|
|
Действующие вещества
- Нитизинон (2.0 мг)
Фармакологическая группа
ATX код
A16AX04 Нитизинон.
Описание лекарственной формы
Капсулы.
Дозировка 2 мг.
Твердые желатиновые капсулы №3 с корпусом и крышечкой белого цвета. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
Дозировка 5 мг.
Твердые желатиновые капсулы №3 с корпусом и крышечкой белого цвета, с маркировкой «5» черного цвета. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
Дозировка 10 мг.
Твердые желатиновые капсулы №3 с корпусом и крышечкой белого цвета, с маркировкой «10» черного цвета. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
Капсулы, 2 мг, 5 мг, 10 мг.
По 60 капсул в полиэтиленовый флакон, укупоренный полипропиленовой крышкой с влагопоглотителем, защитой от детей и контролем первого вскрытия.
Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Дозировка 2 мг.
Твердые желатиновые капсулы №3 с корпусом и крышечкой белого цвета. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
Дозировка 5 мг.
Твердые желатиновые капсулы №3 с корпусом и крышечкой белого цвета, с маркировкой «5» черного цвета. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
Дозировка 10 мг.
Твердые желатиновые капсулы №3 с корпусом и крышечкой белого цвета, с маркировкой «10» черного цвета. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
Капсулы, 2 мг, 5 мг, 10 мг.
По 60 капсул в полиэтиленовый флакон, укупоренный полипропиленовой крышкой с влагопоглотителем, защитой от детей и контролем первого вскрытия.
Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Состав
1 капсула содержит:
Для дозировки 2 мг:
Действующее вещество:
Нитизинон 2,0 мг;
Вспомогательные вещества:
Крахмал прежелатинизированный; твердая желатиновая капсула №3: титана диоксид (Е171), желатин.
Для дозировки 5 мг:
Действующее вещество:
Нитизинон 5,0 мг;
Вспомогательные вещества:
Крахмал прежелатинизированный; твердая желатиновая капсула №3: титана диоксид (Е171), желатин; чернила: шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль, аммиак водный, калия гидроксид.
Для дозировки 10 мг:
Действующее вещество:
Нитизинон 10,0 мг;
Вспомогательные вещества:
Крахмал прежелатинизированный;
Твердая желатиновая капсула №3:
Титана диоксид (Е171), желатин;
Чернила. Шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль, аммиак водный, калия гидроксид.
Для дозировки 2 мг:
Действующее вещество:
Нитизинон 2,0 мг;
Вспомогательные вещества:
Крахмал прежелатинизированный; твердая желатиновая капсула №3: титана диоксид (Е171), желатин.
Для дозировки 5 мг:
Действующее вещество:
Нитизинон 5,0 мг;
Вспомогательные вещества:
Крахмал прежелатинизированный; твердая желатиновая капсула №3: титана диоксид (Е171), желатин; чернила: шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль, аммиак водный, калия гидроксид.
Для дозировки 10 мг:
Действующее вещество:
Нитизинон 10,0 мг;
Вспомогательные вещества:
Крахмал прежелатинизированный;
Твердая желатиновая капсула №3:
Титана диоксид (Е171), желатин;
Чернила. Шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль, аммиак водный, калия гидроксид.
Фармакокинетика
Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения для нитизинона не проводились. У десяти здоровых добровольцев мужского пола после приема однократной дозы нитизинона в виде капсул (1 мг/кг массы тела) период полувыведения (Т1/2) нитизинона в плазме составил 54 ч (в пределах от 39 до 86 ч). Популяционный фармакокинетический анализ проводился на группе из 207 пациентов с НТ-1.
Были измерены клиренс и Т1/2, которые составили 0,0956 л/кг массы тела в сутки и 52,1 ч соответственно.
Были измерены клиренс и Т1/2, которые составили 0,0956 л/кг массы тела в сутки и 52,1 ч соответственно.
Фармакодинамика
Нарушение обмена веществ при наследственной тирозинемии 1-го типа (НТ-1) проявляется в недостаточности фумарилацетоацетат-гидролазы, которая является заключительным ферментом метаболизма тирозина. Нитизинон является конкурентным ингибитором 4‑гидроксифенилпируват‑диоксигеназы, фермента, который предшествует фумарилацетоацетат‑гидролазе в метаболизме тирозина. Ингибируя нормальный метаболизм тирозина у пациентов с НТ-1, нитизинон предотвращает накопление токсических метаболитов - малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата. У пациентов с НТ-1 эти метаболиты превращаются в токсические производные - сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Сукцинилацетон подавляет процесс синтеза порфирина, приводящий к накоплению 5-аминолевулината.
Терапия нитизиноном ведет к нормализации метаболизма порфирина и активности порфобилиноген‑синтазы эритроцитов с нормальным содержанием 5-аминолевулината, а также к уменьшению выделения сукцинилацетона с мочой, увеличению концентрации тирозина в плазме и увеличению выведения фенольных кислот с мочой. Данные клинического исследования демонстрируют, что более чем у 90% пациентов содержание сукцинилацетона в моче нормализуется в течение первой недели лечения. Если доза нитизинона подобрана правильно, то сукцинилацетон в моче или плазме крови не обнаруживается.
Было отмечено, что терапия нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы по сравнению с накопленными статистическими данными по лечению только при помощи специальной диеты. Кроме того, было обнаружено, что раннее начало терапии в дальнейшем приводило к уменьшению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.
При проведении исследования для оценки фармакокинетики, эффективности и безопасности однократного применения суточной дозы нитизинона в сравнении с двухкратным приемом суточной дозы у 19 пациентов с НТ-1 клинически важных различий в нежелательных реакциях и в других критериях оценки безопасности терапии не было выявлено. Ни у одного пациента, получающего терапию с однократным приемом суточной дозы нитизинона, не был обнаружен сукцинилацетон по окончании периода лечения. Исследование показывает, что прием препарата один раз в сутки является безопасным и эффективным для пациентов всех возрастов. Тем не менее, данные ограничены для пациентов с массой тела меньше 20 кг.
Терапия нитизиноном ведет к нормализации метаболизма порфирина и активности порфобилиноген‑синтазы эритроцитов с нормальным содержанием 5-аминолевулината, а также к уменьшению выделения сукцинилацетона с мочой, увеличению концентрации тирозина в плазме и увеличению выведения фенольных кислот с мочой. Данные клинического исследования демонстрируют, что более чем у 90% пациентов содержание сукцинилацетона в моче нормализуется в течение первой недели лечения. Если доза нитизинона подобрана правильно, то сукцинилацетон в моче или плазме крови не обнаруживается.
Было отмечено, что терапия нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы по сравнению с накопленными статистическими данными по лечению только при помощи специальной диеты. Кроме того, было обнаружено, что раннее начало терапии в дальнейшем приводило к уменьшению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.
При проведении исследования для оценки фармакокинетики, эффективности и безопасности однократного применения суточной дозы нитизинона в сравнении с двухкратным приемом суточной дозы у 19 пациентов с НТ-1 клинически важных различий в нежелательных реакциях и в других критериях оценки безопасности терапии не было выявлено. Ни у одного пациента, получающего терапию с однократным приемом суточной дозы нитизинона, не был обнаружен сукцинилацетон по окончании периода лечения. Исследование показывает, что прием препарата один раз в сутки является безопасным и эффективным для пациентов всех возрастов. Тем не менее, данные ограничены для пациентов с массой тела меньше 20 кг.
Показания к применению
Терапия пациентов с подтвержденным диагнозом наследственной тирозинемии 1-го типа (НТ-1) в сочетании с ограничением поступления тирозина и фенилаланина с пищей.
Противопоказания
-.
Период грудного вскармливания для женщин, получающих терапию нитизиноном;
-.
Гиперчувствительность к нитизинону и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата.
Период грудного вскармливания для женщин, получающих терапию нитизиноном;
-.
Гиперчувствительность к нитизинону и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата.
При беременности и кормлении грудью
|
|
Исследования у животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен. Нитизинон нельзя применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует терапии нитизиноном.
Неизвестно, проникает ли нитизинон в грудное молоко человека. Исследования у животных показали неблагоприятные постнатальные эффекты при проникновении нитизинона в молоко лактирующих животных. Поэтому, матери, принимающие нитизинон, должны прекратить грудное вскармливание, так как потенциальный риск для ребенка нельзя исключить.
Способ применения и дозы
Терапия нитизиноном должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с НТ-1.
Терапия всех генотипов заболевания должна начинаться как можно раньше для повышения общей выживаемости и во избежание осложнений таких, как печеночная недостаточность, рак печени и заболевания почек.
Для приема внутрь.
Рекомендуемая начальная доза для детей, подростков и взрослых пациентов составляет 1 мг/кг массы тела в сутки при приеме внутрь. Доза должна быть скорректирована индивидуально. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать 1 раз в сутки.
Тем не менее, ввиду ограниченных данных по пациентам с массой тела меньше 20 кг, в данной популяции пациентов рекомендуется делить суточную дозу препарата на два приема.
Подбор дозы лечения.
В течение всего курса лечения необходимо следить за содержанием сукцинилацетона в моче, состоянием функции печени и концентрацией альфа-фетопротеина. Если спустя 1 месяц после начала приема нитизинона в моче все же обнаруживается сукцинилацетон, дозу нитизинона следует увеличить до 1,5 мг/кг массы тела в сутки.
Доза 2 мг/кг массы тела в сутки может быть назначена после исследования всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов.
Если результаты биохимического анализа удовлетворительны, дозу следует откорректировать в соответствии с массой тела.
В дополнение к вышеуказанному, в начале терапии, при переходе с приема суточной дозы нитизинона 2 раза в сутки на прием суточной дозы 1 раз в сутки или ухудшении состояния необходимо более тщательно контролировать все возможные биохимические показатели (концентрацию сукцинилацетона в плазме крови, содержание 5-аминолевулината в моче и активность порфобилиноген-синтазы эритроцитов).
Дополнительно к терапии нитизиноном следует придерживаться специальной диеты, исключающей поступление фенилаланина и тирозина с пищей, а также проводить контроль концентрации аминокислот в плазме крови. Рекомендуется сочетать прием препарата с приемом пищи. Капсулу можно открыть и содержимое капсулы растворить в небольшом количестве воды или другом продукте, соответствующем специальной диете, непосредственно перед приемом.
Терапия всех генотипов заболевания должна начинаться как можно раньше для повышения общей выживаемости и во избежание осложнений таких, как печеночная недостаточность, рак печени и заболевания почек.
Для приема внутрь.
Рекомендуемая начальная доза для детей, подростков и взрослых пациентов составляет 1 мг/кг массы тела в сутки при приеме внутрь. Доза должна быть скорректирована индивидуально. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать 1 раз в сутки.
Тем не менее, ввиду ограниченных данных по пациентам с массой тела меньше 20 кг, в данной популяции пациентов рекомендуется делить суточную дозу препарата на два приема.
Подбор дозы лечения.
В течение всего курса лечения необходимо следить за содержанием сукцинилацетона в моче, состоянием функции печени и концентрацией альфа-фетопротеина. Если спустя 1 месяц после начала приема нитизинона в моче все же обнаруживается сукцинилацетон, дозу нитизинона следует увеличить до 1,5 мг/кг массы тела в сутки.
Доза 2 мг/кг массы тела в сутки может быть назначена после исследования всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов.
Если результаты биохимического анализа удовлетворительны, дозу следует откорректировать в соответствии с массой тела.
В дополнение к вышеуказанному, в начале терапии, при переходе с приема суточной дозы нитизинона 2 раза в сутки на прием суточной дозы 1 раз в сутки или ухудшении состояния необходимо более тщательно контролировать все возможные биохимические показатели (концентрацию сукцинилацетона в плазме крови, содержание 5-аминолевулината в моче и активность порфобилиноген-синтазы эритроцитов).
Дополнительно к терапии нитизиноном следует придерживаться специальной диеты, исключающей поступление фенилаланина и тирозина с пищей, а также проводить контроль концентрации аминокислот в плазме крови. Рекомендуется сочетать прием препарата с приемом пищи. Капсулу можно открыть и содержимое капсулы растворить в небольшом количестве воды или другом продукте, соответствующем специальной диете, непосредственно перед приемом.
Побочные эффекты
Ниже перечислены нежелательные реакции, распределенные по системно-органным классам в соответствии со словарем для регуляторной деятельности MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: «часто» (от ≥1/100 до <1/10) или «нечасто» (от ≥1/1000 до <1/100).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Часто:
Тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения.
Нечасто. Лейкоцитоз.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, светобоязнь, боль в глазах.
Нечасто. Блефарит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто. Эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь, зуд.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Терапия нитизиноном сопровождается повышением концентрации тирозина, что может быть ассоциировано помутнением роговицы и повышением гиперкератоза.
Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно ограничить токсичность, связанную с данным типом тирозинемии.
В клинических исследованиях агранулоцитоз встречался нечасто (<0,5 × 109/л) и не был связан с инфекциями. Нежелательные реакции со стороны крови и лимфатической системы уменьшаются во время дальнейшего лечения нитизиноном.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Часто:
Тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения.
Нечасто. Лейкоцитоз.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, светобоязнь, боль в глазах.
Нечасто. Блефарит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто. Эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь, зуд.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Терапия нитизиноном сопровождается повышением концентрации тирозина, что может быть ассоциировано помутнением роговицы и повышением гиперкератоза.
Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно ограничить токсичность, связанную с данным типом тирозинемии.
В клинических исследованиях агранулоцитоз встречался нечасто (<0,5 × 109/л) и не был связан с инфекциями. Нежелательные реакции со стороны крови и лимфатической системы уменьшаются во время дальнейшего лечения нитизиноном.
Взаимодействие
Исследований взаимодействия нитизинона с другими лекарственными препаратами не проводилось.
Нитизинон метаболизируется in vitro >in vitro с участием изофермента сYP3А4, и поэтому при совместном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы нитизинона.
На основании данных исследований in vitro, предполагается, что нитизинон не ингибирует изоферменты сYP 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4-опосредованный метаболизм. Исследований взаимодействия нитизинона с продуктами питания не проводилось. Однако, в процессе исследования эффективности и безопасности препарата, нитизинон принимали вместе с продуктами питания. Поэтому, если лечение нитизиноном было начато вместе с приемом пищи, рекомендуется придерживаться этого на протяжении всего курса лечения.
Нитизинон метаболизируется in vitro >in vitro с участием изофермента сYP3А4, и поэтому при совместном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы нитизинона.
На основании данных исследований in vitro, предполагается, что нитизинон не ингибирует изоферменты сYP 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4-опосредованный метаболизм. Исследований взаимодействия нитизинона с продуктами питания не проводилось. Однако, в процессе исследования эффективности и безопасности препарата, нитизинон принимали вместе с продуктами питания. Поэтому, если лечение нитизиноном было начато вместе с приемом пищи, рекомендуется придерживаться этого на протяжении всего курса лечения.
Передозировка
О случаях передозировки не сообщалось. Случайный прием нитизинона пациентами. Не соблюдающими специальную диету с ограничением потребления тирозина и фенилаланина. Приводит к повышению концентрации тирозина в организме. Что сопровождается токсическим действием на глаза. Кожу и нервную систему.
Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемии. Данных о специфическом антидоте нитизинона нет.
Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемии. Данных о специфическом антидоте нитизинона нет.
Особые указания
Контроль концентрации тирозина в плазме крови.
Рекомендуется провести офтальмологическое обследование перед началом лечения нитизиноном.
Офтальмологическое обследование пациентов на фоне терапии нитизиноном должно проводиться регулярно - не реже 1 раза в год. Пациенты, у которых появились расстройства зрения в процессе лечения нитизиноном, должны быть немедленно обследованы офтальмологом. Следует установить, придерживается ли пациент специальной диеты и измерить концентрацию тирозина в плазме. Если концентрация тирозина в плазме составляет более чем 500 мкмоль/л, то необходимо более строго ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме за счет снижения дозы или прекращения применения нитизинона, так как нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента.
Контроль состояния печени.
Следует регулярно исследовать функцию печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа‑фетопротеина в плазме крови может быть признаком неадекватной терапии. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узловатых изменений в печени необходимо исключить злокачественные новообразования печени. Контроль функции печени проводится путем определения активности «печеночных» проб и обследования печени (УЗИ, МРТ).
Контроль тромбоцитов и лейкоцитов.
Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, так как в ходе клинического исследования было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении.
Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев, более короткие интервалы между посещениями рекомендуются в случае развития нежелательных реакций.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Применение препарата ТИРЭУС оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. При появлении нарушений зрения пациент должен воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до исчезновения таких нарушений.
Рекомендуется провести офтальмологическое обследование перед началом лечения нитизиноном.
Офтальмологическое обследование пациентов на фоне терапии нитизиноном должно проводиться регулярно - не реже 1 раза в год. Пациенты, у которых появились расстройства зрения в процессе лечения нитизиноном, должны быть немедленно обследованы офтальмологом. Следует установить, придерживается ли пациент специальной диеты и измерить концентрацию тирозина в плазме. Если концентрация тирозина в плазме составляет более чем 500 мкмоль/л, то необходимо более строго ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме за счет снижения дозы или прекращения применения нитизинона, так как нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента.
Контроль состояния печени.
Следует регулярно исследовать функцию печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа‑фетопротеина в плазме крови может быть признаком неадекватной терапии. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узловатых изменений в печени необходимо исключить злокачественные новообразования печени. Контроль функции печени проводится путем определения активности «печеночных» проб и обследования печени (УЗИ, МРТ).
Контроль тромбоцитов и лейкоцитов.
Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, так как в ходе клинического исследования было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении.
Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев, более короткие интервалы между посещениями рекомендуются в случае развития нежелательных реакций.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Применение препарата ТИРЭУС оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. При появлении нарушений зрения пациент должен воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до исчезновения таких нарушений.
Условия отпуска из аптек
|
|
Условия хранения
При температуре не выше 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Не применять по истечении срока годности.
Год актуализации информации
Особые отметки: