Active ingredients
- Pitavastatin (4.180 мг:4.000 мг)
Pharmacological Group
ATX code
C10AA08 Питавастатин.
Used in the treatment of
Composition
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| действующее вещество: | |
| питавастатин кальция | 1,045/2,090/4,180 мг |
| (эквивалентно питавастатину - 1,000/2,000/4,000 мг) | |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 63,085/126,170/252,340 мг; гипролоза низкозамещенная - 12,540/25,080/50,160 мг; гипромеллоза - 1,330/2,660/5,320 мг; магния алюмометасиликат - 1,600/3,200/6,400 мг; магния стеарат - 0,400/0,800/1,600 мг | |
| оболочка пленочная: готовое пленочное покрытие (гипромеллоза - 1,9800/3,3065/5,9520 мг, титана диоксид - 0,8000/1,3380/2,4090 мг, триэтилцитрат - 0,2000/0,3305/0,5940 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,0200/0,0250/0,0450 мг) - 3,000/5,000/9,000 мг |
Description of the dosage form
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Круглые, двояковыпуклые, пленочная оболочка белого цвета. На поперечном срезе - ядро белого цвета. На одной стороне таблетки - гравировка «КС», на другой - гравировка «1», «2» или «4» в соответствии с дозировкой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1; 2 и 4 мг.
Для дозировки 1 мг. По 7, 14, 15 табл. в AL/ПВХ блистере, по 1, 2 или 6 бл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Для дозировки 2 мг. По 7, 10, 14, 15, 20 табл. в AL/ПВХ блистере, по 1, 2, 3, 5 или 6 бл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Для дозировки 4 мг. По 7, 10, 14, 15 табл. в AL/ПВХ блистере, по 1, 2, 3 или 6 бл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1; 2 и 4 мг.
Для дозировки 1 мг. По 7, 14, 15 табл. в AL/ПВХ блистере, по 1, 2 или 6 бл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Для дозировки 2 мг. По 7, 10, 14, 15, 20 табл. в AL/ПВХ блистере, по 1, 2, 3, 5 или 6 бл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Для дозировки 4 мг. По 7, 10, 14, 15 табл. в AL/ПВХ блистере, по 1, 2, 3 или 6 бл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Гиполипидемическое.
Гиполипидемическое.
Pharmacodynamics
Питавастатин - конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы , фермента, катализирующего начальную стадию синтеза Хс- образование мевалоновой кислоты из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту представляет собой начальную стадию синтеза Хс, то применение питавастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме. Доказана эффективность препарата Ливазо в отношении снижения концентрации общего холестерина (ОХс) в плазме крови, Хс-ЛПНП, холестерина липопротеинов очень низкой плотности (Хс ЛПОНП), триглицеридов (ТГ) и апо в, а также повышения концентрации Хс-ЛПВП и апо А1 ( см таблицу 1).
Таблица 1.
Реакция на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (откорректированное среднее значение процентного изменения по сравнению с исходным уровнем).
При лечении первичной гиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) дислипидемии при назначении терапевтических доз, питавастатин достоверно снижал концентрацию Хс-ЛПНП, ОХс, Хс-неЛПВП, TГ и апо в и повышал концентрацию Хс-ЛПВП и апо A1. Уменьшалось соотношение ОХс/Хс-ЛПВП и апо в/апо A1. При применении препарата Ливазо в дозе 2 мг достигалось снижение концентрации Хс-ЛПНП на 38-39% и на 44-45% - при применении дозы 4 мг. В большинстве случаев при назначении дозы 2 мг, достигался целевой показатель лечения Хс-ЛПНП по рекомендациям Европейского общества атеросклероза (EAS).
При лечении пациентов старшего возраста (≥65 лет) с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией при назначении препарата Ливазо в дозе 1; 2 или 4 мг значения Хс-ЛПНП уменьшались на 31; 39,0 и 44,3% соответственно. Целевой уровень, установленный EAS, был достигнут у 90% пациентов.
При лечении пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией в сочетании с 2 или более факторами сердечно-сосудистого риска, или смешанной дислипидемией в сочетании с сахарным диабетом типа 2 около 80% пациентов достигали целевых показателей Хс-ЛПНП. Уровень Хс-ЛПНП в этих группах пациентов снижался на 44 и 41% соответственно.
Атеросклероз.
При лечении пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство по поводу острого коронарного синдрома под контролем внутрисосудистого УЗИ, назначение питавастатина в дозе 4 мг на протяжении 8-12 мес приводило к уменьшению объема коронарных бляшек приблизительно на 17% и сопровождалось обратным развитием ремоделирования сосудистой стенки (от 113,0 до 105,4 мм3).
Сахарный диабет.
У пациентов с гиперлипидемией и нарушением толерантности к глюкозе при назначении препарата Ливазо в дозах 1 или 2 мг/сут в дополнение к рекомендациям по изменению образа жизни, впервые выявленный сахарный диабет развивался реже, чем у пациентов, не получавших гиполипидемическую терапию: 39,9 против 45,7% на протяжении 2,8 года, отношение рисков составило 0,82.
Данные метаанализа безопасности питавастатина в отношении риска развития сахарного диабета продемонстрировали нейтральный эффект препарата Ливазо в отношении риска развития новых случаев сахарного диабета.
Популяция пациентов детского возраста.
У детей и подростков с высоким риском гиперлипидемии (уровень Хс-ЛПНП в плазме крови натощак ≥160 мг/дл (4,1 ммоль/л) или Хс-ЛПНП ≥130 мг/дл (3,4 ммоль/л) и дополнительными факторами риска) назначение питавастатина в дозе 1; 2 и 4 мг/сут в течение 12 нед позволило снизить Хс-ЛПНП на 23,5; 30,1 и 39,3% соответственно.
У детей и подростков с высоким риском гиперлипидемии, принимавших питавастатин 52 нед, среднее значение Хс-ЛПНП снизилось до 37,8%. 47 пациентов (42,0%) достигли целевого значения Хс-ЛПНП <130 мг/дл, и 23 пациента (20,5%) достигли оптимального значения Хс-ЛПНП <110 мг/дл. Снижение среднего значения Хс-ЛПНП составило 40,2% в группе пациентов 6-10 лет (n=42), 36,7% в группе 10-16 лет (n=61) и 34,5% в группе 16-17 лет (n=9). Ответ пациентов на терапию питавастатином не зависел от пола пациента. Средний уровень ОХс снизился на 29,5%, а средний уровень ТГ снизился на 7,6% к концу исследования.
ВИЧ-популяция.
Влияние питавастатина и других статинов на уровень Хс-ЛПНП у ВИЧ-инфицированных пациентов с дислипидемией снижено, или данное лечение сопоставимо с лечением пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, не имеющих ВИЧ.
У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших 4 мг питавастатина 1 раз в сутки, уровень Хс-ЛПНП снизился на 31% через 12 нед и на 30% через 52 нед терапии.
Таблица 1.
Реакция на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (откорректированное среднее значение процентного изменения по сравнению с исходным уровнем).
| Доза | n | Хс-ЛПНП | ОХс* | Хс-ЛПВП | TГ | Apo в | Apo A1 |
| Плацебо | 51 | -4,0 | -1,3 | 2,5 | -2,1 | 0,3 | 3,2 |
| 1мг | 52 | -33,3 | -22,8 | 9,4 | -14,8 | -24,1 | 8,5 |
| 2 мг | 49 | -38,2 | -26,1 | 9,0 | -17,4 | -30,4 | 5,6 |
| 4 мг | 50 | -46,5 | -32,5 | 8,3 | -21,2 | -36,1 | 4,7 |
| *Неоткорректированное. | |||||||
При лечении первичной гиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) дислипидемии при назначении терапевтических доз, питавастатин достоверно снижал концентрацию Хс-ЛПНП, ОХс, Хс-неЛПВП, TГ и апо в и повышал концентрацию Хс-ЛПВП и апо A1. Уменьшалось соотношение ОХс/Хс-ЛПВП и апо в/апо A1. При применении препарата Ливазо в дозе 2 мг достигалось снижение концентрации Хс-ЛПНП на 38-39% и на 44-45% - при применении дозы 4 мг. В большинстве случаев при назначении дозы 2 мг, достигался целевой показатель лечения Хс-ЛПНП по рекомендациям Европейского общества атеросклероза (EAS).
При лечении пациентов старшего возраста (≥65 лет) с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией при назначении препарата Ливазо в дозе 1; 2 или 4 мг значения Хс-ЛПНП уменьшались на 31; 39,0 и 44,3% соответственно. Целевой уровень, установленный EAS, был достигнут у 90% пациентов.
При лечении пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией в сочетании с 2 или более факторами сердечно-сосудистого риска, или смешанной дислипидемией в сочетании с сахарным диабетом типа 2 около 80% пациентов достигали целевых показателей Хс-ЛПНП. Уровень Хс-ЛПНП в этих группах пациентов снижался на 44 и 41% соответственно.
Атеросклероз.
При лечении пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство по поводу острого коронарного синдрома под контролем внутрисосудистого УЗИ, назначение питавастатина в дозе 4 мг на протяжении 8-12 мес приводило к уменьшению объема коронарных бляшек приблизительно на 17% и сопровождалось обратным развитием ремоделирования сосудистой стенки (от 113,0 до 105,4 мм3).
Сахарный диабет.
У пациентов с гиперлипидемией и нарушением толерантности к глюкозе при назначении препарата Ливазо в дозах 1 или 2 мг/сут в дополнение к рекомендациям по изменению образа жизни, впервые выявленный сахарный диабет развивался реже, чем у пациентов, не получавших гиполипидемическую терапию: 39,9 против 45,7% на протяжении 2,8 года, отношение рисков составило 0,82.
Данные метаанализа безопасности питавастатина в отношении риска развития сахарного диабета продемонстрировали нейтральный эффект препарата Ливазо в отношении риска развития новых случаев сахарного диабета.
Популяция пациентов детского возраста.
У детей и подростков с высоким риском гиперлипидемии (уровень Хс-ЛПНП в плазме крови натощак ≥160 мг/дл (4,1 ммоль/л) или Хс-ЛПНП ≥130 мг/дл (3,4 ммоль/л) и дополнительными факторами риска) назначение питавастатина в дозе 1; 2 и 4 мг/сут в течение 12 нед позволило снизить Хс-ЛПНП на 23,5; 30,1 и 39,3% соответственно.
У детей и подростков с высоким риском гиперлипидемии, принимавших питавастатин 52 нед, среднее значение Хс-ЛПНП снизилось до 37,8%. 47 пациентов (42,0%) достигли целевого значения Хс-ЛПНП <130 мг/дл, и 23 пациента (20,5%) достигли оптимального значения Хс-ЛПНП <110 мг/дл. Снижение среднего значения Хс-ЛПНП составило 40,2% в группе пациентов 6-10 лет (n=42), 36,7% в группе 10-16 лет (n=61) и 34,5% в группе 16-17 лет (n=9). Ответ пациентов на терапию питавастатином не зависел от пола пациента. Средний уровень ОХс снизился на 29,5%, а средний уровень ТГ снизился на 7,6% к концу исследования.
ВИЧ-популяция.
Влияние питавастатина и других статинов на уровень Хс-ЛПНП у ВИЧ-инфицированных пациентов с дислипидемией снижено, или данное лечение сопоставимо с лечением пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, не имеющих ВИЧ.
У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших 4 мг питавастатина 1 раз в сутки, уровень Хс-ЛПНП снизился на 31% через 12 нед и на 30% через 52 нед терапии.
Pharmacokinetics
Всасывание. Питавастатин быстро всасывается в верхних отделах ЖКТ, maxCmax в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема препарата. Прием пищи не влияет на абсорбцию. maxCmax питавастатина в плазме крови снижается на 43% при совместном приеме с жирной пищей, но AUC остается неизменной. Неизмененный препарат подвергается кишечно-печеночной рециркуляции и хорошо абсорбируется из тощей и подвздошной кишки. Абсолютная биодоступность питавастатина составляет 51%.
Распределение. Более 99% питавастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Средний dVd составляет 133 л. Питавастатин активно проникает в гепатоциты при помощи транспортных белков ОАТР1В1 и ОАТР1В3. AUC варьирует в пределах 4-кратного увеличения от минимального до максимального значения. Питавастатин не является субстратом для P-gp.
Метаболизм. В плазме содержится в основном неизмененный питавастатин. Основным метаболитом является неактивный лактон, который образуется из конъюгата питавастатин глюкуронида эфирного типа с участием УДФ-ГТ (UGT1A3 и 2В7). Цитохром Р450 влияет на метаболизм питавастатина минимально. Изофермент сYP2C9 (и в меньшей степени изофермент сYP2C8) участвуют в метаболизме питавастатина до второстепенных метаболитов.
Выведение. Питавастатин в неизмененном виде быстро выводится из печени с желчью, но подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, обеспечивающей его длительный эффект. Менее 5% питавастатина выводится почками. 1/2T1/2 из плазмы варьирует от 5,7 ч (однократный прием) до 8,9 ч (в равновесном состоянии), среднее значение клиренса составляет 43,4 л/ч после однократного приема внутрь.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. При оценке фармакокинетики питавастатина у пожилых пациентов старше 65 лет AUC питавастатина была в 1,3 раза выше. Это не повлияло на эффективность или безопасность.
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 1,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев, в то время как у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 3,9 раза выше. При выраженном нарушении функции печени применение питавастатина противопоказано.
Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью и находящихся на гемодиализе отмечалось увеличение AUC в 1,8 и 1,7 раза соответственно.
Половые различия. Отмечено увеличение AUC у женщин по сравнению с мужчинами в 1,6 раза в исследовании здоровых добровольцев, что никак не сказывалось на эффективности и безопасности препарата Ливазо.
Расовая принадлежность. По результатам фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев разной расовой принадлежности (японская и европеоидная популяции), пол не влиял на фармакокинетику питавастатина.
Популяция пациентов детского возраста. Фармакокинетические данные относительно применения у детей и подростков ограничены. Выборочный отбор образцов выявил дозозависимую динамику концентрации питавастатина в плазме крови через 1 ч после приема дозы. Также отмечалось, что концентрация питавастатина через 1 ч после приема дозы была обратно пропорционально связана с массой тела и могла быть выше у детей, чем у взрослых.
Распределение. Более 99% питавастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Средний dVd составляет 133 л. Питавастатин активно проникает в гепатоциты при помощи транспортных белков ОАТР1В1 и ОАТР1В3. AUC варьирует в пределах 4-кратного увеличения от минимального до максимального значения. Питавастатин не является субстратом для P-gp.
Метаболизм. В плазме содержится в основном неизмененный питавастатин. Основным метаболитом является неактивный лактон, который образуется из конъюгата питавастатин глюкуронида эфирного типа с участием УДФ-ГТ (UGT1A3 и 2В7). Цитохром Р450 влияет на метаболизм питавастатина минимально. Изофермент сYP2C9 (и в меньшей степени изофермент сYP2C8) участвуют в метаболизме питавастатина до второстепенных метаболитов.
Выведение. Питавастатин в неизмененном виде быстро выводится из печени с желчью, но подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, обеспечивающей его длительный эффект. Менее 5% питавастатина выводится почками. 1/2T1/2 из плазмы варьирует от 5,7 ч (однократный прием) до 8,9 ч (в равновесном состоянии), среднее значение клиренса составляет 43,4 л/ч после однократного приема внутрь.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. При оценке фармакокинетики питавастатина у пожилых пациентов старше 65 лет AUC питавастатина была в 1,3 раза выше. Это не повлияло на эффективность или безопасность.
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 1,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев, в то время как у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 3,9 раза выше. При выраженном нарушении функции печени применение питавастатина противопоказано.
Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью и находящихся на гемодиализе отмечалось увеличение AUC в 1,8 и 1,7 раза соответственно.
Половые различия. Отмечено увеличение AUC у женщин по сравнению с мужчинами в 1,6 раза в исследовании здоровых добровольцев, что никак не сказывалось на эффективности и безопасности препарата Ливазо.
Расовая принадлежность. По результатам фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев разной расовой принадлежности (японская и европеоидная популяции), пол не влиял на фармакокинетику питавастатина.
Популяция пациентов детского возраста. Фармакокинетические данные относительно применения у детей и подростков ограничены. Выборочный отбор образцов выявил дозозависимую динамику концентрации питавастатина в плазме крови через 1 ч после приема дозы. Также отмечалось, что концентрация питавастатина через 1 ч после приема дозы была обратно пропорционально связана с массой тела и могла быть выше у детей, чем у взрослых.
Indications for use
Препарат Ливазо показан для снижения повышенного ОХс и Хс-ЛПНП у взрослых. Подростков и детей от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией. Включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIа типа по классификации Фредриксона). Или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете. Когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например. Физические упражнения. Снижение массы тела) оказываются недостаточными.
Contraindications
Повышенная чувствительность к питавастатину, вспомогательным компонентам препарата и другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы (статины);
Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или класс С по классификации Чайлд-Пью. Заболевания печени в активной фазе. Включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Миопатия;
Одновременный прием циклоспорина;
Отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин детородного возраста;
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Возраст до 6 лет (эффективность и безопасность не изучалась).
С осторожностью. При наличии риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность. Гипотиреоз. Личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов. Наличие в анамнезе заболеваний печени или злоупотребления алкоголем. Возраст старше 70 лет.
Препарат Ливазо не должен применяться совместно с препаратами фузидовой кислоты (внутрь или инъекционно) или в течение 7 дней после их отмены.
Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или класс С по классификации Чайлд-Пью. Заболевания печени в активной фазе. Включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Миопатия;
Одновременный прием циклоспорина;
Отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин детородного возраста;
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Возраст до 6 лет (эффективность и безопасность не изучалась).
С осторожностью. При наличии риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность. Гипотиреоз. Личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов. Наличие в анамнезе заболеваний печени или злоупотребления алкоголем. Возраст старше 70 лет.
Препарат Ливазо не должен применяться совместно с препаратами фузидовой кислоты (внутрь или инъекционно) или в течение 7 дней после их отмены.
Use during pregnancy and lactation
Беременность. Применение препарата Ливазо при беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста при лечении препаратом Ливазо следует использовать надежные методы контрацепции. Так как Хс и другие продукты биосинтеза Хс необходимы для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от лечения препаратом во время беременности. Исследования на животных показали, что питавастатин обладает репродуктивной токсичностью, но без тератогенного потенциала. Если пациентка планирует беременность, следует прекратить лечение как минимум за 1 мес до зачатия. При наступлении беременности во время применения препарата Ливазо лечение следует немедленно прекратить.
Период грудного вскармливания. Применение препарата Ливазо в период грудного вскармливания противопоказано. Питавастатин выводится с молоком лактирующих крыс. Данные о выделении питавастатина с грудным молоком отсутствуют. При необходимости применения препарата Ливазо в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.
Период грудного вскармливания. Применение препарата Ливазо в период грудного вскармливания противопоказано. Питавастатин выводится с молоком лактирующих крыс. Данные о выделении питавастатина с грудным молоком отсутствуют. При необходимости применения препарата Ливазо в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.
Method of drug use and dosage
Внутрь, таблетки необходимо проглатывать целиком. Предпочтителен прием в одно и то же время суток, лучше вечером, в соответствии с циркадным ритмом липидного обмена. До начала и в процессе лечения пациенты должны придерживаться гипохолестеринемической диеты.
Начальная доза препарата - 1 мг/сут однократно. При необходимости дозу препарата увеличивают с интервалами не менее 4 нед до 2 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с концентрациями Хс-ЛПНП, целью лечения и ответом пациента на лечение. Большинству пациентов требуется доза 2 мг. Максимальная суточная доза - 4 мг.
Особые группы пациентов.
Легкие и умеренные нарушения функции печени. Рекомендована максимальная суточная доза 2 мг.
Нарушение функции почек. При нарушении функции почек легкой степени тяжести (желательно объективно оценить данную степень с определением сl креатинина или СКФ) препарат Ливазо следует применять с осторожностью. Данные по применению максимальной суточной дозы препарата 4 мг при нарушениях функции почек любой степени тяжести ограничены, поэтому назначать максимальную суточную дозу 4 мг необходимо только при тщательном контроле функции почек после постепенного повышения дозы. Не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек назначать максимальную суточную дозу в 4 мг; рекомендуется рассмотреть ограничение максимальной суточной дозы до 2 мг при тяжелой почечной недостаточности.
Пожилой возраст. Коррекция дозы не требуется.
Дети и подростки старше 6 лет. Применение препарата Ливазо у детей возможно только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт лечения гиперлипидемии и назначения статинов в детском возрасте.
У детей и подростков с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией стандартная начальная доза составляет 1 мг/сут. Корректировка дозы должна осуществляться с интервалами в 4 или более нед. Дозы должны подбираться индивидуально в соответствии с уровнями Хс-ЛПНП, целью терапии и ответом пациента на лечение. У детей от 6 до 9 лет максимальная суточная доза составляет 2 мг. У детей от 10 лет и старше максимальная суточная доза составляет 4 мг.
Дети до 6 лет. Безопасность и эффективность препарата Ливазо для детей до 6 лет не изучалась.
Начальная доза препарата - 1 мг/сут однократно. При необходимости дозу препарата увеличивают с интервалами не менее 4 нед до 2 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с концентрациями Хс-ЛПНП, целью лечения и ответом пациента на лечение. Большинству пациентов требуется доза 2 мг. Максимальная суточная доза - 4 мг.
Особые группы пациентов.
Легкие и умеренные нарушения функции печени. Рекомендована максимальная суточная доза 2 мг.
Нарушение функции почек. При нарушении функции почек легкой степени тяжести (желательно объективно оценить данную степень с определением сl креатинина или СКФ) препарат Ливазо следует применять с осторожностью. Данные по применению максимальной суточной дозы препарата 4 мг при нарушениях функции почек любой степени тяжести ограничены, поэтому назначать максимальную суточную дозу 4 мг необходимо только при тщательном контроле функции почек после постепенного повышения дозы. Не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек назначать максимальную суточную дозу в 4 мг; рекомендуется рассмотреть ограничение максимальной суточной дозы до 2 мг при тяжелой почечной недостаточности.
Пожилой возраст. Коррекция дозы не требуется.
Дети и подростки старше 6 лет. Применение препарата Ливазо у детей возможно только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт лечения гиперлипидемии и назначения статинов в детском возрасте.
У детей и подростков с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией стандартная начальная доза составляет 1 мг/сут. Корректировка дозы должна осуществляться с интервалами в 4 или более нед. Дозы должны подбираться индивидуально в соответствии с уровнями Хс-ЛПНП, целью терапии и ответом пациента на лечение. У детей от 6 до 9 лет максимальная суточная доза составляет 2 мг. У детей от 10 лет и старше максимальная суточная доза составляет 4 мг.
Дети до 6 лет. Безопасность и эффективность препарата Ливазо для детей до 6 лет не изучалась.
Side effects
В контролируемых клинических исследованиях при приеме рекомендованных доз менее 4% пациентов, получавших лечение препаратом Ливазо, было исключено из исследования в связи с развитием нежелательных явлений. Самой часто сообщаемой нежелательной реакцией была миалгия.
В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие нежелательные реакции: очень часто: ≥1/10; часто: от ≥1/100 до <1/10; нечасто: от ≥1/1000 до <1/100, редко: от ≥1/10000 до <1/1000, очень редко: <1/10000 и частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - анемия.
Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто - анорексия.
Нарушения психики. Часто - нарушение сна (бессонница).
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль; нечасто - головокружение, нарушение вкуса, сонливость.
Со стороны органа зрения. Редко - снижение остроты зрения.
Со стороны органа слуха и равновесия. Нечасто - звон в ушах.
Со стороны ЖКТ. Часто - запор, диарея, диспепсия, тошнота; нечасто - боли в животе, сухость во рту, рвота; редко - глоссодиния, острый панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - повышение уровня трансаминаз (АСТ, АЛТ); редко - холестатическая желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - кожный зуд, сыпь; редко - крапивница, эритема.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия; нечасто - мышечные спазмы; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - поллакиурия.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Нечасто - астения, недомогание, утомляемость, отек периферический.
Лабораторные показатели. В контролируемых клинических исследованиях после приема препарата Ливазо наблюдалось увеличение активности креатинкиназы в 3 раза выше ВГН у 49 пациентов из 2800 (1,8%). Уровни превышения ВГН в 10 раз и более с сопутствующими мышечными симптомами отмечались редко и наблюдались только у одного пациента из 2406 пациентов, получавших 4 мг препарата Ливазо (0,04%) в программе клинических исследований.
Популяция пациентов детского возраста.
В базу данных по клинической безопасности включены данные по безопасности у 142 пациентов детского возраста, получавших питавастатин, среди которых 87 пациентов от 6 до 11 лет, 55 пациентов от 12 до 17 лет. Всего 91 пациент принимал питавастатин в течение 1 года, 12 пациентов - в течение 2,5 года, и 2 пациента - в течение 3 лет. Менее 3% пациентов, получавших лечение питавастатином, были исключены из исследования из-за нежелательных явлений. Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями, связанными с питавастатином, в программе клинических испытаний являлись головная боль (4,9%), миалгия (2,1%) и боли в области живота (4,9%). На основе доступных данных, частота, тип и степень тяжести нежелательных реакций, предполагается, являются одинаковыми как для детей и подростков, так и для взрослых.
Опыт постмаркетингового применения.
Было проведено двухлетнее проспективное исследование пострегистрационного наблюдения 20000 пациентов в Японии. Подавляющее большинство из этих пациентов получали питавастатин в дозе 1 мг или 2 мг, но не 4 мг. У 10,4% пациентов были зарегистрированы нежелательные явления, у которых нельзя исключить причинную связь с питавастатином, и 7,4% пациентов прекратили лечение в связи с развитием нежелательных явлений. Частота возникновения миалгии составляла 1,08%. Большинство нежелательных явлений были легкими. На протяжении 2 лет частота нежелательных явлений была выше у пациентов, имевших в анамнезе лекарственную аллергию (20,4%) или заболевание печени или почек (13,5%).
Нежелательные реакции и частота их возникновения, наблюдавшиеся в проспективном исследовании пострегистрационного наблюдения, но не в международных контролируемых клинических исследованиях, при применении препарата в рекомендуемых дозах, приведены ниже.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Редко - нарушение функции печени, заболевание печени.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - миопатия, рабдомиолиз.
В исследовании пострегистрационного наблюдения имелись два сообщения о рабдомиолизе, при котором пациенты нуждались в госпитализации (0,01% пациентов).
Кроме того, имеются спонтанные сообщения об эффектах со стороны опорно-двигательного аппарата, включающие миалгию и миопатию у пациентов, лечившихся препаратом Ливазо во всех рекомендуемых дозах. Были также получены сообщения о рабдомиолизе с острой почечной недостаточностью и без нее, в тч о рабдомиолизе с летальным исходом.
Были также получены спонтанные сообщения о следующих нежелательных явлениях (частота основана на случаях, наблюдаемых в пострегистрационных исследованиях).
Со стороны нервной системы. Нечасто - гипестезия.
Со стороны ЖКТ. Редко - дискомфорт в животе.
Нежелательные явления при применении других статинов: нарушение сна, включая кошмарные сновидения; амнезия; сексуальная дисфункция; депрессия; интерстициальное заболевание легких, особенно при долгосрочном лечении; сахарный диабет: частота возникновения зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе).
В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие нежелательные реакции: очень часто: ≥1/10; часто: от ≥1/100 до <1/10; нечасто: от ≥1/1000 до <1/100, редко: от ≥1/10000 до <1/1000, очень редко: <1/10000 и частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - анемия.
Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто - анорексия.
Нарушения психики. Часто - нарушение сна (бессонница).
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль; нечасто - головокружение, нарушение вкуса, сонливость.
Со стороны органа зрения. Редко - снижение остроты зрения.
Со стороны органа слуха и равновесия. Нечасто - звон в ушах.
Со стороны ЖКТ. Часто - запор, диарея, диспепсия, тошнота; нечасто - боли в животе, сухость во рту, рвота; редко - глоссодиния, острый панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - повышение уровня трансаминаз (АСТ, АЛТ); редко - холестатическая желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - кожный зуд, сыпь; редко - крапивница, эритема.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия; нечасто - мышечные спазмы; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - поллакиурия.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Нечасто - астения, недомогание, утомляемость, отек периферический.
Лабораторные показатели. В контролируемых клинических исследованиях после приема препарата Ливазо наблюдалось увеличение активности креатинкиназы в 3 раза выше ВГН у 49 пациентов из 2800 (1,8%). Уровни превышения ВГН в 10 раз и более с сопутствующими мышечными симптомами отмечались редко и наблюдались только у одного пациента из 2406 пациентов, получавших 4 мг препарата Ливазо (0,04%) в программе клинических исследований.
Популяция пациентов детского возраста.
В базу данных по клинической безопасности включены данные по безопасности у 142 пациентов детского возраста, получавших питавастатин, среди которых 87 пациентов от 6 до 11 лет, 55 пациентов от 12 до 17 лет. Всего 91 пациент принимал питавастатин в течение 1 года, 12 пациентов - в течение 2,5 года, и 2 пациента - в течение 3 лет. Менее 3% пациентов, получавших лечение питавастатином, были исключены из исследования из-за нежелательных явлений. Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями, связанными с питавастатином, в программе клинических испытаний являлись головная боль (4,9%), миалгия (2,1%) и боли в области живота (4,9%). На основе доступных данных, частота, тип и степень тяжести нежелательных реакций, предполагается, являются одинаковыми как для детей и подростков, так и для взрослых.
Опыт постмаркетингового применения.
Было проведено двухлетнее проспективное исследование пострегистрационного наблюдения 20000 пациентов в Японии. Подавляющее большинство из этих пациентов получали питавастатин в дозе 1 мг или 2 мг, но не 4 мг. У 10,4% пациентов были зарегистрированы нежелательные явления, у которых нельзя исключить причинную связь с питавастатином, и 7,4% пациентов прекратили лечение в связи с развитием нежелательных явлений. Частота возникновения миалгии составляла 1,08%. Большинство нежелательных явлений были легкими. На протяжении 2 лет частота нежелательных явлений была выше у пациентов, имевших в анамнезе лекарственную аллергию (20,4%) или заболевание печени или почек (13,5%).
Нежелательные реакции и частота их возникновения, наблюдавшиеся в проспективном исследовании пострегистрационного наблюдения, но не в международных контролируемых клинических исследованиях, при применении препарата в рекомендуемых дозах, приведены ниже.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Редко - нарушение функции печени, заболевание печени.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - миопатия, рабдомиолиз.
В исследовании пострегистрационного наблюдения имелись два сообщения о рабдомиолизе, при котором пациенты нуждались в госпитализации (0,01% пациентов).
Кроме того, имеются спонтанные сообщения об эффектах со стороны опорно-двигательного аппарата, включающие миалгию и миопатию у пациентов, лечившихся препаратом Ливазо во всех рекомендуемых дозах. Были также получены сообщения о рабдомиолизе с острой почечной недостаточностью и без нее, в тч о рабдомиолизе с летальным исходом.
Были также получены спонтанные сообщения о следующих нежелательных явлениях (частота основана на случаях, наблюдаемых в пострегистрационных исследованиях).
Со стороны нервной системы. Нечасто - гипестезия.
Со стороны ЖКТ. Редко - дискомфорт в животе.
Нежелательные явления при применении других статинов: нарушение сна, включая кошмарные сновидения; амнезия; сексуальная дисфункция; депрессия; интерстициальное заболевание легких, особенно при долгосрочном лечении; сахарный диабет: частота возникновения зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе).
Interaction
Питавастатин активно транспортируется в гепатоциты человека многочисленными печеночными транспортерами (включая транспортный полипептид органических анионов (OATP), которые могут быть включены в некоторые из следующих взаимодействий.
Циклоспорин. Одновременный прием однократной дозы циклоспорина с питавастатином в равновесном состоянии приводит к 4,6-кратному увеличению AUC питавастатина. Влияние равновесного состояния циклоспорина на равновесное состояние питавастатина неизвестно. Препарат Ливазо противопоказан пациентам, получающим лечение циклоспорином.
Эритромицин. Одновременный прием эритромицина с питавастатином приводит к 2,8-кратному увеличению AUC питавастатина. Рекомендовано временное прекращение приема питавастатина во время лечения эритромицином или другими антибиотиками группы макролидов.
Гемфиброзил и другие фибраты. В редких случаях монотерапию фибратами связывали с развитием миопатии. Одновременное применение фибратов со статинами связывали с увеличением частоты возникновения миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении питавастатина с фибратами. В исследованиях фармакокинетики одновременное применение питавастатина с гемфиброзилом приводило к 1,4-кратному увеличению AUC питавастатина и увеличению AUC фенофибрата в 1,2 раза.
Никотиновая кислота (в липидснижающих дозах). Исследование взаимодействия при лечении питавастатином и никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) не проводилось. Применение никотиновой кислоты в монотерапии связывали с развитием миопатии и рабдомиолиза. Поэтому при одновременном применении с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) препарат Ливазо следует назначать с осторожностью.
Фузидовая кислота. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен в случае совместного применения с препаратами фузидовой кислоты (внутрь или инъекционно) и статинов. Механизм данного взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический либо сочетание двух) по-прежнему неизвестен. Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза (включая несколько случаев со смертельным исходом) у пациентов, получающих данную комбинацию. В случае если необходимо лечение препаратами фузидовой кислоты, терапию препаратом Ливазо следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой.
Рифампицин. Одновременное назначение с питавастатином привело к 1,3-кратному увеличению AUC питавастатина вследствие снижения накопления в печени.
Ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Совместное одновременное применение лопинавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира, атазанавира или эфавиренза с питавастатином привело к незначительным изменениям AUC питавастатина.
Эзетимиб и его глюкуронидный метаболит ингибируют всасывание пищевого и билиарного Хс. Одновременное применение питавастатина не оказывало влияния на плазменные концентрации эзетимиба или его глюкуронидного метаболита, и эзетимиб не оказывал влияния на плазменные концентрации питавастатина.
Ингибиторы изофермента сYP3A4. Исследования взаимодействия с итраконазолом и грейпфрутовым соком, известными ингибиторами изофермента сYP3A4, не выявили клинически значимого воздействия на плазменные концентрации питавастатина.
Дигоксин, известный субстрат P-gp, не взаимодействует с питавастатином. При совместном применении не отмечено существенных изменений концентраций питавастатина или дигоксина в плазме крови.
Варфарин. Равновесное состояние фармакокинетики, МНО и ПВ варфарина у здоровых добровольцев не изменилось при совместном применении варфарина с питавастатином в дозе 4 мг ежедневно. Тем не менее, как и при применении других статинов, у пациентов, получающих варфарин, при добавлении к лечению питавастатина следует контролировать ПВ и МНО.
Популяция пациентов детского возраста.
Исследования взаимодействия лекарственных препаратов проводились только у взрослых пациентов. Взаимодействия для популяции пациентов детского возраста неизвестны.
Циклоспорин. Одновременный прием однократной дозы циклоспорина с питавастатином в равновесном состоянии приводит к 4,6-кратному увеличению AUC питавастатина. Влияние равновесного состояния циклоспорина на равновесное состояние питавастатина неизвестно. Препарат Ливазо противопоказан пациентам, получающим лечение циклоспорином.
Эритромицин. Одновременный прием эритромицина с питавастатином приводит к 2,8-кратному увеличению AUC питавастатина. Рекомендовано временное прекращение приема питавастатина во время лечения эритромицином или другими антибиотиками группы макролидов.
Гемфиброзил и другие фибраты. В редких случаях монотерапию фибратами связывали с развитием миопатии. Одновременное применение фибратов со статинами связывали с увеличением частоты возникновения миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении питавастатина с фибратами. В исследованиях фармакокинетики одновременное применение питавастатина с гемфиброзилом приводило к 1,4-кратному увеличению AUC питавастатина и увеличению AUC фенофибрата в 1,2 раза.
Никотиновая кислота (в липидснижающих дозах). Исследование взаимодействия при лечении питавастатином и никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) не проводилось. Применение никотиновой кислоты в монотерапии связывали с развитием миопатии и рабдомиолиза. Поэтому при одновременном применении с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) препарат Ливазо следует назначать с осторожностью.
Фузидовая кислота. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен в случае совместного применения с препаратами фузидовой кислоты (внутрь или инъекционно) и статинов. Механизм данного взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический либо сочетание двух) по-прежнему неизвестен. Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза (включая несколько случаев со смертельным исходом) у пациентов, получающих данную комбинацию. В случае если необходимо лечение препаратами фузидовой кислоты, терапию препаратом Ливазо следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой.
Рифампицин. Одновременное назначение с питавастатином привело к 1,3-кратному увеличению AUC питавастатина вследствие снижения накопления в печени.
Ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Совместное одновременное применение лопинавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира, атазанавира или эфавиренза с питавастатином привело к незначительным изменениям AUC питавастатина.
Эзетимиб и его глюкуронидный метаболит ингибируют всасывание пищевого и билиарного Хс. Одновременное применение питавастатина не оказывало влияния на плазменные концентрации эзетимиба или его глюкуронидного метаболита, и эзетимиб не оказывал влияния на плазменные концентрации питавастатина.
Ингибиторы изофермента сYP3A4. Исследования взаимодействия с итраконазолом и грейпфрутовым соком, известными ингибиторами изофермента сYP3A4, не выявили клинически значимого воздействия на плазменные концентрации питавастатина.
Дигоксин, известный субстрат P-gp, не взаимодействует с питавастатином. При совместном применении не отмечено существенных изменений концентраций питавастатина или дигоксина в плазме крови.
Варфарин. Равновесное состояние фармакокинетики, МНО и ПВ варфарина у здоровых добровольцев не изменилось при совместном применении варфарина с питавастатином в дозе 4 мг ежедневно. Тем не менее, как и при применении других статинов, у пациентов, получающих варфарин, при добавлении к лечению питавастатина следует контролировать ПВ и МНО.
Популяция пациентов детского возраста.
Исследования взаимодействия лекарственных препаратов проводились только у взрослых пациентов. Взаимодействия для популяции пациентов детского возраста неизвестны.
Overdose
Лечение. Специфического лечения при передозировке нет. Необходимо провести симптоматическую терапию, контролировать активность КФК и функцию печени. Гемодиализ неэффективен.
Special instructions
Воздействие на мышечную ткань.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины), существует вероятность развития миалгии, миопатии и в редких случаях рабдомиолиза. Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о любых мышечных симптомах. Активность КФК следует определять у любого пациента, сообщающего о мышечной боли, болезненности мышц при пальпации или слабости, особенно если это сопровождается недомоганием или лихорадкой.
Активность КФК не следует определять после физических нагрузок или при наличии каких-либо других возможных причин повышения КФК, которые могут исказить результат. При повышении активности КФК (в 5 раз выше ВГН) в течение 5-7 дней следует выполнить контрольный анализ.
Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время лечения или при прекращении приема статинов. ИОНМ клинически проявляется в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на отмену статинов.
Препарат Ливазо не следует применять совместно с препаратами фузидовой кислоты (внутрь или инъекционно) или в течение 7 дней после прекращения лечения препаратами, содержащими фузидовую кислоту. В случае, когда применение препаратов фузидовой кислоты считается принципиально необходимым, терапию статинами следует прекратить на весь период лечения препаратами этой группы. Были отмечены случаи рабдомиолиза (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших одновременно препараты фузидовой кислоты и статины. Следует предупредить пациентов о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью в случае развития у них любых симптомов, которые характеризуются мышечной слабостью, болями или болезненной чувствительностью мышц.
Терапия статинами может быть возобновлена спустя 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение препаратов фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, решение о совместном применении препарата Ливазо и фузидовой кислоты следует принимать исключительно в индивидуальном порядке под тщательным медицинским наблюдением.
До лечения. Как и все статины, препарат Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим предрасполагающие факторы развития рабдомиолиза. Следует определить активность КФК для установления контрольного исходного значения в следующих случаях:
- почечная недостаточность;
- гипотиреоз;
- личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний;
- предшествующий анамнез мышечной токсичности при лечении фибратами или другими статинами;
- наличие в анамнезе заболеваний печени или злоупотребления алкоголем;
- пациенты старше 70 лет с другими предрасполагающими факторами риска развития рабдомиолиза.
В таких случаях рекомендован клинический мониторинг, и риск лечения следует рассматривать в зависимости от возможной пользы. Лечение препаратом Ливазо нельзя начинать, если активность КФК в 5 раз превышает ВГН.
Во время лечения. Следует рекомендовать пациенту немедленно сообщать врачу о мышечной боли, слабости или судорогах. Следует определить активность КФК и лечение прекратить, если активность КФК повышена (в 5 раз выше ВГН). Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения при возникновении тяжелых мышечных симптомов, даже если активность КФК не превышает ВГН в 5 раз. При разрешении симптомов и возвращении активности КФК к норме может быть рассмотрен вопрос о повторном назначении препарата Ливазо в дозе 1 мг при соблюдении тщательного контроля.
Воздействие на печень.
Как и все статины, препарат Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим в анамнезе заболевания печени, или пациентам, регулярно употребляющим избыточное количество алкоголя. Перед началом лечения препаратом Ливазо и затем периодически во время лечения следует проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам со стойким повышением активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ), превышающим ВГН в 3 раза, следует прекратить лечение препаратом Ливазо.
Воздействие на почки.
Препарат Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени. Повышать дозу следует только при тщательном контроле. Доза 4 мг не рекомендована пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.
Сахарный диабет.
Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс приводят к увеличению уровня глюкозы в крови, повышая риск развития сахарного диабета в будущем, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут привести к уровню гипергликемии, при котором становится показанным формальное лечение сахарного диабета. Тем не менее эта опасность перевешивается снижением сосудистого риска при лечении статинами и поэтому не должна являться причиной для прекращения лечения статинами. За пациентами, имеющими риск развития гипергликемии (концентрация глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенную концентрацию ТГ, артериальную гипертензию), необходим клинический и биохимический контроль в соответствии с национальными рекомендациями. Вместе с тем, по результатам как постмаркетинговых наблюдений для оценки безопасности, так и проспективных исследований, не было выявлено никаких подтвержденных сигналов о риске сахарного диабета при применении питавастатина.
Интерстициальные заболевания легких.
Редкие случаи интерстициальных заболеваний легких регистрировали при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии.
Наблюдаемые клинические признаки включают одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (повышенная утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапию статинами следует прекратить.
Популяция пациентов детского возраста.
В наличии имеются ограниченные данные относительно долгосрочного воздействия на рост и половое созревание педиатрических пациентов старше 6 лет, принимавших препарат Ливазо.
Женщины детородного возраста.
Взрослые женщины должны получать консультацию относительно использования надежных методов контрацепции во время лечения препаратом Ливазо.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, поскольку возможно развитие таких нежелательных реакций, как головокружение и сонливость.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины), существует вероятность развития миалгии, миопатии и в редких случаях рабдомиолиза. Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о любых мышечных симптомах. Активность КФК следует определять у любого пациента, сообщающего о мышечной боли, болезненности мышц при пальпации или слабости, особенно если это сопровождается недомоганием или лихорадкой.
Активность КФК не следует определять после физических нагрузок или при наличии каких-либо других возможных причин повышения КФК, которые могут исказить результат. При повышении активности КФК (в 5 раз выше ВГН) в течение 5-7 дней следует выполнить контрольный анализ.
Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время лечения или при прекращении приема статинов. ИОНМ клинически проявляется в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на отмену статинов.
Препарат Ливазо не следует применять совместно с препаратами фузидовой кислоты (внутрь или инъекционно) или в течение 7 дней после прекращения лечения препаратами, содержащими фузидовую кислоту. В случае, когда применение препаратов фузидовой кислоты считается принципиально необходимым, терапию статинами следует прекратить на весь период лечения препаратами этой группы. Были отмечены случаи рабдомиолиза (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших одновременно препараты фузидовой кислоты и статины. Следует предупредить пациентов о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью в случае развития у них любых симптомов, которые характеризуются мышечной слабостью, болями или болезненной чувствительностью мышц.
Терапия статинами может быть возобновлена спустя 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение препаратов фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, решение о совместном применении препарата Ливазо и фузидовой кислоты следует принимать исключительно в индивидуальном порядке под тщательным медицинским наблюдением.
До лечения. Как и все статины, препарат Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим предрасполагающие факторы развития рабдомиолиза. Следует определить активность КФК для установления контрольного исходного значения в следующих случаях:
- почечная недостаточность;
- гипотиреоз;
- личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний;
- предшествующий анамнез мышечной токсичности при лечении фибратами или другими статинами;
- наличие в анамнезе заболеваний печени или злоупотребления алкоголем;
- пациенты старше 70 лет с другими предрасполагающими факторами риска развития рабдомиолиза.
В таких случаях рекомендован клинический мониторинг, и риск лечения следует рассматривать в зависимости от возможной пользы. Лечение препаратом Ливазо нельзя начинать, если активность КФК в 5 раз превышает ВГН.
Во время лечения. Следует рекомендовать пациенту немедленно сообщать врачу о мышечной боли, слабости или судорогах. Следует определить активность КФК и лечение прекратить, если активность КФК повышена (в 5 раз выше ВГН). Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения при возникновении тяжелых мышечных симптомов, даже если активность КФК не превышает ВГН в 5 раз. При разрешении симптомов и возвращении активности КФК к норме может быть рассмотрен вопрос о повторном назначении препарата Ливазо в дозе 1 мг при соблюдении тщательного контроля.
Воздействие на печень.
Как и все статины, препарат Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим в анамнезе заболевания печени, или пациентам, регулярно употребляющим избыточное количество алкоголя. Перед началом лечения препаратом Ливазо и затем периодически во время лечения следует проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам со стойким повышением активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ), превышающим ВГН в 3 раза, следует прекратить лечение препаратом Ливазо.
Воздействие на почки.
Препарат Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени. Повышать дозу следует только при тщательном контроле. Доза 4 мг не рекомендована пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.
Сахарный диабет.
Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс приводят к увеличению уровня глюкозы в крови, повышая риск развития сахарного диабета в будущем, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут привести к уровню гипергликемии, при котором становится показанным формальное лечение сахарного диабета. Тем не менее эта опасность перевешивается снижением сосудистого риска при лечении статинами и поэтому не должна являться причиной для прекращения лечения статинами. За пациентами, имеющими риск развития гипергликемии (концентрация глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенную концентрацию ТГ, артериальную гипертензию), необходим клинический и биохимический контроль в соответствии с национальными рекомендациями. Вместе с тем, по результатам как постмаркетинговых наблюдений для оценки безопасности, так и проспективных исследований, не было выявлено никаких подтвержденных сигналов о риске сахарного диабета при применении питавастатина.
Интерстициальные заболевания легких.
Редкие случаи интерстициальных заболеваний легких регистрировали при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии.
Наблюдаемые клинические признаки включают одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (повышенная утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапию статинами следует прекратить.
Популяция пациентов детского возраста.
В наличии имеются ограниченные данные относительно долгосрочного воздействия на рост и половое созревание педиатрических пациентов старше 6 лет, принимавших препарат Ливазо.
Женщины детородного возраста.
Взрослые женщины должны получать консультацию относительно использования надежных методов контрацепции во время лечения препаратом Ливазо.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, поскольку возможно развитие таких нежелательных реакций, как головокружение и сонливость.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Pitavastatin.
Повышенная чувствительность к питавастатину и другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы (статинам). тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или класс С по классификации Чайлд-Пью. заболевания печени в активной фазе. включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН). миопатия. одновременный прием циклоспорина. беременность. период грудного вскармливания. отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин детородного возраста. возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).RxList.com (обновление 2021 г.
Известная гиперчувствительность к питавастатину. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, сыпь, зуд и крапивницу при приеме питавастатина ( см «Побочные действия»).
Одновременное применение циклоспорина ( см «Взаимодействие»).
Активное заболевание печени, включая необъяснимое стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз ( см «Меры предосторожности»).
Беременность и кормление грудью. Неизвестно, присутствует ли питавастатин в материнском молоке; однако другое ЛС этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы потенциально могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев. находящихся на грудном вскармливании. женщины. которым требуется лечение питавастатином. должны отказаться от грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Side effects of the components
Побочные эффекты Pitavastatin.
В контролируемых клинических исследованиях при приеме рекомендованных доз менее 4% пациентов, получавших лечение питавастатином, было исключено из исследования в связи с развитием нежелательных реакций. Наиболее распространенной была миалгия.В зависимости от частоты возникновения. выделяют следующие нежелательные реакции в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто - ≥10. часто - от ≥1/100 до <1/10. нечасто - от ≥1/1000 до <1/100. редко - от ≥1/10000 до <1/1000. очень редко - <1/10000 и частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).
Со стороны органов кроветворения. Нечасто - анемия.
Со стороны обмена веществ. Нечасто - анорексия.
Нарушение психики. Часто - бессонница.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль; нечасто - головокружение, нарушение вкуса, сонливость.
Со стороны органов чувств. Нечасто - звон в ушах; редко - снижение остроты зрения.
Со стороны кожных покровов. Нечасто - кожный зуд, сыпь; редко - крапивница, эритема.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - миалгия, артралгия; нечасто - мышечные спазмы.
Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто - поллакиурия.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - запор. диарея. диспепсия. тошнота. нечасто - боли в животе. сухость слизистой оболочки полости рта. рвота. редко - глоссодиния. острый панкреатит. холестатическая желтуха.
Лабораторные показатели. Нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз - ACT, АЛТ, повышение активности КФК.
В клинических исследованиях после приема питавастатина наблюдалось повышение активности КФК в 3 раза выше ВГН у 49 пациентов из 2800 (1,8%). Уровни превышения ВГН в 10 раз и более с сопутствующими мышечными симптомами отмечались редко и наблюдались только у 1 пациента из 2406 пациентов, получавших 4 мг питавастатина (0,04%) в программе клинических исследований.
Прочие. Нечасто - астения, недомогание, повышенная утомляемость, периферические отеки.
Опыт постмаркетингового применения.
Двухлетнее проспективное исследование пострегистрационного наблюдения было проведено приблизительно у 20000 пациентов в Японии. Подавляющее большинство из этих пациентов получали питавастатин в дозе 1 или 2 мг, а не 4 мг. У 10,4% пациентов были зарегистрированы нежелательные реакции, у которых нельзя исключить причинную связь с питавастатином, и 7,4% пациентов прекратили лечение в связи с развитием нежелательных реакций. Частота возникновения миалгии составляла 1,08%. Большинство нежелательных реакций были легкими. На протяжении 2 лет частота нежелательных реакций была выше у пациентов, имевших в анамнезе лекарственную аллергию (20,4%) или заболевание печени или почек (13,5%).
Нежелательные реакции и частота их возникновения. наблюдавшиеся в проспективном исследовании пострегистрациониого наблюдения. но не в международных контролируемых клинических исследованиях при применении питавастатина в рекомендуемых дозах. приведены ниже.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Редко - нарушение функции печени, заболевание печени.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - миопатия, рабдомиолиз.
В исследовании пострегистрационного наблюдения имелись 2 сообщения о рабдомиолизе, при котором пациенты нуждались в госпитализации (0,01% пациентов).
Кроме того, имеются спонтанные сообщения об эффектах со стороны опорно-двигательного аппарата, включающие миалгию и миопатию, у пациентов, лечившихся питавастатином во всех рекомендуемых дозах. Были также получены сообщения о рабдомиолизе с острой почечной недостаточностью и без нее, в тч рабдомиолизе с летальным исходом.
Были также получены спонтанные сообщения о следующих нежелательных реакциях (частота основана на случаях, наблюдаемых в пострегистрационных исследованиях).
Со стороны нервной системы. Нечасто - гипестезия.
Со стороны пищеварительной системы. Редко - абдоминальный дискомфорт.
Нежелательные явления при применении других статинов:
- нарушение сна, включая кошмарные сновидения;
- амнезия;
- сексуальная дисфункция;
- депрессия;
- интерстициальное заболевание легких;
- сахарный диабет: частота возникновения зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л. ИМТ ≥30 кг/м2. повышенная концентрация ТГ. артериальная гипертензия в анамнезе);
- повышение 1cHbA1c.
RxList.com (2015 г.
Из 4798 пациентов, включенных в 10 контролируемых клинических исследований и 4 последующих открытых расширенных исследования, 3291 пациент ежедневно получал питавастатин от 1 до 4 мг. Средняя непрерывная экспозиция питавастатина (от 1 до 4 мг) составила 36,7 нед (медиана 51,1 нед). Средний возраст пациентов был 60,9 года (диапазон: 18-89 лет) и распределение по полу было следующим: 48% мужчин и 52% женщин. Примерно 93% пациентов были европеоидами, 7% были из Азии, в тч Индии, 0,2% - афроамериканцы и 0,3% - латиноамериканцы.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования питавастатина проводились в различных популяциях и при разном дизайне исследований. частота побочных реакций. наблюдаемых в клинических исследованиях питавастатина. не может непосредственно сравниваться с таковой в клинических исследованиях других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и может не отражать частоту побочных реакций. наблюдаемых в клинической практике.
Побочные реакции1, отмеченные в контролируемых клинических краткосрочных (до 12 нед) исследованиях у ≥2% пациентов, принимавших питавастатин с частотой, превышающей плацебо.
Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта в группе плацебо (n=208); при дозе питавастатина 1 мг (n=309); 2 мг (n=951); 4 мг (n=1540).
Боль в спине - 2,9%; 3,9%; 1,8%; 1,4%.
Запор - 1,9%; 3,6%; 1,5%; 2,2%.
Диарея - 1,9%; 2,6%; 1,5%; 1,9%.
Миалгия - 1,4%; 1,9%; 2,8%; 3,1%.
Боль в конечности - 1,9%; 2,3%; 0,6%; 0,9%.
1 Предпочтительные термины побочных реакций в соответствии с MedDRA >MedDRA.
Другими побочными реакциями. отмеченными в клинических исследованиях. были артралгия. головная боль. грипп. назофарингит.
Сообщалось также о следующих нарушениях лабораторных показателей: повышение КФК, трансаминаз, ЩФ, билирубина и глюкозы.
В контролируемых клинических исследованиях и открытых расширенных исследованиях 3,9% (1 мг), 3,3% (2 мг) и 3,7% (4 мг) питавастатинлеченых больных прекратили прием ЛС из-за неблагоприятных реакций. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые вели к прекращению лечения, были повышение КФК (0,6% при 4 мг) и миалгия (0,5% при 4 мг).
При применении питавастатина сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая сыпь, зуд и крапивницу.
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного использования питавастатина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.
Побочные реакции. связанные с терапией питавастатином. о которых сообщалось с момента начала применения питавастатина. независимо от оценки причинно-следственных связей. включают в себя следующие: дискомфорт в животе. боль в животе. диспепсия. тошнота. астения. повышенная утомляемость. недомогание. гепатит. желтуха. фатальная и нефатальная печеночная недостаточность. головокружение. гипестезия. инсомния. депрессия. интерстициальное заболевание легких. эректильная дисфункция и мышечные спазмы.
Имеются редкие постмаркетинговые сообщения о когнитивных нарушениях (например потеря памяти. забывчивость. амнезия. нарушение памяти. спутанность сознания). связанных с использованием статинов. Эти когнитивные проблемы были зарегистрированы для всех статинов. Сообщения об отказе лечения статинами. как правило. не носили существенный характер. симптомы были обратимы после прекращения приема статинов. с вариабельным временем появления симптомов (от 1 дня до года) и разрешения симптомов (медиана 3 нед).
RxList.com (обновление 2021 г.
Следующие серьезные побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности».
Миопатия и рабдомиолиз ( см «Меры предосторожности»);
- иммуноопосредованная некротическая миопатия ( см «Меры предосторожности»);
- печеночная дисфункция ( см «Меры предосторожности»);
- повышение уровня 1cHbA1c и глюкозы в сыворотке натощак ( см «Меры предосторожности»).
Побочные реакции у взрослых с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией ( см выше - Опыт клинических исследований).
Побочные реакции у взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов с дислипидемией.
В двойном слепом рандомизированном контролируемом 52-недельном исследовании 252 ВИЧ-инфицированных пациента с дислипидемией получали либо питавастатин в дозе 4 мг 1 раз в день (n=126), либо другой статин (n=126). Все пациенты получали антиретровирусную терапию (за исключением дарунавира) и имели РНК ВИЧ-1 менее 200 копий/мл и количество сD4 более 200 клеток/мкл в течение как минимум 3 мес до рандомизации. Профиль безопасности питавастатина в целом соответствовал профилю, наблюдавшемуся в клинических испытаниях, описанных выше. У одного пациента (0,8%), получавшего питавастатин, пиковое значение КФК в 10 раз превышало ВГН, что разрешилось спонтанно. У четырех пациентов (3%), получавших питавастатин, по крайней мере одно значение АЛТ превышало в 3 раза, но менее чем в 5 раз ВГН, ни в одном случае это не привело к отмене ЛС. Сообщалось о вирусологической неудаче у четырех пациентов (3%). получавших питавастатин. что определялось как подтвержденное измерение РНК ВИЧ-1. превышающее 200 копий/мл. что также было более чем в 2 раза выше исходного уровня.
Побочные реакции у педиатрических пациентов в возрасте 8 лет и старше с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
В 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании питавастатина в дозах 1. 2 и 4 мг 1 раз в сутки у 82 педиатрических пациентов в возрасте от 8 до 16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и 52-недельном открытом исследовании у 85 педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией профиль безопасности был аналогичен таковому у взрослой популяции.
Постмаркетинговый опыт.
Со стороны ЖКТ: дискомфорт в животе, боль в животе, диспепсия, тошнота.
Общие расстройства: астения, повышенная утомляемость, недомогание, головокружение.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, печеночная недостаточность с фатальным и нефатальным исходом.
Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, иммуноопосредованная некротическая миопатия, связанная с применением статинов.
Со стороны обмена веществ и питания: повышение 1cHbA1c, уровня глюкозы в сыворотке крови натощак.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы, миопатия, рабдомиолиз.
Со стороны нервной системы: гипестезия, периферическая нейропатия.
Психиатрические расстройства: инсомния, депрессия. Редкие сообщения о когнитивных нарушениях (например. потеря памяти. забывчивость. амнезия. ухудшение памяти. спутанность сознания). связанных с применением статинов. Когнитивные нарушения, как правило, были несерьезными и обратимыми после прекращения приема статинов с разным временем до появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и разрешением симптомов (в среднем 3 нед).
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: эректильная дисфункция.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальное заболевание легких.