Рифампицин. Исследование взаимодействия каспофунгина и рифампицина (сильный индуктор сYP3A4) у взрослых здоровых добровольцев показало снижение концентрации каспофунгина в крови на 30%. Поэтому для взрослых пациентов, получающих рифампицин, доза каспофунгина должна составлять 70 мг/сут, а для детей - 70 мг/м2/сут (не превышая фактическую суточную дозу 70 мг).
Другие индукторы печеночных ферментов сYP.
Взрослые. Результаты регрессионного анализа фармакокинетических данных взрослых пациентов свидетельствуют о том, что совместное назначение других индукторов печеночных ферментов (например, эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин) и каспофунгина может привести к клинически значимому снижению концентрации каспофунгина. Неизвестно, какой механизм выведения ЛС, участвующий в распределении каспофунгина, может оказаться индуцируемым, следует рассмотреть возможность назначения каспофунгина в суточной дозе 70 мг.
Дети. У детей результаты регрессионного анализа фармакокинетических данных свидетельствуют о том, что совместное применение дексаметазона и каспофунгина может привести к клинически значимому снижению сmin каспофунгина в крови. Данный результат может указывать на то, что у детей при одновременном применении индукторов сYP450, таких как эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин, концентрация каспофунгина будет снижаться так же, как и у взрослых, следует рассмотреть возможность назначения каспофунгина в суточной дозе 70 мг/м2 (не превышая фактическую суточную дозу 70 мг).
В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал метаболизм других ЛС, проходящий с участием сYP3A4. Клинические исследования с участием взрослых здоровых добровольцев также показали, что фармакокинетика каспофунгина не изменяется под действием итраконазола, амфотерицина в, микофенолата, нелфинавира или такролимуса. Каспофунгин не влияет на фармакокинетику итраконазола, амфотерицина в или активного метаболита микофенолата.
Циклоспорин. В двух клинических исследованиях с участием взрослых пациентов циклоспорин (1 доза - 4 мг/кг или 2 дозы - по 3 мг/кг) увеличивал AUC каспофунгина примерно на 35%. Каспофунгин не повышал концентрацию циклоспорина в плазме крови. При совместном применении каспофунгина и циклоспорина наблюдалось транзиторное повышение уровня АЛТ и АСТ в печени. Следует контролировать состояние пациентов, у которых во время одновременной терапии наблюдаются отклонения от нормы показателей печеночных ферментов, и оценивать соотношение риск-польза при продолжении терапии.
Такролимус. Каспофунгин снижал AUC0-12 такролимуса в крови приблизительно на 20%, maxCmax в крови на 16% и с12ч на 26% у здоровых взрослых добровольцев, при введении такролимуса (2 дозы по 0,1 мг/кг с интервалом в 12 ч) на 10-й день ежедневного применения каспофунгина в дозе 70 мг/сут, по сравнению с результатами контрольного периода, когда такролимус вводили в виде монотерапии. Для пациентов, одновременно получающих каспофунгин и такролимус, рекомендуется стандартный мониторинг концентрации такролимуса в крови и соответствующая коррекция дозы такролимуса.
Рифампицин. Исследование взаимодействия каспофунгина и рифампицина (сильный индуктор сYP3A4) у взрослых здоровых добровольцев показало снижение концентрации каспофунгина в крови на 30%. Поэтому для взрослых пациентов, получающих рифампицин, доза каспофунгина должна составлять 70 мг/сут, а для детей - 70 мг/м2/сут (не превышая фактическую суточную дозу 70 мг).
Другие индукторы печеночных ферментов сYP.
Взрослые. Результаты регрессионного анализа фармакокинетических данных взрослых пациентов свидетельствуют о том, что совместное назначение других индукторов печеночных ферментов (например, эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин) и каспофунгина может привести к клинически значимому снижению концентрации каспофунгина. Неизвестно, какой механизм выведения ЛС, участвующий в распределении каспофунгина, может оказаться индуцируемым, следует рассмотреть возможность назначения каспофунгина в суточной дозе 70 мг.
Дети. У детей результаты регрессионного анализа фармакокинетических данных свидетельствуют о том, что совместное применение дексаметазона и каспофунгина может привести к клинически значимому снижению сmin каспофунгина в крови. Данный результат может указывать на то, что у детей при одновременном применении индукторов сYP450, таких как эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин, концентрация каспофунгина будет снижаться так же, как и у взрослых, следует рассмотреть возможность назначения каспофунгина в суточной дозе 70 мг/м2 (не превышая фактическую суточную дозу 70 мг).
Overdose
У 6 здоровых добровольцев, получивших однократную дозу каспофунгина 210 мг, не было зарегистрировано выраженных побочных реакций. Многократные дозы свыше 150 мг/сут не изучались. Каспофунгин не поддается диализу.
В клинических исследованиях 1 подросток (16 лет) непреднамеренно получил однократную дозу каспофунгина 113 мг (в 1-й день), а затем по 80 мг ежедневно в течение еще 7 дней. О клинически значимых побочных реакциях не сообщалось.
В клинических исследованиях 1 подросток (16 лет) непреднамеренно получил однократную дозу каспофунгина 113 мг (в 1-й день), а затем по 80 мг ежедневно в течение еще 7 дней. О клинически значимых побочных реакциях не сообщалось.
Method of drug use and dosage
В/в, в виде медленной в/в инфузии в течение примерно 1 ч. Не следует вводить каспофунгин болюсно. Дозировка и продолжительность лечения для взрослых пациентов (18 лет и старше) и детей от 3 мес и старше подбирается в зависимости от вида и тяжести инфекции. Доза для детей и подростков от 3 мес до 17 лет рассчитывается на основе площади поверхности тела.
Application precautions
Реакции гиперчувствительности. Сообщалось об развитии анафилактических и других реакций гиперчувствительности при применении каспофунгина.
Сообщалось о возможных гистаминопосредованных побочных реакциях, включая кожную сыпь, отек лица, ангионевротический отек, зуд, ощущение тепла или бронхоспазм.
При применении каспофунгина были зарегистрированы случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом.
При первых признаках или симптомах реакции гиперчувствительности следует отменить применение каспофунгина и назначить соответствующее лечение.
Нарушение функции печени. Лабораторные отклонения показателей функциональных проб печени наблюдались у здоровых добровольцев, а также у взрослых и педиатрических пациентов, получавших каспофунгин. У некоторых взрослых и педиатрических пациентов с серьезными основными заболеваниями, получавших одновременно с каспофунгином несколько сопутствующих ЛС, были зарегистрированы единичные случаи клинически значимой дисфункции печени, гепатита и печеночной недостаточности, причинно-следственная связь с применением каспофунгина не установлена. Следует контролировать состояние пациентов, у которых во время терапии каспофунгином наблюдаются отклонения от нормы показателей функции печени, чтобы выявить признаки ухудшения функции печени и оценить соотношение польза-риск при продолжении применения каспофунгина.
Повышение активности печеночных ферментов при одновременном применении с циклоспорином. Повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось у пациентов, получавших одновременно каспофунгин и циклоспорин. Одновременное применение каспофунгина и циклоспорина возможно только у тех пациентов, для которых предполагаемая польза превышает потенциальный риск. Следует контролировать состояние пациентов, у которых при одновременной терапии наблюдаются отклонения от нормы показателей функции печени, и оценить соотношение польза-риск при продолжении терапии.
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность применения каспофунгина у детей от 3 мес до 17 лет подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых, фармакокинетическими данными у педиатрических пациентов и дополнительными данными проспективных исследований у педиатрических пациентов от 3 мес до 17 лет по следующим показаниям:
- эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию;
- лечение кандидемии и других кандидозных инфекций (интраабдоминальный абсцесс, перитонит и инфекции плеврального пространства);
- лечение кандидоза пищевода;
- лечение инвазивного аспергиллеза у пациентов с непереносимостью и рефрактерностью к другим методам лечения (например, амфотерицин в, липидные формы амфотерицина в, итраконазол).
Эффективность и безопасность каспофунгина недостаточно изучены в проспективных клинических исследованиях с участием новорожденных и детей в возрасте до 3 мес. Хотя были собраны ограниченные фармакокинетические данные у новорожденных и младенцев в возрасте до 3 мес, этих данных недостаточно для установления безопасной и эффективной дозы каспофунгина при лечении неонатального кандидоза (кандидоза новорожденных). Инвазивный кандидоз у новорожденных характеризуется более высокой частотой полиорганных поражений и поражения ЦНС, чем у взрослых пациентов, способность каспофунгина проникать через ГЭБ у пациентов с менингитом и эндокардитом неизвестна.
Применение каспофунгина у детей с кандидозным эндокардитом, остеомиелитом и менингитом не изучалось. Также не изучалось применение каспофунгина в качестве начальной терапии инвазивного аспергиллеза у детей.
В клинических исследованиях принимал участие 171 ребенок (от рождения до 17 лет), включая 18 пациентов в возрасте менее 3 мес, получавших в/в каспофунгин. В фармакокинетических исследованиях приняли участие в общей сложности 66 педиатрических пациентов, и еще 105 пациентов получали каспофунгин в исследованиях безопасности и эффективности. Большинство педиатрических пациентов получали каспофунгин в поддерживающей дозе 50 мг/м2 1 раз в день в течение 12 дней (медиана - 9, диапазон 1-87 дней). Во всех исследованиях безопасность оценивалась исследователем на протяжении всей терапии и в течение 14 дней после окончания терапии. Наиболее распространенными побочными реакциями у детей, получавших каспофунгин, были пирексия (29%), снижение уровня калия в крови (15%), диарея (14%), повышение уровня АСТ (12%), кожная сыпь (12%), повышение уровня АЛТ (11%), артериальная гипотензия (11%) и озноб (11%) ( см «Побочные действия»).
В пострегистрационный период применения были зарегистрированы побочные реакции со стороны гепатобилиарной системы у педиатрических пациентов с серьезными основными заболеваниями.
Пожилой возраст. Клинические исследования каспофунгина не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых пациентов. Хотя количество пациентов пожилого возраста было недостаточно большим для проведения статистического анализа, общих различий в безопасности и эффективности между ними и более молодыми пациентами не наблюдалось. Концентрация каспофунгина в плазме крови у здоровых пожилых мужчин и женщин (65 лет и старше) была несколько выше (приблизительно на 28% по AUC) по сравнению с молодыми здоровыми мужчинами. Аналогичное влияние возраста на фармакокинетику наблюдалось у пациентов с кандидемией или другими кандидозными инфекциями (интраабдоминальные абсцессы, перитонит или инфекции плеврального пространства). Не рекомендуется проводить коррекцию дозы для пациентов пожилого возраста; однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста.
Печеночная недостаточность. Взрослые пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не нуждаются в коррекции дозы. Для взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) на основании фармакокинетических данных рекомендуется вводить каспофунгин в дозе 35 мг 1 раз в день. Однако в тех случаях, когда это рекомендовано, следует все же вводить нагрузочную дозу 70 мг в 1-й день лечения. Клинический опыт применения каспофунгина у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у педиатрических пациентов от 3 мес до 17 лет с печеночной недостаточностью любой степени тяжести отсутствует.
Почечная недостаточность. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Каспофунгин не поддается диализу, поэтому введение дополнительной дозы после гемодиализа не требуется.
Сообщалось о возможных гистаминопосредованных побочных реакциях, включая кожную сыпь, отек лица, ангионевротический отек, зуд, ощущение тепла или бронхоспазм.
При применении каспофунгина были зарегистрированы случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом.
При первых признаках или симптомах реакции гиперчувствительности следует отменить применение каспофунгина и назначить соответствующее лечение.
Нарушение функции печени. Лабораторные отклонения показателей функциональных проб печени наблюдались у здоровых добровольцев, а также у взрослых и педиатрических пациентов, получавших каспофунгин. У некоторых взрослых и педиатрических пациентов с серьезными основными заболеваниями, получавших одновременно с каспофунгином несколько сопутствующих ЛС, были зарегистрированы единичные случаи клинически значимой дисфункции печени, гепатита и печеночной недостаточности, причинно-следственная связь с применением каспофунгина не установлена. Следует контролировать состояние пациентов, у которых во время терапии каспофунгином наблюдаются отклонения от нормы показателей функции печени, чтобы выявить признаки ухудшения функции печени и оценить соотношение польза-риск при продолжении применения каспофунгина.
Повышение активности печеночных ферментов при одновременном применении с циклоспорином. Повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось у пациентов, получавших одновременно каспофунгин и циклоспорин. Одновременное применение каспофунгина и циклоспорина возможно только у тех пациентов, для которых предполагаемая польза превышает потенциальный риск. Следует контролировать состояние пациентов, у которых при одновременной терапии наблюдаются отклонения от нормы показателей функции печени, и оценить соотношение польза-риск при продолжении терапии.
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность применения каспофунгина у детей от 3 мес до 17 лет подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых, фармакокинетическими данными у педиатрических пациентов и дополнительными данными проспективных исследований у педиатрических пациентов от 3 мес до 17 лет по следующим показаниям:
- эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию;
- лечение кандидемии и других кандидозных инфекций (интраабдоминальный абсцесс, перитонит и инфекции плеврального пространства);
- лечение кандидоза пищевода;
- лечение инвазивного аспергиллеза у пациентов с непереносимостью и рефрактерностью к другим методам лечения (например, амфотерицин в, липидные формы амфотерицина в, итраконазол).
Эффективность и безопасность каспофунгина недостаточно изучены в проспективных клинических исследованиях с участием новорожденных и детей в возрасте до 3 мес. Хотя были собраны ограниченные фармакокинетические данные у новорожденных и младенцев в возрасте до 3 мес, этих данных недостаточно для установления безопасной и эффективной дозы каспофунгина при лечении неонатального кандидоза (кандидоза новорожденных). Инвазивный кандидоз у новорожденных характеризуется более высокой частотой полиорганных поражений и поражения ЦНС, чем у взрослых пациентов, способность каспофунгина проникать через ГЭБ у пациентов с менингитом и эндокардитом неизвестна.
Применение каспофунгина у детей с кандидозным эндокардитом, остеомиелитом и менингитом не изучалось. Также не изучалось применение каспофунгина в качестве начальной терапии инвазивного аспергиллеза у детей.
В клинических исследованиях принимал участие 171 ребенок (от рождения до 17 лет), включая 18 пациентов в возрасте менее 3 мес, получавших в/в каспофунгин. В фармакокинетических исследованиях приняли участие в общей сложности 66 педиатрических пациентов, и еще 105 пациентов получали каспофунгин в исследованиях безопасности и эффективности. Большинство педиатрических пациентов получали каспофунгин в поддерживающей дозе 50 мг/м2 1 раз в день в течение 12 дней (медиана - 9, диапазон 1-87 дней). Во всех исследованиях безопасность оценивалась исследователем на протяжении всей терапии и в течение 14 дней после окончания терапии. Наиболее распространенными побочными реакциями у детей, получавших каспофунгин, были пирексия (29%), снижение уровня калия в крови (15%), диарея (14%), повышение уровня АСТ (12%), кожная сыпь (12%), повышение уровня АЛТ (11%), артериальная гипотензия (11%) и озноб (11%) ( см «Побочные действия»).
В пострегистрационный период применения были зарегистрированы побочные реакции со стороны гепатобилиарной системы у педиатрических пациентов с серьезными основными заболеваниями.
Пожилой возраст. Клинические исследования каспофунгина не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых пациентов. Хотя количество пациентов пожилого возраста было недостаточно большим для проведения статистического анализа, общих различий в безопасности и эффективности между ними и более молодыми пациентами не наблюдалось. Концентрация каспофунгина в плазме крови у здоровых пожилых мужчин и женщин (65 лет и старше) была несколько выше (приблизительно на 28% по AUC) по сравнению с молодыми здоровыми мужчинами. Аналогичное влияние возраста на фармакокинетику наблюдалось у пациентов с кандидемией или другими кандидозными инфекциями (интраабдоминальные абсцессы, перитонит или инфекции плеврального пространства). Не рекомендуется проводить коррекцию дозы для пациентов пожилого возраста; однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста.
Печеночная недостаточность. Взрослые пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не нуждаются в коррекции дозы. Для взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) на основании фармакокинетических данных рекомендуется вводить каспофунгин в дозе 35 мг 1 раз в день. Однако в тех случаях, когда это рекомендовано, следует все же вводить нагрузочную дозу 70 мг в 1-й день лечения. Клинический опыт применения каспофунгина у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у педиатрических пациентов от 3 мес до 17 лет с печеночной недостаточностью любой степени тяжести отсутствует.
Почечная недостаточность. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Каспофунгин не поддается диализу, поэтому введение дополнительной дозы после гемодиализа не требуется.
Contraindications of the components
Противопоказания сaspofungin.
Повышенная чувствительность (например, анафилаксия) к каспофунгину.Side effects of the components
Побочные эффекты сaspofungin.
Такие серьезные побочные реакции. как реакции гиперчувствительности. нарушения функции печени и повышение активности печеночных ферментов при одновременном применении с циклоспорином подробно описаны в разделе «Меры предосторожности».Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частоту нежелательных реакций. наблюдаемую в одном клиническом исследовании. не следует напрямую сопоставлять с данными. полученными в других клинических исследованиях. и она может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
Данные клинических исследований у взрослых.
Общая безопасность каспофунгина оценивалась в клинических исследованиях с участием 1865 взрослых пациентов. получавших однократные или многократные дозы каспофунгина: 564 пациентов с фебрильной нейтропенией (исследование эмпирической терапии). 382 пациента с кандидемией и/или интраабдоминальными абсцессами. перитонитом или инфекциями плеврального пространства (включая 4 пациентов с хроническим диссеминированным кандидозом). 297 пациентов с кандидозом пищевода и/или орофарингеальным кандидозом. 228 пациентов с инвазивным аспергиллезом. 394 пациента в исследованиях I фазы. В исследовании эмпирической терапии участвовали пациенты, перенесшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или химиотерапию. В исследованиях с участием пациентов с подтвержденными (лабораторно-инструментальными методами) инфекциями. вызванными сandida. большинство пациентов имели серьезные основные заболевания (например. гематологические или другие злокачественные новообразования. недавно перенесенные серьезные операции. ВИЧ). требующие приема большого количества сопутствующих ЛС. Пациенты в несравнительных исследованиях по изучению Aspergillus часто имели серьезные предрасполагающие заболевания (например. трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток. гематологические злокачественные новообразования. сóлидные опухоли или трансплантация органов). требующие приема большого количества сопутствующих ЛС.
Эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию. В рандомизированном двойном слепом исследовании эмпирической терапии пациенты получали либо каспофунгин в дозе 50 мг/сут (после нагрузочной дозы 70 мг), либо липосомальный амфотерицин в в дозе 3 мг/кг/сут. В данном исследовании клинические или лабораторные робочные реакции со стороны печени были зарегистрированы у 39 и 45% пациентов в группах каспофунгина и амфотерицина в соответственно. Также сообщалось о серьезной побочной реакции в виде гипербилирубинемии (единичный случай). Побочные реакции, возникшие у 7,5% или более пациентов в любой из групп лечения, представлены в таблице 7.
Таблица 7.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой 7,5% или более у пациентов с персистирующей лихорадкой и нейтропенией по крайней мере в одной из групп лечения.
| Побочная реакция | Каспофунгин1, n=564, % | Амфотерицин в2, n=547, % |
| Все системы органов, любая побочная реакция | 95 | 97 |
| Лабораторные исследования | 58 | 63 |
| Повышение уровня АЛТ | 18 | 20 |
| Повышение уровня ЩФ в крови | 15 | 23 |
| Понижение уровня калия в крови | 15 | 23 |
| Повышение уровня АСТ | 14 | 17 |
| Повышение уровня билирубина в крови | 10 | 14 |
| Снижение уровня магния в крови | 7 | 9 |
| Повышение уровня глюкозы в крови | 6 | 9 |
| Повышение уровня конъюгированного билирубина | 5 | 9 |
| Повышение уровня мочевины в крови | 4 | 8 |
| Повышение уровня креатинина в крови | 3 | 11 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | 57 | 63 |
| Пирексия | 27 | 29 |
| Озноб | 23 | 31 |
| Периферический отек | 11 | 12 |
| Воспаление слизистой оболочки | 6 | 8 |
| Со стороны ЖКТ | 50 | 55 |
| Диарея | 20 | 16 |
| Тошнота | 11 | 20 |
| Абдоминальная боль | 9 | 11 |
| Рвота | 9 | 17 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | 47 | 49 |
| Одышка | 9 | 10 |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | 42 | 37 |
| Кожная сыпь | 16 | 14 |
| Со стороны нервной системы | 25 | 27 |
| Головная боль | 11 | 12 |
| Со стороны обмена веществ и питания | 21 | 24 |
| Гипокалиемия | 6 | 8 |
| Со стороны сосудов | 20 | 23 |
| Артериальная гипотензия | 6 | 10 |
| Со стороны сердца | 16 | 19 |
| Тахикардия | 7 | 9 |
В пределах каждой системы органов у пациентов может наблюдаться более 1 побочной реакции.
1 Каспофунгин в дозе 70 мг в 1-й день, затем по 50 мг 1 раз в день в течение всего оставшегося периода лечения, суточная доза была увеличена до 70 мг для 73 пациентов.
2 Амфотерицин в в дозе 3 мг/кг/сут, суточная доза была увеличена до 5 мг/кг для 74 пациентов.
Доля пациентов. у которых наблюдались побочные реакции. связанные с инфузией (определяемые как системные явления. такие как пирексия. озноб. приливы крови. артериальная гипотензия. артериальная гипертензия. тахикардия. одышка. тахипноэ. кожная сыпь или анафилаксия. которые развились во время инфузии исследуемого ЛС и через 1 ч после инфузии). была значительно ниже в группе. получавшей каспофунгин (35%). чем в группе. получавшей амфотерицин в (52%).
Для оценки влияния каспофунгина и амфотерицина в на функцию почек нефротоксичность определяли как удвоение уровня креатинина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем или повышение креатинина в сыворотке крови до уровня более или равного 1 мг/дл. если исходный уровень креатинина в сыворотке крови был выше ВГН. У пациентов с исходным уровнем сl креатинина выше 30 мл/мин, частота развития нефротоксичности была значительно ниже у получавших каспофунгин (3%), чем амфотерицин в (12%).
Кандидемия и другие кандидозные инфекции. В рандомизированном двойном слепом исследовании инвазивного кандидоза пациенты получали либо каспофунгин в дозе 50 мг/сут (после нагрузочной дозы 70 мг), либо амфотерицин в в дозе 0,6-1 мг/кг/сут. Побочные реакции, возникавшие у 10% или более пациентов в любой из групп лечения, представлены в таблице 8.
Таблица 8.
Побочные реакции, возникавшие с частотой 10% или более у пациентов с кандидемией или другими кандидозными инфекциями1 по крайней мере в одной из групп лечения.
| Побочная реакция | Каспофунгин2, n=114, % | Амфотерицин в, n=125, % |
| Все системы органов, любая побочная реакция | 96 | 99 |
| Лабораторные исследования | 67 | 82 |
| Снижение уровня калия в крови | 23 | 32 |
| Повышение уровня ЩФ в крови | 21 | 32 |
| Снижение уровня Hb | 18 | 23 |
| Повышение уровня АЛТ | 16 | 15 |
| Повышение уровня АСТ | 16 | 14 |
| Повышение уровня билирубина в крови | 13 | 17 |
| Снижение уровня гематокрита | 13 | 18 |
| Повышение уровня креатинина в крови | 11 | 28 |
| Наличие эритроцитов в моче | 10 | 10 |
| Повышение уровня мочевины в крови | 9 | 23 |
| Повышение уровня конъюгированного билирубина | 8 | 14 |
| Со стороны ЖКТ | 49 | 53 |
| Рвота | 17 | 16 |
| Диарея | 14 | 10 |
| Тошнота | 9 | 17 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | 47 | 63 |
| Пирексия | 13 | 33 |
| Периферический отек | 11 | 12 |
| Озноб | 9 | 30 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | 40 | 54 |
| Тахипноэ | 1 | 11 |
| Со стороны сердца | 26 | 34 |
| Тахикардия | 8 | 12 |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | 25 | 28 |
| Кожная сыпь | 4 | 10 |
| Со стороны сосудов | 25 | 38 |
| Артериальная гипотензия | 10 | 16 |
| Со стороны крови и лимфатической системы | 15 | 13 |
| Анемия | 11 | 9 |
В пределах любой системы органов у пациентов может наблюдаться более 1 нежелательной реакции.
1 Интраабдоминальные абсцессы, перитонит и инфекции плеврального пространства.
2 Каспофунгин в дозе 70 мг в 1-й день, затем по 50 мг 1 раз в день в течение всего оставшегося периода лечения.
Доля пациентов. у которых наблюдались побочные реакции. связанные с инфузией (определяемые как системные явления. такие как пирексия. озноб. приливы крови. артериальная гипотензия. АГ. тахикардия. одышка. тахипноэ. кожная сыпь или анафилаксия. которые развились во время инфузии исследуемого ЛС и через 1 ч после инфузии). была значительно ниже у получавших каспофунгин (20%). чем амфотерицин в (49%).
Для оценки влияния каспофунгина и амфотерицина в на функцию почек нефротоксичность определяли как удвоение уровня креатинина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем или повышение креатинина в сыворотке крови до уровня более или равного 1 мг/дл. если исходный уровень креатинина в сыворотке крови был выше ВГН. В подгруппе пациентов, у которых исходный уровень сl креатинина превышал 30 мл/мин, частота развития нефротоксичности была значительно ниже в группе получавших каспофунгин, чем у получавших амфотерицин в.
Во втором рандомизированном двойном слепом исследовании инвазивного кандидоза пациенты получали каспофунгин либо в дозе 50 мг/сут (после нагрузочной дозы 70 мг), либо в дозе 150 мг/сут. Доля пациентов. у которых наблюдались какие-либо побочные реакции. была сходной в обеих группах лечения. однако данное исследование было недостаточно крупным. чтобы выявить различия в редких или неожиданных побочных реакциях. Побочные реакции, возникавшие у 5% или более пациентов в любой из групп лечения, представлены в таблице 9.
Таблица 9.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой 5% или более у пациентов с кандидемией или другими кандидозными инфекциями1 по крайней мере в одной из групп лечения.
| Побочная реакция | Каспофунгин 50 мг2, n=104, % | Каспофунгин 150 мг, n=100, % |
| Все системы органов, любая побочная реакция | 83 | 83 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | 33 | 27 |
| Пирексия | 6 | 6 |
| Со стороны ЖКТ | 30 | 33 |
| Рвота | 11 | 6 |
| Диарея | 6 | 7 |
| Тошнота | 5 | 7 |
| Лабораторные исследования | 28 | 35 |
| Повышение уровня ЩФ в крови | 12 | 9 |
| Повышение уровня АСТ | 6 | 9 |
| Снижение уровня калия в крови | 6 | 8 |
| Повышение уровня АЛТ | 4 | 7 |
| Со стороны сосудов | 19 | 18 |
| Артериальная гипотензия | 7 | 3 |
| АГ | 5 | 6 |
В пределах любой системы органов у пациентов может наблюдаться более 1 побочной реакции.
1 Интраабдоминальные абсцессы, перитонит и инфекции плеврального пространства.
2 Каспофунгин в дозе 70 мг в 1-й день, затем по 50 мг 1 раз в день в течение всего оставшегося периода лечения.
Кандидоз пищевода и орофарингеальный кандидоз. Побочные реакции, возникавшие у 10% или более пациентов с кандидозом пищевода и/или орофарингеальным кандидозом, представлены в таблице 10.
Таблица 10.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой 10% или более у пациентов с кандидозом пищевода и/или орофарингеальным кандидозом по крайней мере в одной из групп лечения.
| Побочная реакция | Каспофунгин 50 мг1, n=83, % | Флуконазол 200 мг, n=94, % |
| Все системы органов, любая побочная реакция | 90 | 93 |
| Со стороны ЖКТ | 58 | 50 |
| Диарея | 27 | 18 |
| Тошнота | 15 | 15 |
| Лабораторные показатели | 53 | 61 |
| Снижение уровня Hb | 21 | 16 |
| Снижение уровня гематокрита | 18 | 16 |
| Повышение уровня АСТ | 13 | 19 |
| Повышение уровня ЩФ в крови | 13 | 17 |
| Повышение уровня АЛТ | 12 | 17 |
| Снижение количества лейкоцитов в крови | 12 | 19 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | 31 | 36 |
| Пирексия | 21 | 21 |
| Со стороны сосудов | 19 | 15 |
| Флебит | 18 | 11 |
| Со стороны нервной системы | 18 | 17 |
| Головная боль | 15 | 9 |
В пределах любой системы органов у пациентов может наблюдаться более 1 нежелательной реакции.
1 По результатам клинического исследования с контролем по препарату сравнения.
Инвазивный аспергиллез. В ходе открытого несравнительного исследования с участием 69 пациентов с аспергиллезом. получавших каспофунгин (нагрузочная доза 70 мг в 1-й день. затем по 50 мг/сут). наблюдались следующие побочные реакции с частотой 12,5% и более: повышение уровня ЩФ в крови (22%). артериальная гипотензия (20%). остановка дыхания (20%). пирексия (17%). диарея (15%). тошнота (15%). головная боль (15%). кожная сыпь (13%). повышение уровня АЛТ (13%). повышение уровня АСТ (13%). повышение уровня билирубина в крови (13%) и снижение уровня калия в крови (13%). Также в данной популяции пациентов отмечались отек легких, респираторный дистресс-синдром (у взрослых) и рентгенографические инфильтраты.
Данные клинических исследований у детей и подростков (от 3 мес до 17 лет).
В целом безопасность применения каспофунгина оценивали у 171 педиатрического пациента, получавшего однократные или многократные дозы каспофунгина. Среди 153 детей старше 3 мес 104 пациента были с фебрильной нейтропенией. 38 - с кандидемией и/или интраабдоминальными абсцессами. перитонитом или инфекциями плеврального пространства. 1 - с кандидозом пищевода и 10 - с инвазивным аспергиллезом. Общий профиль безопасности каспофунгина у детей сопоставим с таковым у взрослых пациентов. В таблице 11 приведены данные по частоте развития побочных реакций у педиатрических пациентов, отмечавшихся в клинических исследованиях с частотой 7,5% или более.
У 1 пациента (0,6%). получавшего каспофунгин. и у 3 пациентов (12%). получавших амфотерицин в. развилась серьезная побочная реакция. связанная с приемом ЛС. У 2 пациентов (1%). получавших каспофунгин. и у 3 пациентов (12%). получавших амфотерицин в. терапия была отменена из-за возникновения побочных реакций. связанных с приемом ЛС. Доля пациентов. у которых наблюдались побочные реакции. связанные с инфузией (определяемые как системные явления. такие как пирексия. озноб. приливы крови. артериальная гипотензия. АГ. тахикардия. одышка. тахипноэ. кожная сыпь или анафилаксия. которые развились во время инфузии исследуемого ЛС и через 1 ч после инфузии). составила 22% в группе получавших каспофунгин и 35% у получавших амфотерицин в.
Таблица 11.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой 7,5% или выше у педиатрических пациентов (от рождения до 17 лет) по крайней мере в одной из групп лечения.
| Побочная реакция | Несравнительное клиническое исследование | Эмпирическая терапия с контролем по препарату сравнения | |
| Каспофунгин, любая доза, n=115, % | Каспофунгин 50 мг/м2, n=56, % | Амфотерицин в 3 мг/кг, n=26, % | |
| Все системы органов, любая побочная реакция | 95 | 96 | 89 |
| Лабораторные показатели | 55 | 41 | 50 |
| Снижение уровня калия в крови | 18 | 9 | 27 |
| Повышение уровня АСТ | 17 | 2 | 12 |
| Повышение уровня АЛТ | 14 | 5 | 12 |
| Повышение уровня калия в крови | 3 | 0 | 8 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | 47 | 59 | 42 |
| Пирексия | 29 | 30 | 23 |
| Озноб | 10 | 13 | 8 |
| Воспаление слизистой оболочки | 10 | 4 | 4 |
| Отек | 3 | 4 | 8 |
| Со стороны ЖКТ | 42 | 41 | 35 |
| Диарея | 17 | 7 | 15 |
| Рвота | 8 | 11 | 12 |
| Абдоминальная боль | 7 | 4 | 12 |
| Тошнота | 4 | 4 | 8 |
| Инфекции и инвазии | 40 | 30 | 35 |
| Инфекции центрального катетера | 1 | 9 | 0 |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | 33 | 41 | 39 |
| Зуд | 7 | 6 | 8 |
| Кожная сыпь | 6 | 23 | 8 |
| Эритема | 4 | 9 | 0 |
| Со стороны сосудов | 24 | 21 | 19 |
| Артериальная гипотензия | 12 | 9 | 8 |
| АГ | 10 | 9 | 4 |
| Со стороны обмена веществ и питания | 22 | 11 | 23 |
| Гипокалиемия | 8 | 5 | 4 |
| Со стороны сердца | 17 | 13 | 19 |
| Тахикардия | 4 | 11 | 19 |
| Со стороны нервной системы | 13 | 16 | 8 |
| Головная боль | 5 | 9 | 4 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | 11 | 14 | 12 |
| Боль в спине | 4 | 0 | 8 |
| Со стороны крови и лимфатической системы | 10 | 2 | 15 |
| Анемия | 2 | 0 | 8 |
В пределах любой системы органов у пациентов может наблюдаться более 1 нежелательной реакции.
1 Каспофунгин в дозе 70 мг/м2 в 1-й день, затем по 50 мг/м2 1 раз в день в течение всего оставшегося периода лечения.
Общие данные по безопасности применения каспофунгина в клинических исследованиях.
В целом безопасность применения каспофунгина оценивали в ходе 34 клинических исследований с участием 2036 пациентов (включая 1642 взрослых или детей и 394 добровольца). Участники исследований получали однократные или многократные (1 раз в день) дозы каспофунгина в диапазоне от 5 до 210 мг. Полные данные о безопасности применения получены от 1951 участника, данные о безопасности у 85 пациентов, участвовавших в двух исследованиях с применением ЛС, ограничены серьезными побочными реакциями.
Побочные реакции, возникавшие у 5% или более всех пациентов, получавших каспофунгин в данных исследованиях, представлены в таблице 12. Побочные реакции в целом наблюдались у 1665 из 1951 (85%) пациента/добровольца, получавшего каспофунгин.
Таблица 12.
Побочные реакции1, отмечавшиеся с частотой 5% или более у пациентов, получавших каспофунгин в клинических исследованиях2 по крайней мере в одной из групп лечения.
| Побочная реакция3 | Каспофунгин (n=1951), n (%) |
| Все системы органов, любая побочная реакция | 1665 (85) |
| Повышение уровня АЛТ | 258 (13) |
| Повышение уровня АСТ | 233 (12) |
| Повышение уровня ЩФ в крови | 232 (12) |
| Снижение уровня калия в крови | 220 (11) |
| Повышение уровня калия в крови | 117 (6) |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | 843 (43) |
| Пирексия | 381 (20) |
| Озноб | 192 (10) |
| Периферический отек | 110 (6) |
| Со стороны ЖКТ | 754 (39) |
| Диарея | 273 (14) |
| Тошнота | 166 (9) |
| Рвота | 146 (8) |
| Абдоминальная боль | 112 (6) |
| Инфекции и инвазии | 730 (37) |
| Пневмония | 115 (6) |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | 613 (31) |
| Кашель | 111 (6) |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | 520 (27) |
| Кожная сыпь | 159 (8) |
| Эритема | 98 (5) |
| Со стороны нервной системы | 412 (21) |
| Головная боль | 193 (10) |
| Со стороны сосудов | 344 (18) |
| Артериальная гипотензия | 118 (6) |
1 Определяется как реакция, независимо от причинно-следственной связи, во время применения каспофунгина или в течение 14-дневного периода наблюдения после его применения.
2 Частота возникновения для каждого предпочтительного термина составляет 5% или более среди участников, получивших хотя бы одну дозу каспофунгина.
3 В пределах любой системы органов у пациентов может наблюдаться более 1 нежелательной реакции.
Ниже перечислены клинически значимые нежелательные реакции, независимо от причинно-следственной связи или частоты их возникновения, которые наблюдались менее чем у 5% пациентов.
Со стороны крови и лимфатической системы. Анемия, коагулопатия, фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны сердца. Аритмия. фибрилляция предсердий. брадикардия. остановка сердца. инфаркт миокарда. тахикардия.
Со стороны ЖКТ. Вздутие живота, боль в верхней части живота, запор, диспепсия.
Общие расстройства и нарушения в места введения. Астения, повышенная утомляемость, боль/зуд/припухлость в месте введения, воспаление слизистой оболочки, отек.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Печеночная недостаточность, гепатомегалия, гепатотоксичность, гипербилирубинемия, желтуха.
Инфекции и инвазии. Бактериемия, сепсис, инфекция мочевыводящих путей.
Со стороны обмена веществ и питания. Анорексия. снижение аппетита. гиперволемия. гипомагниемия. гиперкальциемия. гипергликемия. гипокалиемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия, боль в спине, боль в конечностях.
Со стороны нервной системы. Судороги, головокружение, сонливость, тремор.
Нарушения психики. Тревожность, спутанность сознания, депрессия, бессонница.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Гематурия, почечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Одышка, носовое кровотечение, гипоксия, тахипноэ.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Эритема, петехии, поражение кожи, крапивница.
Со стороны сосудов. Приливы крови, АГ, флебит.
Данные пострегистрационного применения.
Ниже приведены дополнительные побочные реакции, отмечавшиеся в пострегистрационный период применения каспофунгина. Поскольку информация о данных реакциях получена из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием каспофунгина.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Печеночный некроз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и шелушение кожи.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Клинически значимые нарушения функции почек.
Общие расстройства и нарушения в места введения. Отеки и периферические отеки.
Лабораторные исследования. Повышение уровня ГГТ.