Филотид

• Etoposide

Antitumor agents of plant origin || Derivatives of podophyllotoxin

 L01CB01 Этопозид.

 В защищенном от света месте, при температуре 15-25 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Www.rxlist.com, 2022.

 Хорошо растворим в метаноле и хлороформе, мало растворим в этаноле и умеренно растворим в воде и эфире, лучше смешивается с водой в присутствии органических растворителей. Молекулярная масса 588,56.

 Полусинтетическое производное подофиллотоксина.
 Механизм действия.
 Показано, что этопозид вызывает остановку метафазы в фибробластах цыплят. Однако, по-видимому, его основной эффект проявляется в G2-фазе клеточного цикла в клетках млекопитающих. Наблюдаются две различные дозозависимые реакции. При высоких концентрациях (10 мкг/мл и более) наблюдается лизис клеток, вступающих в митоз. При низких концентрациях (от 0,3 до 10 мкг/мл) наблюдается ингибирование клеток, вступающих в профазу. Это не влияет на сборку микротрубочек. Преобладающим макромолекулярным действием этопозида, по-видимому, является индукция разрывов цепей ДНК путем взаимодействия с ДНК-топоизомеразой II или образования свободных радикалов.
 Фармакокинетика.
 При в/в введении распределение этопозида лучше всего описывается как двухфазный процесс с периодом полураспределения около 1,5 ч и конечным 1/2T₁/2 от 4 до 11 Показатели общего клиренса варьируют от 33 до 48 мл/мин или от 16 до 36 мл/мин/м² и, как и конечный 1/2T₁/2, не зависят от дозы в диапазоне доз от 100 до 600 мг/м². В том же диапазоне доз AUC и maxC_max линейно увеличиваются в зависимости от дозы. Этопозид не накапливается в плазме крови после ежедневного применения в дозе 100 мг/м² в течение 4-5 дней.
 Средний ssV_ss составляет 18-29 л или от 7 до 17 л/м². Этопозид плохо проникает в спинномозговую жидкость. Хотя этопозид обнаруживается в спинномозговой жидкости и интрацеребральных опухолях, его концентрация ниже, чем в экстрацеребральных опухолях и плазме крови. Концентрация этопозида выше в здоровом легком, чем в метастазах легкого, и одинакова в первичных опухолях и здоровых тканях миометрия. In vitro этопозид в высокой степени (97%) связывается с белками плазмы крови человека. У детей обнаружена обратная зависимость между уровнем альбумина в плазме крови и почечным клиренсом этопозида. В исследовании, определяющем влияние других терапевтических ЛС на связывание in vitro меченого ^14C-этопозида с белками сыворотки крови человека, только фенилбутазон, салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота вытесняли его из связи с белками при концентрациях этопозида, достигаемых in vivo.
 Степень связывания этопозида прямо коррелирует с уровнем альбумина в сыворотке крови у пациентов с раком и у здоровых добровольцев. Несвязанная фракция этопозида значительно коррелировала с уровнем билирубина в популяции онкологических больных. Данные свидетельствуют о значительной обратной корреляции между концентрацией альбумина в сыворотке крови и свободной фракцией этопозида ( см «Меры предосторожности»).
 После в/в введения ^14C-этопозида (от 100 до 124 мг/м²) выведение радиоактивности с мочой составило 56% от дозы через 120 из которых 45% было выведено в виде этопозида; выведение радиоактивности с калом составило 44% от дозы через 120.
 У детей примерно 55% дозы выводится с мочой в виде этопозида за 24 Средний почечный клиренс этопозида составляет от 7 до 10 мл/мин/м² или около 35% от общего клиренса в диапазоне доз от 80 до 600 мг/м². Таким образом, этопозид выводится как почечными, так и внепочечными путями, путем метаболизма и выведения с желчью. Влияние заболевания почек на клиренс этопозида из плазмы крови неизвестно.
 Выведение с желчью неизмененного этопозида и/или его метаболитов является важным путем его выведения, выведение радиоактивности с калом составляет 44% в/в дозы. Оксикислотный метаболит (4 -деметилэпиподофиллиновой кислоты 9-(4,6-O-(R)-этилиден-бета-D-глюкопиранозид), образующийся при раскрытии лактонового кольца, обнаруживается в моче взрослых и детей. Он также присутствует в плазме крови человека, предположительно в виде трансизомера. Глюкуронидные и/или сульфатные конъюгаты этопозида также выделяются с мочой человека. Только 8% или менее от в/в дозы выводится с мочой в виде радиоактивно меченых метаболитов ^14C-этопозида. Кроме того, происходит О-деметилирование диметоксифенольного кольца через изоферментный путь с участием сYP3A4 с образованием соответствующего катехола.
 После в/в инфузии или перорального приема этопозида в форме капсул значения maxC_max и AUC демонстрируют выраженную интра- и межсубъектную вариабельность.
 У взрослых общий клиренс этопозида в организме коррелирует с сl креатинина, концентрацией альбумина в сыворотке крови и внепочечным клиренсом. У пациентов с нарушением функции почек, получающих этопозид, наблюдалось снижение общего клиренса, увеличение AUC и снижение ssV_ss ( см «Меры предосторожности»). Применение цисплатина было связано со снижением общего клиренса. У детей повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови связан со снижением общего клиренса этопозида. Предварительное применение цисплатина также может привести к снижению общего клиренса этопозида в организме детей.
 Хотя наблюдались незначительные различия фармакокинетических параметров в зависимости от возраста и пола, эти различия не были признаны как клинически значимые.
 Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
 Этопозид следует рассматривать как потенциальный канцероген для человека. В редких случаях сообщалось о возникновении острого лейкоза с прелейкозной фазой или без нее у пациентов, получавших этопозид в качестве монотерапии или в сочетании с другими противопухолевыми ЛС. Риск развития прелейкозного или лейкозного синдрома неясен. Исследования канцерогенности этопозида на лабораторных животных не проводились.
 Этопозид проявляет мутагенную активность в тесте Эймса.
 Введение швейцарским белым мышам этопозида в/в в дозе 1,5 мг/кг на 7-й день беременности увеличивало частоту внутриутробной смерти и пороков развития плода, а также значительно снижало среднюю массу тела плода. На увеличение массы тела самки это не повлияло.
 Необратимая атрофия яичек наблюдалась у крыс, получавших этопозид в/в в течение 30 дней в дозе 0,5 мг/кг/сут (приблизительно 1/16 дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела).

 Резистентные опухоли яичек (комбинированная терапия с другими химиотерапевтическими ЛС у пациентов с резистентными опухолями яичек. Которые уже получали соответствующую хирургическую. Химиотерапевтическую и радиотерапевтическую терапию). Мелкоклеточный рак легкого (в комбинации с другими химиотерапевтическими ЛС в качестве терапии первой линии у пациентов с мелкоклеточным раком легкого).

• C62 Malignant neoplasm of testis
• C34 Malignant neoplasm of bronchus and lung

 Применение циклоспорина А в высоких дозах, приводящее к концентрациии выше 2000 нг/мл, в сочетании с пероральным приемом этопозида вызывало увеличение экспозиции этопозида на 80% и снижение его общего клиренса на 38% по сравнению с монотерапией этопозидом.

 Отсутствуют зарегистрированные антидоты при передозировке этопозида.

 В/в, перорально, под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств для лечения рака. Может возникнуть тяжелая миелосупрессия с последующей инфекцией или кровотечением.

 Пациенты, получающие этопозид, должны регулярно проходить обследования на предмет развития миелосупрессии как во время, так и после терапии. Сообщалось о случаях миелосупрессии, приводивших к летальному исходу. Дозолимитирующая супрессия костного мозга является наиболее значительным проявлением токсичности, связанной с применением этопозида. Поэтому в начале терапии и перед каждым последующим циклом введения этопозида необходимо определять количество тромбоцитов, уровень Hb, количество лейкоцитов и проводить подсчет лейкоцитарной формулы. Количество тромбоцитов ниже 50000/мм³ или абсолютное количество нейтрофилов ниже 500/мм³ является показанием к прекращению дальнейшей терапии до тех пор, пока показатели крови не восстановятся в достаточной степени.
 Медицинские работники должны учитывать возможное возникновение анафилактической реакции, проявляющейся ознобом, лихорадкой, тахикардией, бронхоспазмом, одышкой и артериальной гипотензией. Сообщалось о более высокой частоте реакций, подобных анафилактическим, у детей, получавших инфузии в концентрациях, превышающих рекомендуемые. Роль скорости инфузии в развитии анафилактических реакций не определена ( см «Побочные действия»). Рекомендуется симптоматическое лечение. Инфузию следует немедленно прекратить, после чего назначить вазопрессорные ЛС, ГКС, антигистаминные ЛС или ЛС для увеличения объема жидкости, по усмотрению врача.
 Этопозид для парентерального введения следует вводить только путем медленной в/в инфузии (обычно в течение 30-60 мин), поскольку сообщалось о развитии артериальной гипотензии как возможном побочном эффекте быстрого в/в введения.
 Во время курса лечения этопозидом необходимо периодически проводить полный анализ крови. Его следует проводить перед каждым циклом терапии и через соответствующие промежутки времени во время и после терапии. Перед введением каждой дозы этопозида необходимо проводить как минимум одно определение.
 Особые группы пациентов.
 Дети. Безопасность и эффективность применения этопозида у детей не установлены. Сообщалось о развитии анафилактических реакций у детей.
 Пожилой возраст. Клинические исследования этопозида для лечения резистентных опухолей яичек не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от таковой у более молодых пациентов. Из более чем 600 пациентов в четырех клинических исследованиях в базах данных NDA, которые получали этопозид в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими ЛС для лечения мелкоклеточного рака легкого, около 1/3 пациентов были старше 65 лет. Когда в данных исследованиях пожилой возраст был определен как прогностический фактор ответа или выживаемости, сравнение между группами лечения проводилось для подгруппы пациентов пожилого возраста. В одном исследовании (этопозид + циклофосфамид + винкристин в сравнении с циклофосфамид + винкристин или циклофосфамид + винкристин + доксорубицин), где возраст был значимым прогностическим фактором выживаемости, было отмечено преимущество в выживаемости пациентов пожилого возраста для схемы лечения с применением этопозида по сравнению с контрольными схемами. Различий в миелосупрессии между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами в этих исследованиях не наблюдалось, за исключением повышенной частоты развития лейкопении III или IV степени по классификации ВОЗ среди пациентов пожилого возраста в исследовании этопозида или этопозида в комбинации с цисплатином. У пациентов пожилого возраста в данном исследовании также чаще наблюдались анорексия, мукозит, обезвоживание, сонливость и повышенный уровень мочевины в крови, чем у более молодых пациентов.
 В пяти исследованиях этопозида в качестве монотерапии у пациентов с различными типами опухолей 34% пациентов были в возрасте 65 лет и старше. Лейкопения III или IV степени по классификации ВОЗ, гранулоцитопения и астения чаще встречались у пациентов пожилого возраста.
 Пострегистрационный опыт применения также предполагает, что пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к некоторым из известных побочных эффектов этопозида, включая миелосупрессию, желудочно-кишечные эффекты, инфекционные осложнения и алопецию.
 Хотя наблюдались незначительные различия в фармакокинетических параметрах между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, эти различия не были признаны клинически значимыми.
 Известно, что этопозид и его метаболиты в значительной степени выводятся почками, поэтому риск развития побочных реакций может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пациентов пожилого возраста чаще наблюдается снижение функции почек, следует с осторожностью подбирать дозу и контролировать функцию почек.
 Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек следует рассмотреть возможность изменения начальной дозы в зависимости от сl креатинина: >50 мл/мин - 100% дозы, 15-50 мл/мин - 75% дозы. Последующее дозирование должно основываться на переносимости ЛС пациентом и клиническом эффекте. Данные по пациентам с сl креатинина <15 мл/мин отсутствуют, поэтому у таких пациентов следует рассмотреть возможность дальнейшего снижения дозы.