Description
Фатальная семейная бессонница. Это наследственное прионное заболевание, обусловленное мутацией D178N-129V. Клинически проявляется сочетанием нарушения сна с гиперактивностью симпатической системы, атаксией, двигательными, когнитивными и психическими расстройствами. Диагностируется после исключения другой возможной патологии. Основанием для диагноза семейной инсомнии служит клиническая картина и данные генетического исследования. Лечение только симптоматическое. Близкие пациента нуждаются в психосоциальной помощи.
Additional facts
В соответствии с принятой классификацией, фатальная семейная бессонница входит в группу генетически обусловленных прионных заболеваний, которые составляют 10-15% всех прионных поражений. Эта редкая нейродегенеративная патология является третьей по распространённости среди описанных мутаций в гене PRNP, лежащих в основе наследственных прионных болезней. Название «фатальная семейная бессонница» предложено группой итальянских клиницистов в 1986 году при описании семейного случая с прогрессирующей инсомнией, расстройством двигательной сферы и вегетативной дисфункцией.
Reasons
Семейная бессонница возникает при наличии мутации D178N гена PRNP, сочетающейся с метионином в кодоне 129. Заболевание имеет гаплотип D178N-129М и наследуется аутосомно-доминантно с высокой пенетрантностью. Та же мутация D178N в сочетании с валином фенотипически проявляется наследственной формой болезни Крейтцфельдта-Якоба. Однако в литературе описаны случаи, когда гаплотип D178N-129V клинически протекает как семейная бессонница.
Специфические этиологические факторы, приводящие к возникновению мутации пока не найдены. Гомозиготность по кодону 129 может модифицировать течение фатальной инсомнии в сторону более раннего начала и более скоропостижного исхода.
Специфические этиологические факторы, приводящие к возникновению мутации пока не найдены. Гомозиготность по кодону 129 может модифицировать течение фатальной инсомнии в сторону более раннего начала и более скоропостижного исхода.
Pathogenesis
Мутация в гене PRNP обуславливает синтез патологического прионного белка PrP. Результатом являются изменения многочисленных молекулярных путей, необходимых для нормального метаболизма и функционирования нейронов. Изучение патогенетических механизмов продолжается.
Патоморфологически наблюдается астроглиоз, возникающий на месте массовой гибели нейронов в зоне вентральных и медиодорзальных ядер таламуса, ядер нижних олив. Глиоз также распространяется на гипоталамус и средний мозг. В местах поражения мозговой ткани отмечают отложение патологического PrP. При продолжительности болезни свыше 2-х лет развивается губчатая атрофия коры и атрофические изменения мозжечка.
Фатальная семейная бессонница.
Патоморфологически наблюдается астроглиоз, возникающий на месте массовой гибели нейронов в зоне вентральных и медиодорзальных ядер таламуса, ядер нижних олив. Глиоз также распространяется на гипоталамус и средний мозг. В местах поражения мозговой ткани отмечают отложение патологического PrP. При продолжительности болезни свыше 2-х лет развивается губчатая атрофия коры и атрофические изменения мозжечка.
Фатальная семейная бессонница.
Classification
Несмотря на довольно короткое течение фатальной семейной бессонницы, отмечается достаточно характерная стадийность процесса. В связи с этим выделяют следующие фазы заболевания:
• Стадия 1. Характеризуется подострым началом инсомнии, которая ухудшается в течение нескольких месяцев и вызывает психические симптомы, такие как фобия, паранойя и панические атаки. В это время пациенты могут сообщать об осознанных сновидениях.
• Стадия 2. В течение следующих 5 месяцев психиатрические симптомы ухудшаются вместе с усилением инсомнии, у пациентов возникают галлюцинации. Наблюдается вегетативная дисфункция в виде симпатической гиперактивности.
• Стадия 3. На этой короткой стадии продолжительностью около трех месяцев обычно преобладают полные нарушения цикла сна-бодрствования.
• Стадия 4. Заключительная стадия заболевания может длиться шесть месяцев и более. Характеризуется быстрым снижением когнитивных функций и деменцией. Пациенты испытывают неспособность произвольно двигаться или говорить, за чем следует кома и, в конечном итоге, смерть.
• Стадия 1. Характеризуется подострым началом инсомнии, которая ухудшается в течение нескольких месяцев и вызывает психические симптомы, такие как фобия, паранойя и панические атаки. В это время пациенты могут сообщать об осознанных сновидениях.
• Стадия 2. В течение следующих 5 месяцев психиатрические симптомы ухудшаются вместе с усилением инсомнии, у пациентов возникают галлюцинации. Наблюдается вегетативная дисфункция в виде симпатической гиперактивности.
• Стадия 3. На этой короткой стадии продолжительностью около трех месяцев обычно преобладают полные нарушения цикла сна-бодрствования.
• Стадия 4. Заключительная стадия заболевания может длиться шесть месяцев и более. Характеризуется быстрым снижением когнитивных функций и деменцией. Пациенты испытывают неспособность произвольно двигаться или говорить, за чем следует кома и, в конечном итоге, смерть.
Symptoms
Фатальная семейная бессонница дебютирует в возрастном промежутке 20-70 лет. Наиболее типичным симптомом выступает инсомния с двигательной и симпатической гиперактивностью (agrypnia exitata). Классическая клиническая картина характеризуется сочетанием трех компонентов: бессонницы, повышения активности симпатической составляющей вегетативной нервной системы и разнообразных расстройств координации и двигательной сферы. Симптоматика может быть выражена в различной степени.
У большинства пациентов болезнь манифестирует инсомнией с уменьшением общего времени сна. Степень тяжести этого симптома увеличивается по мере прогрессирования патологии. Типичными являются яркие сновидения, нередко наблюдается дневная сонливость. Часто отмечаются изменения настроения, по мере усугубления семейной бессонницы больной может впадать в депрессию и/или апатию.
В отдельных случаях фатальной семейной инсомнии вначале возникают симптомы депривации сна. Инсомния выявляется по данным полисомнографии в виде синдрома сонных апноэ, движений, нарушений медленноволновой фазы. По мере прогрессирования фатальной бессонницы связанные со сном расстройства становятся очевидными.
Характерна вегетативная дисфункция различной степени в виде повышенного артериального давления, эпизодов тахипноэ, тахикардии, повышенного слезотечения, гипергидроза, беспричинного субфебрилитета. Возможны диплопия, дизартрия, трудности с глотанием и/или нарушение зрения.
Поражение коры головного мозга приводит к замедлению мышления, нарушению внимания и потере кратковременной памяти. Возникают и усугубляются расстройства психики: галлюцинации, бред, изменения личности. Поведенческие и интеллектуальные способности, как правило, остаются в значительной степени сохранными даже на поздних стадиях заболевания.
Часто наблюдаются изменения мышечного тонуса в сочетании со слабостью, миоклониями, гиперкинезами, которые имеют тенденцию к ухудшению с увеличением продолжительности заболевания. Типична атаксия, проявляющаяся шаткостью, неуверенностью походки. В большинстве случаев наблюдается потеря веса.
У большинства пациентов болезнь манифестирует инсомнией с уменьшением общего времени сна. Степень тяжести этого симптома увеличивается по мере прогрессирования патологии. Типичными являются яркие сновидения, нередко наблюдается дневная сонливость. Часто отмечаются изменения настроения, по мере усугубления семейной бессонницы больной может впадать в депрессию и/или апатию.
В отдельных случаях фатальной семейной инсомнии вначале возникают симптомы депривации сна. Инсомния выявляется по данным полисомнографии в виде синдрома сонных апноэ, движений, нарушений медленноволновой фазы. По мере прогрессирования фатальной бессонницы связанные со сном расстройства становятся очевидными.
Характерна вегетативная дисфункция различной степени в виде повышенного артериального давления, эпизодов тахипноэ, тахикардии, повышенного слезотечения, гипергидроза, беспричинного субфебрилитета. Возможны диплопия, дизартрия, трудности с глотанием и/или нарушение зрения.
Поражение коры головного мозга приводит к замедлению мышления, нарушению внимания и потере кратковременной памяти. Возникают и усугубляются расстройства психики: галлюцинации, бред, изменения личности. Поведенческие и интеллектуальные способности, как правило, остаются в значительной степени сохранными даже на поздних стадиях заболевания.
Часто наблюдаются изменения мышечного тонуса в сочетании со слабостью, миоклониями, гиперкинезами, которые имеют тенденцию к ухудшению с увеличением продолжительности заболевания. Типична атаксия, проявляющаяся шаткостью, неуверенностью походки. В большинстве случаев наблюдается потеря веса.
Possible complications
Прогрессирующая когнитивная дисфункция и нарастание психической симптоматики приводят к тяжелой деменции. В терминальной стадии пациент полностью утрачивает ориентацию, речь, способность целенаправленных движений. Нарушения глотания на фоне тенденции к понижению массы тела приводят к кахексии. Развивается фатальное коматозное состояние.
Diagnostics
Достоверно диагностировать фатальную семейную бессонницу врач-невролог может при сочетании характерной клинической симптоматики с положительными результатами ДНК-диагностики. Проведение полисомнографии, электроэнцефалографии, МРТ головного мозга и ПЭТ носят вспомогательный характер. Нейровизуализация и исследование ликвора направлены на исключение другой причинной патологии.
Последний вариант диагностических критериев был разработан международной группой экспертов в 2022 году. Его валидация показала чувствительность 92,2% и специфичность 96,1%. Клинические критерии учитывают при их продолжительности менее 2 лет. К ним относят:
1. Основные признаки:
• Симптомы, связанные со сном: непреодолимая бессонница, инсомния с возбуждением, связанные со сном апноэ и/или непроизвольные движения.
• Нейропсихиатрические симптомы: быстро прогрессирующее слабоумие, психические симптомы, включая галлюцинации, бредовые идеи, изменение личности и аномалии поведения.
• Прогрессирующая дисфункция симпатической нервной системы: артериальная гипертензия, нерегулярное дыхание, тахикардия, гипертермия, потливость, потеря веса.
2. Дополнительные признаки:
• Положительный семейный анамнез симптомов, связанных с инсомнией.
• Следующие клинические расстройства сна: сокращение времени и фрагментация сна, нарушение циркадного ритма. А также выявленные при проведении видеополисомнографии нарушения цикла сон-бодрствование с ранним стойким и прогрессирующим уменьшением веретен, К-комплексов, дельта-волн и медленноволнового сна, ларингеальный стридор и непроизвольные движения.
• Избирательно низкое поглощение глюкозы или гипоперфузия в таламусе по данным ПЭТ или ОФЭКТ.
Определяющим диагностическим критерием фатальной семейной бессонницы является обнаружение мутация гена PRNP D178N-129M в ходе ДНК-диагностики. Диагноз считается определённым при наличии 2-х основных признаков в сочетании с генетическим подтверждением. При отсутствии возможности генетического верифицирования наличие 2 основных критериев говорит о возможном диагнозе фатальной бессонницы, а их сочетание хотя бы с одним дополнительным признаком - о более вероятном наличие заболевания.
Последний вариант диагностических критериев был разработан международной группой экспертов в 2022 году. Его валидация показала чувствительность 92,2% и специфичность 96,1%. Клинические критерии учитывают при их продолжительности менее 2 лет. К ним относят:
1. Основные признаки:
• Симптомы, связанные со сном: непреодолимая бессонница, инсомния с возбуждением, связанные со сном апноэ и/или непроизвольные движения.
• Нейропсихиатрические симптомы: быстро прогрессирующее слабоумие, психические симптомы, включая галлюцинации, бредовые идеи, изменение личности и аномалии поведения.
• Прогрессирующая дисфункция симпатической нервной системы: артериальная гипертензия, нерегулярное дыхание, тахикардия, гипертермия, потливость, потеря веса.
2. Дополнительные признаки:
• Положительный семейный анамнез симптомов, связанных с инсомнией.
• Следующие клинические расстройства сна: сокращение времени и фрагментация сна, нарушение циркадного ритма. А также выявленные при проведении видеополисомнографии нарушения цикла сон-бодрствование с ранним стойким и прогрессирующим уменьшением веретен, К-комплексов, дельта-волн и медленноволнового сна, ларингеальный стридор и непроизвольные движения.
• Избирательно низкое поглощение глюкозы или гипоперфузия в таламусе по данным ПЭТ или ОФЭКТ.
Определяющим диагностическим критерием фатальной семейной бессонницы является обнаружение мутация гена PRNP D178N-129M в ходе ДНК-диагностики. Диагноз считается определённым при наличии 2-х основных признаков в сочетании с генетическим подтверждением. При отсутствии возможности генетического верифицирования наличие 2 основных критериев говорит о возможном диагнозе фатальной бессонницы, а их сочетание хотя бы с одним дополнительным признаком - о более вероятном наличие заболевания.
Dif. diagnostics
Дифференцировка фатальной бессонницы в первую очередь проводится с другими прионными заболеваниями, особенно вариантом Крейтцфельдта-Якоба. Последний характеризуется более поздним дебютом и ещё большим прогрессированием, проявляется мнестическими расстройствами в сочетании со спутанностью сознания, за которыми следуют миоклонус и атаксия.
Такие нейродегенеративные заболевания, как лобно-височная деменция, болезнь Альцгеймера и Паркинсона, отличаются от фатальной семейной бессонницы медленным течением. Необходимо исключить и другие причины деменции, которые могут быть обратимыми. Некоторые из них включают паранеопластические синдромы, энцефалит Хашимото, хронический менингит, ВИЧ-энцефалопатию, герпесный энцефалит.
Полисомнография.
Такие нейродегенеративные заболевания, как лобно-височная деменция, болезнь Альцгеймера и Паркинсона, отличаются от фатальной семейной бессонницы медленным течением. Необходимо исключить и другие причины деменции, которые могут быть обратимыми. Некоторые из них включают паранеопластические синдромы, энцефалит Хашимото, хронический менингит, ВИЧ-энцефалопатию, герпесный энцефалит.
Полисомнография.
Treatment
Эффективная этиопатогенетическая терапия пока не разработана. Изучение нескольких вариантов лечения с использованием таких соединений, как полисульфат пентосана, хинакрин, амфотерицин В не дало убедительных результатов. Известны отдельные сообщения о применении иммуносупрессивной терапии стероидами и иммуноглобулинами, приводящей к первоначальному улучшению. Однако во всех описанных случаях затем происходил быстрый прогресс симптомов.
Лечение сосредоточено на облегчении симптоматики и оказании паллиативной помощи. Рекомендовано прекращение приема препаратов, которые могут усугубить спутанность сознания, ухудшение памяти или инсомнию. Проблемы с глотанием могут потребовать установки зонда для кормления. Необходима психосоциальная поддержка больного и его близких. При выраженном возбуждении седативная терапия должна проводиться с осторожностью, поскольку пациенты с семейной бессонницей демонстрируют неадекватную реакцию на седативные препараты.
В 10-летнем исследовании на мышиных моделях фатальной семейной бессонницы был опробован доксициклин. Препарат устранял нарушения памяти и восстанавливал циркадные ритмы, снижал активацию микроглии в гиппокампе. Однако это не предотвратило возникновение и прогрессирование двигательной дисфункции, клинических признаков и заболевания в целом.
Лечение сосредоточено на облегчении симптоматики и оказании паллиативной помощи. Рекомендовано прекращение приема препаратов, которые могут усугубить спутанность сознания, ухудшение памяти или инсомнию. Проблемы с глотанием могут потребовать установки зонда для кормления. Необходима психосоциальная поддержка больного и его близких. При выраженном возбуждении седативная терапия должна проводиться с осторожностью, поскольку пациенты с семейной бессонницей демонстрируют неадекватную реакцию на седативные препараты.
В 10-летнем исследовании на мышиных моделях фатальной семейной бессонницы был опробован доксициклин. Препарат устранял нарушения памяти и восстанавливал циркадные ритмы, снижал активацию микроглии в гиппокампе. Однако это не предотвратило возникновение и прогрессирование двигательной дисфункции, клинических признаков и заболевания в целом.
Forecast
Заболевание имеет фатальный исход. Гомозиготные варианты (129 ММ) отличаются более быстрым течением процесса со средней продолжительностью жизни после дебюта 12±4 месяца. Длительность болезни у гетерозиготных пациентов (129МV) в среднем 21±15 месяцев. Поскольку семейная бессонница обусловлена генетически наследуемой мутацией, то профилактическое значение имеет медико-генетическое консультирование и планирование семьи.
References
1. Клинические аспекты прионных болезней/ В.М. Семенов// Клиническая инфектология и паразитология. - том 6, № 1 - 2017.
2. Клинический случай фатальной семейной бессонницы с преходящим положительным ответом на терапию кортикостероидами/ Шпилюкова Ю.А., Селивёрстов Ю.А., Нужный Е.П. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2020. №4.
3. Fatal familial insomnia and Agrypnia Excitata: Autonomic dysfunctions and pathophysiological implications/ Luca вaldellia, Federica Provini// Autonomic Neuroscience. 2019. - vol. 218.
4. Proposal of new diagnostic criteria for fatal familial insomnia/ Min сhu et. al. Journal of Neurology. 2022. - vol. 269.
2. Клинический случай фатальной семейной бессонницы с преходящим положительным ответом на терапию кортикостероидами/ Шпилюкова Ю.А., Селивёрстов Ю.А., Нужный Е.П. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2020. №4.
3. Fatal familial insomnia and Agrypnia Excitata: Autonomic dysfunctions and pathophysiological implications/ Luca вaldellia, Federica Provini// Autonomic Neuroscience. 2019. - vol. 218.
4. Proposal of new diagnostic criteria for fatal familial insomnia/ Min сhu et. al. Journal of Neurology. 2022. - vol. 269.