|
|
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
J05AB16 Ремдесивир.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (флакон в пачке).
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.
Фармакодинамика
Нуклеотидный ингибитор РНК-полимеразы вируса SARS-CoV-2.
Механизм действия.
Ремдесивир - противовирусное средство с активностью против тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом SARS-CoV-2.
Фармакодинамика.
Соотношение экспозиция-ответ и время фармакодинамического ответа для ремдесивира и его метаболитов неизвестны.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические свойства ремдесивира и его метаболитов представлены в таблице 1. Фармакокинетические параметры ремдесивира и его метаболитов при многократных дозах у здоровых взрослых представлены в таблице 2.
Таблица 1.
Фармакокинетические свойства ремдесивира и его метаболитов (GS-441524 и GS-704277).
1 Ремдесивир вводили в виде 30-минутной в/в инфузии (исследование GS-US-399-5505); медианный диапазон, наблюдаемый в день 1 и день 5 или 10.
2 Диапазон связывания ремдесивира с белком, полученный в 2 независимых исследованиях.
3 Медиана (исследование GS-US-399-4231).
4 Среднее (исследование GS-US-399-4231).
Таблица 2.
Фармакокинетические параметры ремдесивира1 и его метаболитов (GS-441524 и 704277) после многократного в/в введения ремдесивира в дозе 100 мг здоровым добровольцам.
1 Ремдесивир вводили в виде 30-минутной внутривенной инфузии (исследование GS-US-399-5505).
Особые группы пациентов.
Фармакокинетические различия в зависимости от пола, расы, возраста, функции почек и печени при воздействии ремдесивира не оценивались.
Дети. Фармакокинетика ремдесивира у детей не оценивалась. Предполагается, что у пациентов в возрасте 12 лет и старше и с массой тела не менее 40 кг рекомендованный режим дозирования приведет к сопоставимой с наблюдаемой у взрослых концентрации ремдесивира в плазме крови в равновесном состоянии ( см «Меры предосторожности»).
Микробиология.
Ремдесивир является ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы SARS-CoV-2 (RdRp), которая необходима для репликации вируса. Ремдесивир является аденозиновым нуклеотидным пролекарством, который распределяется в клетках, где он метаболизируется до промежуточного нуклеозидмонофосфата с помощью карбоксиэстеразы 1 и/или катепсина А, в зависимости от типа клеток. Затем нуклеозидмонофосфат фосфорилируется клеточными киназами с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозидтрифосфата. Ремдесивир трифосфат (RDV-TP) действует как аналог АТФ и конкурирует с высокой селективностью (3,65-кратной) по сравнению с природным субстратом АТФ за включение РНК-полимеразой SARS-CoV-2 в формирующиеся цепи РНК, что приводит к отсроченному обрыву цепи (положение i+3) во время репликации вирусной РНК. В биохимическом анализе, оценивающем включение RDV-TP комплексом MERS-CoV RdRp, RDV-TP ингибировал синтез РНК со значением 50IC50 0,032 мкМ. RDV-TP может также ингибировать синтез вирусной РНК после включения в матричную вирусную РНК с участием вирусной полимеразы, что может происходить при более высоких концентрациях нуклеотида. Когда RDV-TP присутствует в матричной вирусной РНК, эффективность включения комплементарного природного нуклеотида снижается, и тем самым подавляется синтез вирусной РНК. RDV-TP является слабым ингибитором ДНК и РНК-полимераз млекопитающих, включая митохондриальную РНК-полимеразу человека.
Противовирусная активность.
Ремдесивир проявлял противовирусную активность в культуре клеток в отношении клинического изолята SARS-CoV-2 в первичных эпителиальных клетках дыхательных путей человека с 50% эффективной концентрацией (EC50) 9,9 нМ через 48 ч лечения. Ремдесивир подавлял репликацию SARS-CoV-2 в непрерывной линии эпителиальных клеток легких человека сalu-3 со значением EC50 280 нМ после 72 ч лечения. Противовирусная активность ремдесивира подавлялась хлорохина фосфатом дозозависимым образом, когда два ЛС совместно инкубировали в клинически значимых концентрациях в клетках HEp-2, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом. Более высокие значения ЕС50 ремдесивира наблюдались при увеличении концентрации хлорохина фосфата. Повышение концентрации хлорохина фосфата снижает образование RDV-TP в нормальных эпителиальных клетках бронхов человека.
Резистентность.
Нет клинических данных о развитии устойчивости SARS-CoV-2 к ремдесивиру. Развитие в культуре клеток устойчивости SARS-CoV-2 к ремдесивиру до настоящего времени не оценивалось.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Канцерогенность и мутагеннность. Учитывая кратковременное применение ремдесивира для лечения сOVID-19, долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала не проводились. Ремдесивир не показал генотоксичности в бактериальных тест-системах, тесте на хромосомную аберрацию с использованием лимфоцитов периферической крови человека и микроядерном тесте на крысах in vivo >in vivo.
Влияние на фертильность. Доклинические исследования токсичности на крысах продемонстрировали отсутствие неблагоприятного воздействия на мужскую фертильность при экспозиции преобладающего циркулирующего метаболита (GS-441524), примерно в 2 раза превышающей экспозицию у людей при рекомендуемой дозе для человека.
Репродуктивная токсичность, включая уменьшение желтого тела, количества мест имплантации и жизнеспособных эмбрионов, наблюдалась при ежедневном в/в введении ремдесивира в системно токсической дозе (10 мг/кг) самкам крыс за 14 дней до спаривания и во время зачатия; экспозиция преобладающего циркулирующего метаболита (GS-441524) в 1,3 раза превышала экспозицию у людей при рекомендуемой дозе для человека.
Клинические исследования.
Исследование NIAID ACTT-1 у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой формой сOVID-19.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (ACTT-1, NCT04280705) у госпитализированных взрослых пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 и легкой, умеренной или тяжелой формой сOVID-19 сравнивали лечение ремдесивиром в течение 10 дней (n=541) с плацебо (n=521). Легкая или умеренная формы определялись как SpO294% и частота дыхания <24 вдоха в минуту без дополнительного введения кислорода, тяжелая форма определялась как SpO2 ≤94% в помещении, частота дыхания ≥24 вдоха в минуту, имеется потребность в дополнительном введении кислорода или ИВЛ. Для включения в исследование пациенты должны были иметь как минимум одно из следующих условий: рентгенографические инфильтраты при визуализации, SpO2 ≤94% в помещении, потребность в дополнительном введении кислорода или ИВЛ. Пациентам в группе получавших ремдесивир вводили его в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни в течение 10 дней посредством в/в инфузии. Лечение ремдесивиром было прекращено у пациентов, которые были выписаны из больницы до завершения 10 дней лечения.
На исходном уровне средний возраст составлял 59 лет (36% пациентов в возрасте 65 лет и старше), 64% были мужчины, 53% - представители европеоидной расы, 21% - афроамериканцы, 13% - монголоидной расы и 24% - латиноамериканцы; 105 пациентов имели заболевание легкой или средней степени тяжести (10% в обеих группах лечения); 957 - тяжелой формы (90% в обеих группах лечения). В общей сложности 285 человек (27%) (131 из них получал ремдесивир) находились на инвазивной ИВЛ или экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были гипертония (51%), ожирение (45%) и сахарный диабет типа 2 типа (31%). Распределение сопутствующих заболеваний было сходным между двумя группами лечения.
Первичной клинической конечной точкой было время до выздоровления в течение 29 дней после рандомизации. Выздоровление определялось как выписка из больницы без ограничений деятельности, выписка из больницы с ограничениями деятельности и/или потребность в кислороде дома, или госпитализация, но не требующая дополнительного введения кислорода и более не требующая постоянной медицинской помощи. Среднее время выздоровления составляло 10 дней в группе получавших ремдесивир по сравнению с 15 днями в группе плацебо (коэффициент выздоровления 1,29, 95% ДИ: 1,12-1,49, p <0,001). Среди пациентов с легкой или умеренной формой заболевания (n=105) среднее время до выздоровления составляло 5 дней как в группе получавших ремлесивир, так и в группе плацебо (коэффициент выздоровления 1,22, 95% ДИ: 0,82-1,81). Среди пациентов с тяжелой формой заболевания на момент включения в исследование (n=957) среднее время восстановления составляло 11 дней в группе получавших ремдесивир по сравнению с 18 днями в группе плацебо (коэффициент выздоровления 1,31, 95% ДИ: 1,12-1,52).
Ключевой вторичной конечной точкой был клинический статус на 15-й день, оцениваемый по 8-балльной порядковой шкале, состоящей из следующих категорий:
- не госпитализирован, ограничений по деятельности нет;
- отсутствие госпитализации, ограничение деятельности и/или потребность в кислороде дома;
- госпитализирован, не требует дополнительного введения кислорода, больше не требует постоянной медицинской помощи;
- госпитализирован, не нуждается в дополнительном введении кислорода, но нуждается в постоянной медицинской помощи (в связи с сOVID-19 или по другим причинам);
- госпитализирован, нуждается в дополнительном введении кислорода;
- госпитализирован, находится на неинвазивной вентиляции или на аппарате с высоким потоком кислорода;
- госпитализирован, находится на инвазивной ИВЛ или ЭКМО;
- смертельный исход.
В целом шансы на улучшение по порядковой шкале были выше в группе пациентов, получавших ремдесивир на 15-й день, по сравнению с группой плацебо (отношение рисков 1,54 (95% ДИ: 1,25-1,91).
В целом 29-дневная смертность составила 11% для группы пациентов, получавших ремдесивир, по сравнению с 15% для группы плацебо (отношение рисков 0,73 (95% ДИ: 0,52-1,03).
Исследование GS-US-540-5773 с участием пациентов с тяжелой формой сOVID-19.
В рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании (исследование 5773, NCT04292899) с участием взрослых субъектов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, SpO2 ≤94% в помещении и рентгенологическими признаками пневмонии сравнивали применение ремдесивира в течение 5 (n=200) и 10 (n=197) дней. Лечение ремдесивиром было прекращено у пациентов, которые были выписаны из больницы до завершения установленной протоколом продолжительности лечения. Испытуемые на ИВЛ при обследовании были исключены. Все пациенты получали 200 мг ремдесивира в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни посредством в/в инфузии, а также стандартное лечение.
На исходном уровне средний возраст пациентов составлял 61 год (от 20 до 98 лет), 64% были мужчины, 75% - представители европеоидной расы, 12% - афроамериканцы, 12% - монголоидной расы и 22% - латиноамериканцы. Большему количеству пациентов в 10-дневной группе, чем в 5-дневной, на исходном уровне потребовалась инвазивная ИВЛ или ЭКМО (5 против 2%) или высокопоточная кислородная поддержка (30 против 25%). Средняя продолжительность симптомов и госпитализации перед первой дозой ремдесивира были одинаковыми в обеих группах лечения.
Первичной конечной точкой был клинический статус на 14-й день, оцениваемый по 7-балльной порядковой шкале, состоящей из следующих категорий:
- смертельный исход;
- госпитализирован, получая инвазивную ИВЛ или ЭКМО;
- госпитализирован, получая неинвазивную вентиляцию легких или с применением аппаратов с высокой скоростью потока кислорода;
- госпитализирован, нуждается в дополнительном введении кислорода с низкой скоростью потока;
- госпитализирован, не нуждаясь в дополнительном введении кислорода, но получающий постоянную медицинскую помощь (связанную или не связанную с сOVID-19);
- госпитализирован, не нуждаясь ни в дополнительном введении кислорода, ни в постоянной медицинской помощи (кроме той, которая указана в протоколе применения ремдесивира);
- не госпитализирован.
В целом, после корректировки различий между группами на исходном уровне, пациенты, получавшие 5-дневный курс ремдесивира, имели такое же клиническое состояние на 14-й день, что и пациенты, получавшие 10-дневный курс (отношение рисков для улучшения 0,75, 95% ДИ: 0,51-1,12). Не было статистически значимых различий в показателях выздоровления или смертности в 5- и 10-дневной группах после поправки на различия между группами на исходном уровне. Смертность от всех причин на 28-й день составила 12 против 14% в 5- и 10-дневной группах лечения соответственно.
Исследование GS-US-540-5774 у пациентов с умеренной формой сOVID-19.
В рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании (исследование 5774, NCT04292730) у госпитализированных взрослых пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, SpO294% и радиологическими признаками пневмонии сравнивали лечение с применением ремдесивира в течение 5 дней (n=191) и в течение 10 дней (n=193) со стандартным лечением (n=200). Лечение ремдесивиром было прекращено у пациентов, которые были выписаны из больницы до завершения установленной протоколом продолжительности лечения. Пациентам, получавшим ремдесивир, вводили его в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни посредством в/в инфузии. На исходном уровне средний возраст пациентов составлял 57 лет (от 12 до 95 лет); 61% были мужчины, 61% - представители европеоидной расы, 19% - афроамериканцы, 19% - монголоидной расы и 18% - латиноамериканцы. Исходный клинический статус, статус кислородной поддержки и средняя продолжительность симптомов и госпитализации до первой дозы ремдесивира были одинаковыми во всех группах лечения.
Первичной конечной точкой был клинический статус на 11-й день, оцениваемый по 7-балльной порядковой шкале, состоящей из следующих категорий:
- госпитализирован, нуждаясь в дополнительном введении кислорода с низкой скоростью потока;
В целом, шансы на улучшение по порядковой шкале были выше в группе 5-дневного курса введения ремдесивира на 11-й день по сравнению с группой, получавшей только стандартную помощь (отношение рисков 1,65, 95% ДИ: 1,09-2,48, p=0,017). Шансы на улучшение клинического статуса в группе 10-дневного лечения по сравнению с группой, получавшей только стандартное лечение, не были статистически значимыми (отношение рисков 1,31, 95% ДИ: 0,88-1,95). Смертность от всех причин на 28-й день составляла ≤2% во всех группах лечения.
Механизм действия.
Ремдесивир - противовирусное средство с активностью против тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом SARS-CoV-2.
Фармакодинамика.
Соотношение экспозиция-ответ и время фармакодинамического ответа для ремдесивира и его метаболитов неизвестны.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические свойства ремдесивира и его метаболитов представлены в таблице 1. Фармакокинетические параметры ремдесивира и его метаболитов при многократных дозах у здоровых взрослых представлены в таблице 2.
Таблица 1.
Фармакокинетические свойства ремдесивира и его метаболитов (GS-441524 и GS-704277).
| Свойство | Ремдесивир | GS-441524 | GS-704277 |
| Всасывание | |||
| Tmax, ч1 | 0,67-0,68 | 1,51-2 | 0,75-0,75 |
| Распределение | |||
| Связывание с белками плазмы крови человека, % | 88-93,62 | 2 | 1 |
| Соотношение содержания в цельной крови и плазме | 0,68-1 | 1,19 | 0,56 |
| Элиминация | |||
| T1/2, ч3 | 1 | 27 | 1,3 |
| Метаболизм | |||
| Метаболический путь (пути) | Карбоксиэстераза 1 (80%), катепсин А (10%), сYP3A (10%) | Значительный метаболизм отсутствует | Аденозин 5 -монофосфорамидаза |
| Экскреция | |||
| Основной путь элиминации | Гломерулярная фильтрация и активная канальцевая секреция | ||
| Выведение с мочой, % дозы4 | 10 | 49 | 2,9 |
| Выведение с калом, % дозы4 | Не обнаружено | 0,5 | |
1 Ремдесивир вводили в виде 30-минутной в/в инфузии (исследование GS-US-399-5505); медианный диапазон, наблюдаемый в день 1 и день 5 или 10.
2 Диапазон связывания ремдесивира с белком, полученный в 2 независимых исследованиях.
3 Медиана (исследование GS-US-399-4231).
4 Среднее (исследование GS-US-399-4231).
Таблица 2.
Фармакокинетические параметры ремдесивира1 и его метаболитов (GS-441524 и 704277) после многократного в/в введения ремдесивира в дозе 100 мг здоровым добровольцам.
| Параметр (коэффициант вариации, %) | GS-441524 | GS-704277 | |
| сmax, нг/мл | 2229 (19,2) | 145 (19,3) | 246 (33,9) |
| AUCτ, нг·ч/мл | 1585 (16,6) | 2229 (18,4) | 462 (31,4) |
| сthrough, нг/мл | Не обнаружено (через 24 ч после дозирования) | 69,2 (18,2) |
1 Ремдесивир вводили в виде 30-минутной внутривенной инфузии (исследование GS-US-399-5505).
Особые группы пациентов.
Фармакокинетические различия в зависимости от пола, расы, возраста, функции почек и печени при воздействии ремдесивира не оценивались.
Дети. Фармакокинетика ремдесивира у детей не оценивалась. Предполагается, что у пациентов в возрасте 12 лет и старше и с массой тела не менее 40 кг рекомендованный режим дозирования приведет к сопоставимой с наблюдаемой у взрослых концентрации ремдесивира в плазме крови в равновесном состоянии ( см «Меры предосторожности»).
Микробиология.
Ремдесивир является ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы SARS-CoV-2 (RdRp), которая необходима для репликации вируса. Ремдесивир является аденозиновым нуклеотидным пролекарством, который распределяется в клетках, где он метаболизируется до промежуточного нуклеозидмонофосфата с помощью карбоксиэстеразы 1 и/или катепсина А, в зависимости от типа клеток. Затем нуклеозидмонофосфат фосфорилируется клеточными киназами с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозидтрифосфата. Ремдесивир трифосфат (RDV-TP) действует как аналог АТФ и конкурирует с высокой селективностью (3,65-кратной) по сравнению с природным субстратом АТФ за включение РНК-полимеразой SARS-CoV-2 в формирующиеся цепи РНК, что приводит к отсроченному обрыву цепи (положение i+3) во время репликации вирусной РНК. В биохимическом анализе, оценивающем включение RDV-TP комплексом MERS-CoV RdRp, RDV-TP ингибировал синтез РНК со значением 50IC50 0,032 мкМ. RDV-TP может также ингибировать синтез вирусной РНК после включения в матричную вирусную РНК с участием вирусной полимеразы, что может происходить при более высоких концентрациях нуклеотида. Когда RDV-TP присутствует в матричной вирусной РНК, эффективность включения комплементарного природного нуклеотида снижается, и тем самым подавляется синтез вирусной РНК. RDV-TP является слабым ингибитором ДНК и РНК-полимераз млекопитающих, включая митохондриальную РНК-полимеразу человека.
Противовирусная активность.
Ремдесивир проявлял противовирусную активность в культуре клеток в отношении клинического изолята SARS-CoV-2 в первичных эпителиальных клетках дыхательных путей человека с 50% эффективной концентрацией (EC50) 9,9 нМ через 48 ч лечения. Ремдесивир подавлял репликацию SARS-CoV-2 в непрерывной линии эпителиальных клеток легких человека сalu-3 со значением EC50 280 нМ после 72 ч лечения. Противовирусная активность ремдесивира подавлялась хлорохина фосфатом дозозависимым образом, когда два ЛС совместно инкубировали в клинически значимых концентрациях в клетках HEp-2, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом. Более высокие значения ЕС50 ремдесивира наблюдались при увеличении концентрации хлорохина фосфата. Повышение концентрации хлорохина фосфата снижает образование RDV-TP в нормальных эпителиальных клетках бронхов человека.
Резистентность.
Нет клинических данных о развитии устойчивости SARS-CoV-2 к ремдесивиру. Развитие в культуре клеток устойчивости SARS-CoV-2 к ремдесивиру до настоящего времени не оценивалось.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Канцерогенность и мутагеннность. Учитывая кратковременное применение ремдесивира для лечения сOVID-19, долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала не проводились. Ремдесивир не показал генотоксичности в бактериальных тест-системах, тесте на хромосомную аберрацию с использованием лимфоцитов периферической крови человека и микроядерном тесте на крысах in vivo >in vivo.
Влияние на фертильность. Доклинические исследования токсичности на крысах продемонстрировали отсутствие неблагоприятного воздействия на мужскую фертильность при экспозиции преобладающего циркулирующего метаболита (GS-441524), примерно в 2 раза превышающей экспозицию у людей при рекомендуемой дозе для человека.
Репродуктивная токсичность, включая уменьшение желтого тела, количества мест имплантации и жизнеспособных эмбрионов, наблюдалась при ежедневном в/в введении ремдесивира в системно токсической дозе (10 мг/кг) самкам крыс за 14 дней до спаривания и во время зачатия; экспозиция преобладающего циркулирующего метаболита (GS-441524) в 1,3 раза превышала экспозицию у людей при рекомендуемой дозе для человека.
Клинические исследования.
Исследование NIAID ACTT-1 у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой формой сOVID-19.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (ACTT-1, NCT04280705) у госпитализированных взрослых пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 и легкой, умеренной или тяжелой формой сOVID-19 сравнивали лечение ремдесивиром в течение 10 дней (n=541) с плацебо (n=521). Легкая или умеренная формы определялись как SpO294% и частота дыхания <24 вдоха в минуту без дополнительного введения кислорода, тяжелая форма определялась как SpO2 ≤94% в помещении, частота дыхания ≥24 вдоха в минуту, имеется потребность в дополнительном введении кислорода или ИВЛ. Для включения в исследование пациенты должны были иметь как минимум одно из следующих условий: рентгенографические инфильтраты при визуализации, SpO2 ≤94% в помещении, потребность в дополнительном введении кислорода или ИВЛ. Пациентам в группе получавших ремдесивир вводили его в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни в течение 10 дней посредством в/в инфузии. Лечение ремдесивиром было прекращено у пациентов, которые были выписаны из больницы до завершения 10 дней лечения.
На исходном уровне средний возраст составлял 59 лет (36% пациентов в возрасте 65 лет и старше), 64% были мужчины, 53% - представители европеоидной расы, 21% - афроамериканцы, 13% - монголоидной расы и 24% - латиноамериканцы; 105 пациентов имели заболевание легкой или средней степени тяжести (10% в обеих группах лечения); 957 - тяжелой формы (90% в обеих группах лечения). В общей сложности 285 человек (27%) (131 из них получал ремдесивир) находились на инвазивной ИВЛ или экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были гипертония (51%), ожирение (45%) и сахарный диабет типа 2 типа (31%). Распределение сопутствующих заболеваний было сходным между двумя группами лечения.
Первичной клинической конечной точкой было время до выздоровления в течение 29 дней после рандомизации. Выздоровление определялось как выписка из больницы без ограничений деятельности, выписка из больницы с ограничениями деятельности и/или потребность в кислороде дома, или госпитализация, но не требующая дополнительного введения кислорода и более не требующая постоянной медицинской помощи. Среднее время выздоровления составляло 10 дней в группе получавших ремдесивир по сравнению с 15 днями в группе плацебо (коэффициент выздоровления 1,29, 95% ДИ: 1,12-1,49, p <0,001). Среди пациентов с легкой или умеренной формой заболевания (n=105) среднее время до выздоровления составляло 5 дней как в группе получавших ремлесивир, так и в группе плацебо (коэффициент выздоровления 1,22, 95% ДИ: 0,82-1,81). Среди пациентов с тяжелой формой заболевания на момент включения в исследование (n=957) среднее время восстановления составляло 11 дней в группе получавших ремдесивир по сравнению с 18 днями в группе плацебо (коэффициент выздоровления 1,31, 95% ДИ: 1,12-1,52).
Ключевой вторичной конечной точкой был клинический статус на 15-й день, оцениваемый по 8-балльной порядковой шкале, состоящей из следующих категорий:
- не госпитализирован, ограничений по деятельности нет;
- отсутствие госпитализации, ограничение деятельности и/или потребность в кислороде дома;
- госпитализирован, не требует дополнительного введения кислорода, больше не требует постоянной медицинской помощи;
- госпитализирован, не нуждается в дополнительном введении кислорода, но нуждается в постоянной медицинской помощи (в связи с сOVID-19 или по другим причинам);
- госпитализирован, нуждается в дополнительном введении кислорода;
- госпитализирован, находится на неинвазивной вентиляции или на аппарате с высоким потоком кислорода;
- госпитализирован, находится на инвазивной ИВЛ или ЭКМО;
- смертельный исход.
В целом шансы на улучшение по порядковой шкале были выше в группе пациентов, получавших ремдесивир на 15-й день, по сравнению с группой плацебо (отношение рисков 1,54 (95% ДИ: 1,25-1,91).
В целом 29-дневная смертность составила 11% для группы пациентов, получавших ремдесивир, по сравнению с 15% для группы плацебо (отношение рисков 0,73 (95% ДИ: 0,52-1,03).
Исследование GS-US-540-5773 с участием пациентов с тяжелой формой сOVID-19.
В рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании (исследование 5773, NCT04292899) с участием взрослых субъектов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, SpO2 ≤94% в помещении и рентгенологическими признаками пневмонии сравнивали применение ремдесивира в течение 5 (n=200) и 10 (n=197) дней. Лечение ремдесивиром было прекращено у пациентов, которые были выписаны из больницы до завершения установленной протоколом продолжительности лечения. Испытуемые на ИВЛ при обследовании были исключены. Все пациенты получали 200 мг ремдесивира в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни посредством в/в инфузии, а также стандартное лечение.
На исходном уровне средний возраст пациентов составлял 61 год (от 20 до 98 лет), 64% были мужчины, 75% - представители европеоидной расы, 12% - афроамериканцы, 12% - монголоидной расы и 22% - латиноамериканцы. Большему количеству пациентов в 10-дневной группе, чем в 5-дневной, на исходном уровне потребовалась инвазивная ИВЛ или ЭКМО (5 против 2%) или высокопоточная кислородная поддержка (30 против 25%). Средняя продолжительность симптомов и госпитализации перед первой дозой ремдесивира были одинаковыми в обеих группах лечения.
Первичной конечной точкой был клинический статус на 14-й день, оцениваемый по 7-балльной порядковой шкале, состоящей из следующих категорий:
- смертельный исход;
- госпитализирован, получая инвазивную ИВЛ или ЭКМО;
- госпитализирован, получая неинвазивную вентиляцию легких или с применением аппаратов с высокой скоростью потока кислорода;
- госпитализирован, нуждается в дополнительном введении кислорода с низкой скоростью потока;
- госпитализирован, не нуждаясь в дополнительном введении кислорода, но получающий постоянную медицинскую помощь (связанную или не связанную с сOVID-19);
- госпитализирован, не нуждаясь ни в дополнительном введении кислорода, ни в постоянной медицинской помощи (кроме той, которая указана в протоколе применения ремдесивира);
- не госпитализирован.
В целом, после корректировки различий между группами на исходном уровне, пациенты, получавшие 5-дневный курс ремдесивира, имели такое же клиническое состояние на 14-й день, что и пациенты, получавшие 10-дневный курс (отношение рисков для улучшения 0,75, 95% ДИ: 0,51-1,12). Не было статистически значимых различий в показателях выздоровления или смертности в 5- и 10-дневной группах после поправки на различия между группами на исходном уровне. Смертность от всех причин на 28-й день составила 12 против 14% в 5- и 10-дневной группах лечения соответственно.
Исследование GS-US-540-5774 у пациентов с умеренной формой сOVID-19.
В рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании (исследование 5774, NCT04292730) у госпитализированных взрослых пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, SpO294% и радиологическими признаками пневмонии сравнивали лечение с применением ремдесивира в течение 5 дней (n=191) и в течение 10 дней (n=193) со стандартным лечением (n=200). Лечение ремдесивиром было прекращено у пациентов, которые были выписаны из больницы до завершения установленной протоколом продолжительности лечения. Пациентам, получавшим ремдесивир, вводили его в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни посредством в/в инфузии. На исходном уровне средний возраст пациентов составлял 57 лет (от 12 до 95 лет); 61% были мужчины, 61% - представители европеоидной расы, 19% - афроамериканцы, 19% - монголоидной расы и 18% - латиноамериканцы. Исходный клинический статус, статус кислородной поддержки и средняя продолжительность симптомов и госпитализации до первой дозы ремдесивира были одинаковыми во всех группах лечения.
Первичной конечной точкой был клинический статус на 11-й день, оцениваемый по 7-балльной порядковой шкале, состоящей из следующих категорий:
- госпитализирован, нуждаясь в дополнительном введении кислорода с низкой скоростью потока;
В целом, шансы на улучшение по порядковой шкале были выше в группе 5-дневного курса введения ремдесивира на 11-й день по сравнению с группой, получавшей только стандартную помощь (отношение рисков 1,65, 95% ДИ: 1,09-2,48, p=0,017). Шансы на улучшение клинического статуса в группе 10-дневного лечения по сравнению с группой, получавшей только стандартное лечение, не были статистически значимыми (отношение рисков 1,31, 95% ДИ: 0,88-1,95). Смертность от всех причин на 28-й день составляла ≤2% во всех группах лечения.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Гиперчувствительность к ремдесивиру, детский возраст до 12 лет.
При беременности и кормлении грудью
Доступных данных, полученных из индивидуальных регистрационных карт и в рамках программы «сострадательного» применения у беременных женщин, недостаточно для оценки связанного с применением ремдесивира риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. В доклинических исследованиях репродуктивной токсичности ремдесивир не продемонстрировал отрицательного воздействия на развитие эмбриона и плода при введении беременным животным (крысы и кролики) при системной экспозиции (AUC) преобладающего циркулирующего метаболита ремдесивира (GS-441524), в 4 раза превышающей экспозицию у людей в рекомендуемой дозе для человека.
Предполагаемый фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск развития врожденного порока, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США оценочный фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4 и от 15 до 20% соответственно.
По клиническим соображениям, беременные женщины, госпитализированные с сOVID-19, находятся в зоне риска развития серьезных заболеваний и летального исхода.
Нет доступных данных о выделении ремдесивира с грудным молоком, его влиянии на грудного ребенка или на выработку молока у женщин. В исследованиях на животных ремдесивир и его метаболиты были обнаружены у грудных щенков матерей, получавших ремдесивир, вероятно, из-за присутствия ремдесивира в молоке. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в ремдесивире и любые возможные побочные эффекты ремдесивира или основного состояния матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Женщины с сOVID-19, кормящие грудью, должны соблюдать правила в соответствии с клиническими рекомендациями, чтобы избежать заражения ребенка сOVID-19.
Предполагаемый фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск развития врожденного порока, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США оценочный фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4 и от 15 до 20% соответственно.
По клиническим соображениям, беременные женщины, госпитализированные с сOVID-19, находятся в зоне риска развития серьезных заболеваний и летального исхода.
Нет доступных данных о выделении ремдесивира с грудным молоком, его влиянии на грудного ребенка или на выработку молока у женщин. В исследованиях на животных ремдесивир и его метаболиты были обнаружены у грудных щенков матерей, получавших ремдесивир, вероятно, из-за присутствия ремдесивира в молоке. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в ремдесивире и любые возможные побочные эффекты ремдесивира или основного состояния матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Женщины с сOVID-19, кормящие грудью, должны соблюдать правила в соответствии с клиническими рекомендациями, чтобы избежать заражения ребенка сOVID-19.
Побочные эффекты
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в конкретном клиническом исследовании ЛС, не может напрямую сравниваться с показателями других клинических исследований и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике. Безопасность ремдесивира подтверждена данными трех исследований III фазы, проведенных с участием 1313 госпитализированных взрослых пациентов с сOVID-19, четырех исследований I фазы с участием 131 здорового взрослого добровольца и данными от пациентов с сOVID-19, которые получали ремдесивир по процедуре разрешения на применение в условиях чрезвычайной ситуации или в рамках программы «сострадательного» применения.
Опыт клинических исследований с участием пациентов с сOVID-19.
NIAID ACTT-1 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием госпитализированных пациентов с легкой, средней и тяжелой формой сOVID-19, получавших ремдесивир (n=532) или плацебо (n=516) продолжительностью до 10 дней. Ремдесивир, получали в дозе 200 мг в первый день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни. Сбор данных о побочных реакциях в этом исследовании ограничивался тяжелыми (3-я степень) или потенциально опасными для жизни (4-я степень), серьезными, приведшими к отмене исследуемого ЛС и умеренными (2-я степень) или повышенными реакциями гиперчувствительности. Частота побочных реакций ≥3-й степени, серьезных побочных реакций и реакций, приведших к прекращению лечения, представлена в таблице 3.
Таблица 3.
Общая частота побочных реакций у пациентов с легкой, средней или тяжелой формой сOVID-19 в исследовании NIAID ACTT-1.
1 Судорожный приступ (n=1), инфузионная реакция (n=1).
2 Судорожный приступ (n=1), инфузионная реакция (n=1), повышение уровня трансаминаз (n=3), повышение уровня АЛТ и AСT (n=1), снижение СКФ (n=2), острая почечная недостаточность (n=3).
Исследование GS-US-540-5773 представляло собой рандомизированное открытое клиническое исследование с участием госпитализированных пациентов с тяжелой формой сOVID-19, получавших ремдесивир в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в течение 5 (n=200) или 10 (n= 197) дней. Побочные реакции отмечались у 33 (17%) пациентов в 5-дневной группе и 40 (20%) - в 10-дневной группе. Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими как минимум у 5% пациентов, получавших ремдесивир в 5- или 10-дневной группе соответственно, были тошнота (5% против 3%), повышение уровня АСТ (3% против 6%) и АЛТ (2% против 7%). Частота любых побочных реакций, серьезных побочных реакций и побочных реакций, приведших к прекращению лечения, представлена в таблице 4.
Таблица 4.
Общая частота побочных реакций у пациентов с тяжелой формой сOVID-19 в исследовании GS-US-540-5773.
1 Повышение уровня трансаминаз (n =5), повышение уровня печеночных ферментов (n=1), гипертрансаминаземия (n=1).
2 Повышение уровня трансаминаз (n=4), повышение уровня печеночных ферментов (n=2), увеличение показателей функциональных проб печени (n=2), гипертрансаминаземия (n=1), повышение уровня АЛТ (n=1), повышение АЛТ и АСТ (n=2), эритема в месте инъекции (n=1), сыпь (n=1).
Исследование GS-US-540-5774 представляло собой рандомизированное открытое клиническое исследование с участием госпитализированных пациентов с сOVID-19 средней степени тяжести, получавших ремдесивир в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг в день в течение 5 (n=191) или 10 дней (n=193) или только стандартное лечение (n=200). Побочные реакции отмечались у 36 (19%) пациентов в 5-дневной группе и 25 (13%) пациентов в 10-дневной группе. Наиболее частой побочной реакцией, возникавшей как минимум у 5% пациентов в обеих группах, была тошнота (7% в 5-дневной и 4% в 10-дневной группе). Частота любых побочных реакций, серьезных побочных реакций и побочных реакций, приведших к прекращению лечения, представлена в таблице 5.
Таблица 5.
Общая частота побочных реакций1 у пациентов с умеренной формой сOVID-19 в исследовании GS-US-540-5774.
1 Отнесение событий к исследуемому ЛС не проводилось для группы пациентов, получавших стандартное лечение.
2 Снжение ЧСС.
3 Повышение уровня АЛТ (n=2), повышение уровня АЛТ и АСТ (n=1), гипертрансаминаземия (n=1), повышение уровня ЩФ (n=1), сыпь (n=2), снижение ЧСС (n=1).
Побочные реакции с меньшей частотой развития.
Клинически значимые побочные реакции, о которых сообщалось у <2% пациентов, получавших ремдесивир в клинических иисследованиях, включали реакции гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»), генерализованные судорожные приступы, сыпь.
Опыт получения ремдесивира по процедуре разрешения на применение в условиях чрезвычайной ситуации у пациентов с сOVID-19.
При применении ремдесивира по процедуре разрешения на применение в условиях чрезвычайной ситуации были выявлены следующие побочные реакции.
Общие нарушения и состояния в месте введения. Экстравазация в месте введения.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сыпь.
Со стороны иммунной системы. Анафилаксия, ангионевротический отек, реакции, связанные с инфузией, гиперчувствительность.
Отклонения показателей лабораторных исследований. Повышение уровня трансаминаз.
Отклонения лабораторных показателей.
Исследование GS-US-399-5505 представляло собой рандомизированное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование I фазы с участием здоровых добровольцев, которым вводили ремдесивир в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг в течение 4 или 9 дней. Повышение АЛТ от легкого (1-я степень, n=8) до умеренного (2-я степень, n=1) наблюдалось у 9 из 20 субъектов, получавших ремдесивир в течение 10 дней. Повышение уровня АЛТ разрешалось после прекращения применения ремдесивира. Ни у одного из субъектов (0 из 9), получавших ремдесивир в течение 5 дней, не было отмечено повышения уровня АЛТ.
Частота отклонений лабораторных показателей (3-4-я степени), отмечавшихся как минимум у 3% субъектов с сOVID-19, получавших ремдесивир в исследованиях NIAID ACTT-1, GS-US-540-5773 и GS-US-540-5774, представлена в таблицах 6-8 соответственно.
Таблица 6.
Отклонения лабораторных показателей (3-4-й степени), отмеченные у ≥3% пациентов, получавших ремдесивир в исследовании NIAID ACTT-1.
1 Оценка частоты отклонений основана на Таблице Division of AIDS (DAIDS) для оценки степени тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, скорректированная версия 2.1, июль 2017 г.
2 Расчет по формуле Кокрофта-Голта.
Таблица 7.
Отклонения лабораторных показателей (3-4-й степени), отмеченные ≥3% пациентов, получавших ремдесивир в исследовании GS-US-540-5773.
1 Оценка частоты отклонений основана на Таблице Division of AIDS (DAIDS) для оценки степени тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, скорректированная версия 2.1, июль 2017 г.
2 Расчет по формуле Кокрофта-Голта.
Таблица 8.
Отклонения лабораторных показателей (3-4-й степени), отмеченные у ≥3% пациентов, получавших ремдесивир в исследовании GS-US-540-5774.
1 Оценка частоты отклонений основана на Таблице Division of AIDS (DAIDS) для оценки степени тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, скорректированная версия 2.1, июль 2017 г.
2 Расчет по формуле Кокрофта-Голта.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в конкретном клиническом исследовании ЛС, не может напрямую сравниваться с показателями других клинических исследований и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике. Безопасность ремдесивира подтверждена данными трех исследований III фазы, проведенных с участием 1313 госпитализированных взрослых пациентов с сOVID-19, четырех исследований I фазы с участием 131 здорового взрослого добровольца и данными от пациентов с сOVID-19, которые получали ремдесивир по процедуре разрешения на применение в условиях чрезвычайной ситуации или в рамках программы «сострадательного» применения.
Опыт клинических исследований с участием пациентов с сOVID-19.
NIAID ACTT-1 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием госпитализированных пациентов с легкой, средней и тяжелой формой сOVID-19, получавших ремдесивир (n=532) или плацебо (n=516) продолжительностью до 10 дней. Ремдесивир, получали в дозе 200 мг в первый день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни. Сбор данных о побочных реакциях в этом исследовании ограничивался тяжелыми (3-я степень) или потенциально опасными для жизни (4-я степень), серьезными, приведшими к отмене исследуемого ЛС и умеренными (2-я степень) или повышенными реакциями гиперчувствительности. Частота побочных реакций ≥3-й степени, серьезных побочных реакций и реакций, приведших к прекращению лечения, представлена в таблице 3.
Таблица 3.
Общая частота побочных реакций у пациентов с легкой, средней или тяжелой формой сOVID-19 в исследовании NIAID ACTT-1.
| Тип побочной реакции | Ремдесивир (n=532), n (%) | Плацебо (n=516), n (%) |
| Побочная реакция ≥3-й степени | 41 (8) | 46 (9) |
| Серьезная побочная реакция | 2 (0,4)1 | 3 (0,6) |
| Побочная реакция, приведшая к отмене лечения | 11 (2)2 | 15 (3) |
1 Судорожный приступ (n=1), инфузионная реакция (n=1).
2 Судорожный приступ (n=1), инфузионная реакция (n=1), повышение уровня трансаминаз (n=3), повышение уровня АЛТ и AСT (n=1), снижение СКФ (n=2), острая почечная недостаточность (n=3).
Исследование GS-US-540-5773 представляло собой рандомизированное открытое клиническое исследование с участием госпитализированных пациентов с тяжелой формой сOVID-19, получавших ремдесивир в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в течение 5 (n=200) или 10 (n= 197) дней. Побочные реакции отмечались у 33 (17%) пациентов в 5-дневной группе и 40 (20%) - в 10-дневной группе. Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими как минимум у 5% пациентов, получавших ремдесивир в 5- или 10-дневной группе соответственно, были тошнота (5% против 3%), повышение уровня АСТ (3% против 6%) и АЛТ (2% против 7%). Частота любых побочных реакций, серьезных побочных реакций и побочных реакций, приведших к прекращению лечения, представлена в таблице 4.
Таблица 4.
Общая частота побочных реакций у пациентов с тяжелой формой сOVID-19 в исследовании GS-US-540-5773.
| Ремдесивир в течение 5 дней (n=200), n (%) | Ремдесивир в течение 10 дней (n=197), n (%) | |
| Любая побочная реакция, все степени тяжести | 33 (17) | 40 (20) |
| 3 (2)1 | 4 (2)1 | |
| 5 (3)2 | 9 (5)2 |
1 Повышение уровня трансаминаз (n =5), повышение уровня печеночных ферментов (n=1), гипертрансаминаземия (n=1).
2 Повышение уровня трансаминаз (n=4), повышение уровня печеночных ферментов (n=2), увеличение показателей функциональных проб печени (n=2), гипертрансаминаземия (n=1), повышение уровня АЛТ (n=1), повышение АЛТ и АСТ (n=2), эритема в месте инъекции (n=1), сыпь (n=1).
Исследование GS-US-540-5774 представляло собой рандомизированное открытое клиническое исследование с участием госпитализированных пациентов с сOVID-19 средней степени тяжести, получавших ремдесивир в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг в день в течение 5 (n=191) или 10 дней (n=193) или только стандартное лечение (n=200). Побочные реакции отмечались у 36 (19%) пациентов в 5-дневной группе и 25 (13%) пациентов в 10-дневной группе. Наиболее частой побочной реакцией, возникавшей как минимум у 5% пациентов в обеих группах, была тошнота (7% в 5-дневной и 4% в 10-дневной группе). Частота любых побочных реакций, серьезных побочных реакций и побочных реакций, приведших к прекращению лечения, представлена в таблице 5.
Таблица 5.
Общая частота побочных реакций1 у пациентов с умеренной формой сOVID-19 в исследовании GS-US-540-5774.
| Ремдесивир в течение 5 дней (n=191), n (%) | Ремдесивир в течение 10 дней (n=193), n (%) | |
| 36 (19) | 25 (13) | |
| 1 (<1)2 | 0 | |
| 4 (2)3 |
1 Отнесение событий к исследуемому ЛС не проводилось для группы пациентов, получавших стандартное лечение.
2 Снжение ЧСС.
3 Повышение уровня АЛТ (n=2), повышение уровня АЛТ и АСТ (n=1), гипертрансаминаземия (n=1), повышение уровня ЩФ (n=1), сыпь (n=2), снижение ЧСС (n=1).
Побочные реакции с меньшей частотой развития.
Клинически значимые побочные реакции, о которых сообщалось у <2% пациентов, получавших ремдесивир в клинических иисследованиях, включали реакции гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»), генерализованные судорожные приступы, сыпь.
Опыт получения ремдесивира по процедуре разрешения на применение в условиях чрезвычайной ситуации у пациентов с сOVID-19.
При применении ремдесивира по процедуре разрешения на применение в условиях чрезвычайной ситуации были выявлены следующие побочные реакции.
Общие нарушения и состояния в месте введения. Экстравазация в месте введения.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сыпь.
Со стороны иммунной системы. Анафилаксия, ангионевротический отек, реакции, связанные с инфузией, гиперчувствительность.
Отклонения показателей лабораторных исследований. Повышение уровня трансаминаз.
Отклонения лабораторных показателей.
Исследование GS-US-399-5505 представляло собой рандомизированное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование I фазы с участием здоровых добровольцев, которым вводили ремдесивир в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг в течение 4 или 9 дней. Повышение АЛТ от легкого (1-я степень, n=8) до умеренного (2-я степень, n=1) наблюдалось у 9 из 20 субъектов, получавших ремдесивир в течение 10 дней. Повышение уровня АЛТ разрешалось после прекращения применения ремдесивира. Ни у одного из субъектов (0 из 9), получавших ремдесивир в течение 5 дней, не было отмечено повышения уровня АЛТ.
Частота отклонений лабораторных показателей (3-4-я степени), отмечавшихся как минимум у 3% субъектов с сOVID-19, получавших ремдесивир в исследованиях NIAID ACTT-1, GS-US-540-5773 и GS-US-540-5774, представлена в таблицах 6-8 соответственно.
Таблица 6.
Отклонения лабораторных показателей (3-4-й степени), отмеченные у ≥3% пациентов, получавших ремдесивир в исследовании NIAID ACTT-1.
| Изменение лабораторного показателя1 | Ремдесивир, 10 дней (n=532), % | Плацебо (n=516), % |
| Повышение уровня АЛТ | 3 | 6 |
| Повышение уровня АСТ | 6 | 8 |
| Повышение уровня билирубина | 2 | 5 |
| Снижение сl креатинина2 | 18 | 20 |
| Повышение уровня креатинина | 15 | 16 |
| Снижение расчетной СКФ | 18 | 24 |
| Повышение уровня глюкозы | 12 | 13 |
| Снижение уровня Hb | 15 | 22 |
| Уменьшение количества лимфоцитов | 11 | 18 |
| Увеличение ПВ | 9 | 4 |
1 Оценка частоты отклонений основана на Таблице Division of AIDS (DAIDS) для оценки степени тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, скорректированная версия 2.1, июль 2017 г.
2 Расчет по формуле Кокрофта-Голта.
Таблица 7.
Отклонения лабораторных показателей (3-4-й степени), отмеченные ≥3% пациентов, получавших ремдесивир в исследовании GS-US-540-5773.
| Ремдесивир, 5 дней (n=200), % | Ремдесивир, 10 дней (n=197), % | |
| 6 | 8 | |
| 7 | 6 | |
| 10 | 19 | |
| 5 | 15 | |
| 11 | 8 | |
| 6 | 8 |
1 Оценка частоты отклонений основана на Таблице Division of AIDS (DAIDS) для оценки степени тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, скорректированная версия 2.1, июль 2017 г.
2 Расчет по формуле Кокрофта-Голта.
Таблица 8.
Отклонения лабораторных показателей (3-4-й степени), отмеченные у ≥3% пациентов, получавших ремдесивир в исследовании GS-US-540-5774.
| Ремдесивир, 5 дней (n=191), % | Ремдесивир, 10 дней (n=193), % | Стандартное лечение (n=200), % | |
| 2 | 3 | 8 | |
| 2 | 5 | 8 | |
| 4 | 3 | 2 | |
| 3 | 1 | 6 |
1 Оценка частоты отклонений основана на Таблице Division of AIDS (DAIDS) для оценки степени тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, скорректированная версия 2.1, июль 2017 г.
2 Расчет по формуле Кокрофта-Голта.
Взаимодействие
|
|
Исследования взаимодействия ремдесивира и других сопутствующих ЛС с участием людей не проводились. Ремдесивир и его метаболиты являются субстратами и/или ингибиторами некоторых транспортеров и ферментов, метаболизирующих ЛС in vitro >in vitro. Клиническая значимость этих оценок in vitro >in vitro не установлена.
In vitro ремдесивир является субстратом изофермента сYP3A4, метаболизирующего ЛС, и субстратом OATP1B1 и P-gp. In vitro ремдесивир является ингибитором сYP3A4, OATP1B1, OATP1B3 и MATE1. GS-704277 является субстратом OATP1B1 и OATP1B3. Клиническая значимость этих оценок in vitro >in vitro не установлена.
Ремдесивир не является субстратом сYP1A1, сYP1A2, сYP2B6, сYP2C9, сYP2C19 или OATP1B3. GS-704277 и GS-441524 не являются субстратами сYP1A1, сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2D6 или сYP3A5. GS-441524 также не является субстратом сYP2C19 или сYP3A4. GS-704277 и GS-441524 не являются субстратами OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 или MATE2k. GS-441524 также не является субстратом OATP1B1 или OATP1B3.
Передозировка
Отсутствуют данные по острой передозировке ремдесивира.
Лечение. Общие поддерживающие меры, включая мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим статусом пациента. Специфического антидота при передозировке ремдесивира нет.
Лечение. Общие поддерживающие меры, включая мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим статусом пациента. Специфического антидота при передозировке ремдесивира нет.
Способ применения и дозы
В/в в виде инфузии, 1 раз в день, в первый день вводят нагрузочную дозу, далее поддерживающую. Рекомендуемая продолжительность лечения 5 дней, максимальная - 10 дней.
Меры предосторожности применения
Гиперчувствительность, включая инфузионные и анафилактические реакции.
Во время и после применения ремдесивира наблюдались реакции гиперчувствительности, включая инфузионные и анафилактические реакции. Признаки и симптомы могут включать гипотензию, гипертензию, тахикардию, брадикардию, гипоксию, лихорадку, одышку, свистящее дыхание, ангионевротический отек, сыпь, тошноту, повышенное потоотделение и дрожь. Для возможного предотвращения этих признаков и симптомов можно рассмотреть более медленную скорость инфузии с максимальным временем введения до 120 мин.
Необходимо установить тщательный мониторинг на предмет развития реакций гиперчувствительности во время и после применения ремдесивира. При появлении признаков и симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности следует немедленно прекратить введение ремдесивира и начать соответствующее лечение. Применение ремдесивира противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к нему ( см «Противопоказания»).
Повышенный риск увеличения уровня трансаминаз.
Увеличение уровня трансаминаз наблюдалось у здоровых добровольцев, которые получали ремдесивир в дозе 200 мг с последующим введением 100 мг продолжительностью до 10 дней. Повышение уровня трансаминаз по степени тяжести было от слабого (1-я степень) до умеренного (2-я степень) и исчезало после отмены ремдесивира. Также сообщалось о повышении уровня трансаминаз у пациентов с сOVID-19, получавших ремдесивир ( см «Побочные действия»). Поскольку повышение уровня трансаминаз было отмечено как клинический признак сOVID-19 и частота его встречаемости была аналогичной у пациентов, получавших плацебо и ремдесивир в клинических исследованиях, выявление вклада ремдесивира в повышение уровня трансаминаз у пациентов с сOVID-19 может быть затруднительным.
Необходимо выполнять лабораторное исследование функции печени у всех пациентов перед началом лечения и при получении ремдесивира в соответствии с клиническими рекомендациями.
Следует рассмотреть возможность прекращения применения ремдесивира, если уровень АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.
Необходимо прекратить применение ремдесивира, если повышение АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени.
Риск снижения противовирусной активности при одновременном применении с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом.
Совместное применение ремдесивира и хлорохина фосфата или гидроксихлорохина сульфата не рекомендуется на основании данных, полученных в культуре клеток и демонстрирующих их антагонистическое действие на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусную активность ремдесивира ( см «Взаимодействие»).
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность применения ремдесивира для лечения сOVID-19 установлены у детей старше 12 лет с массой тела не менее 40 кг. Использование в этой возрастной группе основано на экстраполяции педиатрической эффективности из адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых.
В клинических исследованиях с участием 30 взрослых людей с массой тела 40-50 кг безопасность применения ремдесивира была сопоставима с таковой у взрослых субъектов с массой тела более 50 кг. Тридцать девять детей в возрасте от 12 лет и старше и с массой тела не менее 40 кг получали ремдесивир в рамках программы «сострадательного» применения, доступные клинические данные по этим пациентам ограничены.
У всех педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше и весом не менее 40 кг следует определять расчетную СКФ до начала применения и при получении ремдесивира в соответствии с клиническими рекомендациями.
Безопасность и эффективность применения ремдесивира у детей младше 12 лет или с массой тела менее 40 кг не установлены.
Пожилой возраст. Существующий клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами. У пациентов старше 65 лет корректировка дозы не требуется. В целом следует проявлять соответствующую осторожность при применении ремдесивира и контролировать состояние пациентов пожилого возраста, учитывая большую частоту случаев снижения функции печени, почек или сердца, а также наличие сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика ремдесивира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Пациенты с расчетной СКФ больше или равной 30 мл/мин получали ремдесивир для лечения сOVID-19 без корректировки дозы. У всех пациентов должна быть определена расчетная СКФ перед началом применения и при введении ремдесивира в соответствии с клиническими рекомендациями.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика ремдесивира не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью. У всех пациентов перед началом применения ремдесивира и в процессе лечения необходимо выполнять лабораторное исследование функции печени в соответствии с клиническими рекомендациями.
Во время и после применения ремдесивира наблюдались реакции гиперчувствительности, включая инфузионные и анафилактические реакции. Признаки и симптомы могут включать гипотензию, гипертензию, тахикардию, брадикардию, гипоксию, лихорадку, одышку, свистящее дыхание, ангионевротический отек, сыпь, тошноту, повышенное потоотделение и дрожь. Для возможного предотвращения этих признаков и симптомов можно рассмотреть более медленную скорость инфузии с максимальным временем введения до 120 мин.
Необходимо установить тщательный мониторинг на предмет развития реакций гиперчувствительности во время и после применения ремдесивира. При появлении признаков и симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности следует немедленно прекратить введение ремдесивира и начать соответствующее лечение. Применение ремдесивира противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к нему ( см «Противопоказания»).
Повышенный риск увеличения уровня трансаминаз.
Увеличение уровня трансаминаз наблюдалось у здоровых добровольцев, которые получали ремдесивир в дозе 200 мг с последующим введением 100 мг продолжительностью до 10 дней. Повышение уровня трансаминаз по степени тяжести было от слабого (1-я степень) до умеренного (2-я степень) и исчезало после отмены ремдесивира. Также сообщалось о повышении уровня трансаминаз у пациентов с сOVID-19, получавших ремдесивир ( см «Побочные действия»). Поскольку повышение уровня трансаминаз было отмечено как клинический признак сOVID-19 и частота его встречаемости была аналогичной у пациентов, получавших плацебо и ремдесивир в клинических исследованиях, выявление вклада ремдесивира в повышение уровня трансаминаз у пациентов с сOVID-19 может быть затруднительным.
Необходимо выполнять лабораторное исследование функции печени у всех пациентов перед началом лечения и при получении ремдесивира в соответствии с клиническими рекомендациями.
Следует рассмотреть возможность прекращения применения ремдесивира, если уровень АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.
Необходимо прекратить применение ремдесивира, если повышение АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени.
Риск снижения противовирусной активности при одновременном применении с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом.
Совместное применение ремдесивира и хлорохина фосфата или гидроксихлорохина сульфата не рекомендуется на основании данных, полученных в культуре клеток и демонстрирующих их антагонистическое действие на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусную активность ремдесивира ( см «Взаимодействие»).
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность применения ремдесивира для лечения сOVID-19 установлены у детей старше 12 лет с массой тела не менее 40 кг. Использование в этой возрастной группе основано на экстраполяции педиатрической эффективности из адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых.
В клинических исследованиях с участием 30 взрослых людей с массой тела 40-50 кг безопасность применения ремдесивира была сопоставима с таковой у взрослых субъектов с массой тела более 50 кг. Тридцать девять детей в возрасте от 12 лет и старше и с массой тела не менее 40 кг получали ремдесивир в рамках программы «сострадательного» применения, доступные клинические данные по этим пациентам ограничены.
У всех педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше и весом не менее 40 кг следует определять расчетную СКФ до начала применения и при получении ремдесивира в соответствии с клиническими рекомендациями.
Безопасность и эффективность применения ремдесивира у детей младше 12 лет или с массой тела менее 40 кг не установлены.
Пожилой возраст. Существующий клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами. У пациентов старше 65 лет корректировка дозы не требуется. В целом следует проявлять соответствующую осторожность при применении ремдесивира и контролировать состояние пациентов пожилого возраста, учитывая большую частоту случаев снижения функции печени, почек или сердца, а также наличие сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика ремдесивира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Пациенты с расчетной СКФ больше или равной 30 мл/мин получали ремдесивир для лечения сOVID-19 без корректировки дозы. У всех пациентов должна быть определена расчетная СКФ перед началом применения и при введении ремдесивира в соответствии с клиническими рекомендациями.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика ремдесивира не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью. У всех пациентов перед началом применения ремдесивира и в процессе лечения необходимо выполнять лабораторное исследование функции печени в соответствии с клиническими рекомендациями.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Remdecivir.
Гиперчувствительность к ремдесивиру, детский возраст до 12 лет.Противопоказания Remifentanil.
Гиперчувствительность, в тч к другим аналогам фентанила, эпидуральная и спинальная анестезия (вследствие наличия в составе глицина).Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Remdecivir.
Опыт клинических исследований.Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемая в конкретном клиническом исследовании ЛС. не может напрямую сравниваться с показателями других клинических исследований и может не отражать частоту. наблюдаемую на практике. Безопасность ремдесивира подтверждена данными трех исследований III фазы. проведенных с участием 1313 госпитализированных взрослых пациентов с сOVID-19. четырех исследований I фазы с участием 131 здорового взрослого добровольца и данными от пациентов с сOVID-19. которые получали ремдесивир по процедуре разрешения на применение в условиях чрезвычайной ситуации или в рамках программы «сострадательного» применения.
Опыт клинических исследований с участием пациентов с сOVID-19.
NIAID ACTT-1 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием госпитализированных пациентов с легкой. средней и тяжелой формой сOVID-19. получавших ремдесивир (n=532) или плацебо (n=516) продолжительностью до 10 дней. Ремдесивир, получали в дозе 200 мг в первый день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни. Сбор данных о побочных реакциях в этом исследовании ограничивался тяжелыми (3-я степень) или потенциально опасными для жизни (4-я степень). серьезными. приведшими к отмене исследуемого ЛС и умеренными (2-я степень) или повышенными реакциями гиперчувствительности. Частота побочных реакций ≥3-й степени, серьезных побочных реакций и реакций, приведших к прекращению лечения, представлена в таблице 3.
Таблица 3.
Общая частота побочных реакций у пациентов с легкой, средней или тяжелой формой сOVID-19 в исследовании NIAID ACTT-1.
| Тип побочной реакции | Ремдесивир (n=532), n (%) | Плацебо (n=516), n (%) |
| Побочная реакция ≥3-й степени | 41 (8) | 46 (9) |
| Серьезная побочная реакция | 2 (0,4)1 | 3 (0,6) |
| Побочная реакция, приведшая к отмене лечения | 11 (2)2 | 15 (3) |
1 Судорожный приступ (n=1), инфузионная реакция (n=1).
2 Судорожный приступ (n=1). инфузионная реакция (n=1). повышение уровня трансаминаз (n=3). повышение уровня АЛТ и AСT (n=1). снижение СКФ (n=2). острая почечная недостаточность (n=3).
Исследование GS-US-540-5773 представляло собой рандомизированное открытое клиническое исследование с участием госпитализированных пациентов с тяжелой формой сOVID-19. получавших ремдесивир в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в течение 5 (n=200) или 10 (n= 197) дней. Побочные реакции отмечались у 33 (17%) пациентов в 5-дневной группе и 40 (20%) - в 10-дневной группе. Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими как минимум у 5% пациентов, получавших ремдесивир в 5- или 10-дневной группе соответственно, были тошнота (5% против 3%), повышение уровня АСТ (3% против 6%) и АЛТ (2% против 7%). Частота любых побочных реакций, серьезных побочных реакций и побочных реакций, приведших к прекращению лечения, представлена в таблице 4.
Таблица 4.
Общая частота побочных реакций у пациентов с тяжелой формой сOVID-19 в исследовании GS-US-540-5773.
| Тип побочной реакции | Ремдесивир в течение 5 дней (n=200), n (%) | Ремдесивир в течение 10 дней (n=197), n (%) |
| Любая побочная реакция, все степени тяжести | 33 (17) | 40 (20) |
| Серьезная побочная реакция | 3 (2)1 | 4 (2)1 |
| Побочная реакция, приведшая к отмене лечения | 5 (3)2 | 9 (5)2 |
1 Повышение уровня трансаминаз (n =5), повышение уровня печеночных ферментов (n=1), гипертрансаминаземия (n=1).
2 Повышение уровня трансаминаз (n=4). повышение уровня печеночных ферментов (n=2). увеличение показателей функциональных проб печени (n=2). гипертрансаминаземия (n=1). повышение уровня АЛТ (n=1). повышение АЛТ и АСТ (n=2). эритема в месте инъекции (n=1). сыпь (n=1).
Исследование GS-US-540-5774 представляло собой рандомизированное открытое клиническое исследование с участием госпитализированных пациентов с сOVID-19 средней степени тяжести. получавших ремдесивир в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг в день в течение 5 (n=191) или 10 дней (n=193) или только стандартное лечение (n=200). Побочные реакции отмечались у 36 (19%) пациентов в 5-дневной группе и 25 (13%) пациентов в 10-дневной группе. Наиболее частой побочной реакцией, возникавшей как минимум у 5% пациентов в обеих группах, была тошнота (7% в 5-дневной и 4% в 10-дневной группе). Частота любых побочных реакций, серьезных побочных реакций и побочных реакций, приведших к прекращению лечения, представлена в таблице 5.
Таблица 5.
Общая частота побочных реакций1 у пациентов с умеренной формой сOVID-19 в исследовании GS-US-540-5774.
| Тип побочной реакции | Ремдесивир в течение 5 дней (n=191), n (%) | Ремдесивир в течение 10 дней (n=193), n (%) |
| Любая побочная реакция, все степени тяжести | 36 (19) | 25 (13) |
| Серьезная побочная реакция | 1 (<1)2 | 0 |
| Побочная реакция, приведшая к отмене лечения | 4 (2)3 | 4 (2)3 |
1 Отнесение событий к исследуемому ЛС не проводилось для группы пациентов, получавших стандартное лечение.
2 Снжение ЧСС.
3 Повышение уровня АЛТ (n=2). повышение уровня АЛТ и АСТ (n=1). гипертрансаминаземия (n=1). повышение уровня ЩФ (n=1). сыпь (n=2). снижение ЧСС (n=1).
Побочные реакции с меньшей частотой развития.
Клинически значимые побочные реакции. о которых сообщалось у <2% пациентов. получавших ремдесивир в клинических иисследованиях. включали реакции гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»). генерализованные судорожные приступы. сыпь.
Опыт получения ремдесивира по процедуре разрешения на применение в условиях чрезвычайной ситуации у пациентов с сOVID-19.
При применении ремдесивира по процедуре разрешения на применение в условиях чрезвычайной ситуации были выявлены следующие побочные реакции.
Общие нарушения и состояния в месте введения. Экстравазация в месте введения.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сыпь.
Со стороны иммунной системы. Анафилаксия, ангионевротический отек, реакции, связанные с инфузией, гиперчувствительность.
Отклонения показателей лабораторных исследований. Повышение уровня трансаминаз.
Отклонения лабораторных показателей.
Исследование GS-US-399-5505 представляло собой рандомизированное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование I фазы с участием здоровых добровольцев. которым вводили ремдесивир в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг в течение 4 или 9 дней. Повышение АЛТ от легкого (1-я степень, n=8) до умеренного (2-я степень, n=1) наблюдалось у 9 из 20 субъектов, получавших ремдесивир в течение 10 дней. Повышение уровня АЛТ разрешалось после прекращения применения ремдесивира. Ни у одного из субъектов (0 из 9), получавших ремдесивир в течение 5 дней, не было отмечено повышения уровня АЛТ.
Частота отклонений лабораторных показателей (3-4-я степени), отмечавшихся как минимум у 3% субъектов с сOVID-19, получавших ремдесивир в исследованиях NIAID ACTT-1, GS-US-540-5773 и GS-US-540-5774, представлена в таблицах 6-8 соответственно.
Таблица 6.
Отклонения лабораторных показателей (3-4-й степени), отмеченные у ≥3% пациентов, получавших ремдесивир в исследовании NIAID ACTT-1.
| Изменение лабораторного показателя1 | Ремдесивир, 10 дней (n=532), % | Плацебо (n=516), % |
| Повышение уровня АЛТ | 3 | 6 |
| Повышение уровня АСТ | 6 | 8 |
| Повышение уровня билирубина | 2 | 5 |
| Снижение сl креатинина2 | 18 | 20 |
| Повышение уровня креатинина | 15 | 16 |
| Снижение расчетной СКФ | 18 | 24 |
| Повышение уровня глюкозы | 12 | 13 |
| Снижение уровня Hb | 15 | 22 |
| Уменьшение количества лимфоцитов | 11 | 18 |
| Увеличение ПВ | 9 | 4 |
1 Оценка частоты отклонений основана на Таблице Division of AIDS (DAIDS) для оценки степени тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, скорректированная версия 2,1, июль 2017 г.
2 Расчет по формуле Кокрофта-Голта.
Таблица 7.
Отклонения лабораторных показателей (3-4-й степени), отмеченные ≥3% пациентов, получавших ремдесивир в исследовании GS-US-540-5773.
| Изменение лабораторного показателя1 | Ремдесивир, 5 дней (n=200), % | Ремдесивир, 10 дней (n=197), % |
| Повышение уровня АЛТ | 6 | 8 |
| Повышение уровня АСТ | 7 | 6 |
| Снижение сl креатинина2 | 10 | 19 |
| Повышение уровня креатинина | 5 | 15 |
| Повышение уровня глюкозы | 11 | 8 |
| Снижение уровня Hb | 6 | 8 |
1 Оценка частоты отклонений основана на Таблице Division of AIDS (DAIDS) для оценки степени тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, скорректированная версия 2,1, июль 2017 г.
2 Расчет по формуле Кокрофта-Голта.
Таблица 8.
Отклонения лабораторных показателей (3-4-й степени), отмеченные у ≥3% пациентов, получавших ремдесивир в исследовании GS-US-540-5774.
| Изменение лабораторного показателя1 | Ремдесивир, 5 дней (n=191), % | Ремдесивир, 10 дней (n=193), % | Стандартное лечение (n=200), % |
| Повышение уровня АЛТ | 2 | 3 | 8 |
| Снижение сl креатинина2 | 2 | 5 | 8 |
| Повышение уровня глюкозы | 4 | 3 | 2 |
| Снижение уровня Hb | 3 | 1 | 6 |
1 Оценка частоты отклонений основана на Таблице Division of AIDS (DAIDS) для оценки степени тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, скорректированная версия 2,1, июль 2017 г.
2 Расчет по формуле Кокрофта-Голта.
Побочные эффекты Remifentanil.
Очень часто (≥ 10%): тошнота, рвота, артериальная гипотензия, ригидность скелетных мышц.Часто (≥ 1% worse 10%): послеоперационный озноб и гипертензия, брадикардия, острое угнетение дыхания, апноэ.
Нечасто (≥ 0,1 worse 1%): гипоксия, запор, послеоперационная боль.
Редко ( worse 0,1%): седативный эффект (в период выхода из наркоза).
Очень редко: аллергические реакции, включая анафилаксию.