|
|
Другие названия и синонимы
Empliciti.Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
L01FX08 Элотузумаб.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.
Характеристика вещества
Человеческое иммуностимулирующее моноклональное IgG1 антитело.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Элотузумаб специфически связывается с белком SLAMF7 (7-й представитель в семействе сигнальных молекул активации лимфоцитов). SLAMF7 в большом количестве экспрессируется на миеломных клетках независимо от типа цитогенетических аномалий. SLAMF7 также экспрессируется на натуральных киллерах, нормальных плазматических клетках и других иммунных клетках, в тч на некоторых Т-клетках, моноцитах, В-клетках и дендритных клетках. SLAMF7 не обнаруживается на клетках здоровых тканей и гемопоэтических стволовых клетках.
Элотузумаб напрямую активирует натуральные киллеры через SLAMF7 и Fc-рецепторы и тем самым усиливает их противомиеломную активность in vitro >in vitro. Элотузумаб также связывается с SLAMF7 на миеломных клетках, что способствует их взаимодействию с натуральными киллерами и уничтожению миеломных клеток посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности. В доклинических исследованиях элотузумаб показал синергетическую активность при совместном применении с леналидомидом.
Отсутствуют данные по канцерогенности или мутагенности элотузумаба у животных и человека.
Фармакокинетика.
Фармакокинетику элотузумаба изучали у пациентов с множественной миеломой, получавших его в дозе от 0,5 до 20 мг/кг. Элотузумаб обладает нелинейной фармакокинетикой, клиренс препарата снижается с 17,5 до 5,8 мл/день/кг при повышении дозы с 0,5 до 20 мг/кг. Это позволяет предположить, что клиренс зависит от взаимодействия с мишенью, что приводит к пропорциональному увеличению AUC. dVd элотузумаба приближается к объему внутрисосудистого пространства и не зависит от дозы. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, типичное значение объема центрального распределения составляет 4,04 л. При введении элотузумаба в дозе 10 мг/кг концентрация в крови снижается приблизительно до 3% от ранее достигнутой максимальной ssCss.
На мышиных моделях ксенотрансплантата было установлено, что максимальная терапевтическая эффективность наблюдается при концентрации элотузумаба в плазме крови 70 мкг/мл. У человека применение элотузумаба в дозе 10 мг/кг обеспечивает достижение ssCss более 70 мкг/мл в плазме крови.
Метаболизм элотузумаба не охарактеризован. Как ожидается, в процессе катаболизма моноклональные антитела будут деградировать на небольшие пептиды и аминокислоты.
Особые группы пациентов.
Клиренс элотузумаба возрастает с увеличением массы тела, что является основанием для расчета дозы на массу тела пациента.
Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие зависимости клиренса элотузумаба от возраста (от 37 до 88 лет), пола, расы, исходной активности ЛДГ, концентрации альбумина, а также наличия нарушения функции почек (от легкой до тяжелой степени, с необходимостью гемодиализа или без таковой) или печени легкой степени.
Нарушение функции почек. Фармакокинетические свойства элотузумаба были изучены при совместном назначении с леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой и нормальной функцией почек (Cl креатинина >90 мл/мин), тяжелым нарушением функции почек, не требующим проведения диализа (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией нарушения функции почек, требующей проведения диализа (Cl креатинина <30 мл/мин). Не было отмечено клинически значимых различий в клиренсе препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (с диализом и без диализа) и пациентами с нормальной функцией почек.
Нарушение функции печени. Фармакокинетические свойства элотузумаба были изучены у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин ≤ВГН и ACT >ВГН; или общий билирубин в 1-1,5 раза выше ВГН или любое значение ACT) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (общий билирубин и ACT в пределах нормы). Различий в клиренсе элотузумаба между вышеуказанными группами пациентов не обнаружено. Фармакокинетика препарата не изучалась у пациентов со средней (повышение общего билирубина от 1,5 до 3 ВГН, любое значение ACT) и тяжелой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин >3 ВГН, любое значение ACT).
Нарушения ЭКГ. Возможное влияние элотузумаба на удлинение интервала QTc изучали у пациентов при использовании дозировок 10 и 20 мг/кг как в виде монотерапии, так и в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном. Изменений средних значений интервала QT обнаружено не было. Анализ клинических показателей ЭКГ и концентрации элотузумаба в сыворотке крови не выявил значимого влияния элотузумаба на реполяризацию. В клинических исследованиях не были отмечены какие-либо клинически значимые изменения ЧСС, длительности интервала PR, длительности комплекса QRS, AV-проводимости или деполяризации, а также случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Элотузумаб специфически связывается с белком SLAMF7 (7-й представитель в семействе сигнальных молекул активации лимфоцитов). SLAMF7 в большом количестве экспрессируется на миеломных клетках независимо от типа цитогенетических аномалий. SLAMF7 также экспрессируется на натуральных киллерах, нормальных плазматических клетках и других иммунных клетках, в тч на некоторых Т-клетках, моноцитах, В-клетках и дендритных клетках. SLAMF7 не обнаруживается на клетках здоровых тканей и гемопоэтических стволовых клетках.
Элотузумаб напрямую активирует натуральные киллеры через SLAMF7 и Fc-рецепторы и тем самым усиливает их противомиеломную активность in vitro >in vitro. Элотузумаб также связывается с SLAMF7 на миеломных клетках, что способствует их взаимодействию с натуральными киллерами и уничтожению миеломных клеток посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности. В доклинических исследованиях элотузумаб показал синергетическую активность при совместном применении с леналидомидом.
Отсутствуют данные по канцерогенности или мутагенности элотузумаба у животных и человека.
Фармакокинетика.
Фармакокинетику элотузумаба изучали у пациентов с множественной миеломой, получавших его в дозе от 0,5 до 20 мг/кг. Элотузумаб обладает нелинейной фармакокинетикой, клиренс препарата снижается с 17,5 до 5,8 мл/день/кг при повышении дозы с 0,5 до 20 мг/кг. Это позволяет предположить, что клиренс зависит от взаимодействия с мишенью, что приводит к пропорциональному увеличению AUC. dVd элотузумаба приближается к объему внутрисосудистого пространства и не зависит от дозы. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, типичное значение объема центрального распределения составляет 4,04 л. При введении элотузумаба в дозе 10 мг/кг концентрация в крови снижается приблизительно до 3% от ранее достигнутой максимальной ssCss.
На мышиных моделях ксенотрансплантата было установлено, что максимальная терапевтическая эффективность наблюдается при концентрации элотузумаба в плазме крови 70 мкг/мл. У человека применение элотузумаба в дозе 10 мг/кг обеспечивает достижение ssCss более 70 мкг/мл в плазме крови.
Метаболизм элотузумаба не охарактеризован. Как ожидается, в процессе катаболизма моноклональные антитела будут деградировать на небольшие пептиды и аминокислоты.
Особые группы пациентов.
Клиренс элотузумаба возрастает с увеличением массы тела, что является основанием для расчета дозы на массу тела пациента.
Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие зависимости клиренса элотузумаба от возраста (от 37 до 88 лет), пола, расы, исходной активности ЛДГ, концентрации альбумина, а также наличия нарушения функции почек (от легкой до тяжелой степени, с необходимостью гемодиализа или без таковой) или печени легкой степени.
Нарушение функции почек. Фармакокинетические свойства элотузумаба были изучены при совместном назначении с леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой и нормальной функцией почек (Cl креатинина >90 мл/мин), тяжелым нарушением функции почек, не требующим проведения диализа (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией нарушения функции почек, требующей проведения диализа (Cl креатинина <30 мл/мин). Не было отмечено клинически значимых различий в клиренсе препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (с диализом и без диализа) и пациентами с нормальной функцией почек.
Нарушение функции печени. Фармакокинетические свойства элотузумаба были изучены у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин ≤ВГН и ACT >ВГН; или общий билирубин в 1-1,5 раза выше ВГН или любое значение ACT) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (общий билирубин и ACT в пределах нормы). Различий в клиренсе элотузумаба между вышеуказанными группами пациентов не обнаружено. Фармакокинетика препарата не изучалась у пациентов со средней (повышение общего билирубина от 1,5 до 3 ВГН, любое значение ACT) и тяжелой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин >3 ВГН, любое значение ACT).
Нарушения ЭКГ. Возможное влияние элотузумаба на удлинение интервала QTc изучали у пациентов при использовании дозировок 10 и 20 мг/кг как в виде монотерапии, так и в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном. Изменений средних значений интервала QT обнаружено не было. Анализ клинических показателей ЭКГ и концентрации элотузумаба в сыворотке крови не выявил значимого влияния элотузумаба на реполяризацию. В клинических исследованиях не были отмечены какие-либо клинически значимые изменения ЧСС, длительности интервала PR, длительности комплекса QRS, AV-проводимости или деполяризации, а также случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Показания к применению
Элотузумаб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном показан для лечения пациентов с множественной миеломой, получивших один или несколько предшествующих циклов терапии.
Противопоказания
Гиперчувствительность. Детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности. Беременность и период грудного вскармливания в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности. Нарушение функции печени средней и тяжелой степени. Наличие противопоказаний к применению ЛС комбинированной терапии - см инструкции по применению соответствующих ЛС.
При беременности и кормлении грудью
|
|
Применение элотузумаба в сочетании с леналидомидом может вызывать развитие тяжелых, угрожающих жизни врожденных дефектов, поэтому необходимо придерживаться требований, связанных с предохранением от беременности, включая тестирование и контрацепцию. Леналидомид проникает как в кровь, так и в сперму пациентов, поэтому во время лечения как мужчинам, так и женщинам необходимо использовать надежные методы контрацепции. Перед применением комбинированной терапии с леналидомидом необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению леналидомида.
Исследований, касающихся проникновения элотузумаба в грудное молоко женщин в период лактации, не проводилось. Согласно общим сведениям попадание антител в грудное молоко возможно, поэтому нельзя исключить риск для новорожденного при применении элотузумаба в период грудного вскармливания. Ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка, применение элотузумаба в период грудного вскармливания противопоказано.
Фертильность. Исследований влияния элотузумаба на фертильность не проводилось.
Побочные эффекты
Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов с множественной миеломой, получающих комбинированную терапию элотузумабом. Большинство нежелательных реакций были легкими или умеренными (1-й или 2-й степени). Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частота встречаемости определяется как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
1 Опоясывающий герпес объединяет группу терминов: герпес зостер, оральный герпес, герпетические вирусные инфекции.
2 Пневмония объединяет группу терминов: пневмония, атипичная пневмония, бронхопневмония, долевая пневмония, бактериальная пневмония, грибковая пневмония, гриппозная пневмония и пневмококковая пневмония.
Инфузионные реакции.
В клиническом исследовании с участием пациентов с множественной миеломой инфузионные реакции были отмечены примерно у 10% пациентов, прошедших премедикацию и получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (N=318). Частота возникновения инфузионных реакций от легкой до средней степени тяжести составила >50% среди пациентов, которые не прошли премедикацию. Все отчеты по инфузионным реакциям относились к реакциям 3-й степени и ниже. Инфузионные реакции 3-й степени отмечались у 1% пациентов. К наиболее часто отмечаемым симптомам инфузионной реакции относились жар, озноб, гипертензия. Для 5% пациентов требовалось прерывание введения элотузумаба в среднем на 25-й минуте ввиду инфузионной реакции, а 1% пациентов прекратил лечение ввиду появления инфузионных реакций. У 70% (23/33) пациентов, у которых была отмечена инфузионная реакция, отмечалось развитие реакции во время получения первой дозы.
Инфекции.
Частота возникновения инфекций, включая пневмонию, была выше в группе терапии элотузумабом, чем в контрольной группе. В клиническом исследовании с участием пациентов с множественной миеломой инфекции были отмечены у 81,4% пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (N=318), и у 74,4% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном (N=317). Инфекции 3-4-й степени были отмечены у 28% пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 24,3% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Смертельные инфекции встречались редко и отмечались у 2,5% пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 2,2% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Частота развития пневмонии была выше в группе терапии элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном по сравнению с группой терапии леналидомидом и дексаметазоном: 15,1 и 11,7% пациентов, с летальным исходом - 0,6 и 0% соответственно.
Вторичные злокачественные новообразования.
Частота развития вторичных злокачественных новообразований была выше у пациентов, получавших терапию элотузумабом, чем в контрольной группе. В рамках клинического исследования с участием пациентов с множественной миеломой, инвазивные вторичные злокачественные новообразования отмечались у 6,9% пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (N=318), и у 4,1% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном (N=317). Известно, что вторичные злокачественные новообразования связаны с воздействием леналидомида, которое отмечалось в течение более длительного периода времени у пациентов, получавших комбинированную терапию элотузумабом, леналидомидом и дексаметазоном, чем среди пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Частота возникновения гематологических опухолей была одинаковой в двух группах терапии (1,6%). Сóлидные опухоли отмечались у 2,5% пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 1,9% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Рак кожи (не меланома) был отмечен у 3,1% пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 1,6% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном.
ТГВ.
В клиническом исследовании с участием пациентов с множественной миеломой ТГВ были отмечены у 7,2% пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (N=318), и у 3,8% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном (N=317). В группе пациентов, получавших аспирин, ТГВ был отмечен у 4,1% пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 1,4% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Частота развития ТГВ, отмеченная в группах терапии, была сходной для пациентов, получавших профилактическую терапию с применением низкомолекулярного гепарина (2,2% в обеих группах лечения), и для пациентов, получавших антагонисты витамина и показатели составили 0% для пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и 6,7% для пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном.
Иммуногенностъ.
Элотузумаб, как и другие белковые препараты, обладает иммуногенностью. У 18,5% пациентов, получавших терапию элотузумабом, и у которых измеряли уровень соответствующих антител, наблюдалось образование антител к элотузумабу. Нейтрализующие антитела определялись у 6,4% пациентов. У большинства пациентов иммуногенность была преходящей, наблюдалась только в начале терапии и исчезала через 2-4 мес. Не выявлено зависимости между наличием антител к элотузумабу в плазме крови и изменений фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности.
| Системно-органный класс | Нежелательные реакции | Общая частота | Частота реакций 3-4-й степени |
| Инфекции и инвазии | Опоясывающий герпес1 | Очень часто | Часто |
| Назофарингит | Частота неизвестна | ||
| Пневмония2 | |||
| Инфекции верхних дыхательных путей | Часто | ||
| Со стороны крови и лимфатической системы | Лимфопения (включая снижение количества лимфоцитов) | ||
| Со стороны иммунной системы | Гиперчувствительность | Часто | Нечасто |
| Анафилактическая реакция | |||
| Психические расстройства | Изменение настроения | Часто | |
| Со стороны нервной системы | Гипестезия | Часто | |
| Головная боль | |||
| Со стороны сосудов | ТГВ | Часто | Часто |
| Со стороны дыхательной системы | Кашель (в тч продуктивный и вызванный поражением верхних дыхательных путей) | ||
| Орофарингеальная боль | Часто | ||
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Ночная потливость | Часто | |
| Общие нарушения и реакции на введение | Боль в груди | Часто | Часто |
| Усталость | Часто | ||
| Лихорадка | Часто | ||
| Со стороны лабораторных показателей | Снижение массы тела | ||
| Травмы, интоксикации и осложнения при введении | Реакции, связанные с проведением инфузии | Часто | Часто |
| Со стороны ЖКТ | Диарея | Часто |
1 Опоясывающий герпес объединяет группу терминов: герпес зостер, оральный герпес, герпетические вирусные инфекции.
2 Пневмония объединяет группу терминов: пневмония, атипичная пневмония, бронхопневмония, долевая пневмония, бактериальная пневмония, грибковая пневмония, гриппозная пневмония и пневмококковая пневмония.
Инфузионные реакции.
В клиническом исследовании с участием пациентов с множественной миеломой инфузионные реакции были отмечены примерно у 10% пациентов, прошедших премедикацию и получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (N=318). Частота возникновения инфузионных реакций от легкой до средней степени тяжести составила >50% среди пациентов, которые не прошли премедикацию. Все отчеты по инфузионным реакциям относились к реакциям 3-й степени и ниже. Инфузионные реакции 3-й степени отмечались у 1% пациентов. К наиболее часто отмечаемым симптомам инфузионной реакции относились жар, озноб, гипертензия. Для 5% пациентов требовалось прерывание введения элотузумаба в среднем на 25-й минуте ввиду инфузионной реакции, а 1% пациентов прекратил лечение ввиду появления инфузионных реакций. У 70% (23/33) пациентов, у которых была отмечена инфузионная реакция, отмечалось развитие реакции во время получения первой дозы.
Инфекции.
Частота возникновения инфекций, включая пневмонию, была выше в группе терапии элотузумабом, чем в контрольной группе. В клиническом исследовании с участием пациентов с множественной миеломой инфекции были отмечены у 81,4% пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (N=318), и у 74,4% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном (N=317). Инфекции 3-4-й степени были отмечены у 28% пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 24,3% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Смертельные инфекции встречались редко и отмечались у 2,5% пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 2,2% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Частота развития пневмонии была выше в группе терапии элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном по сравнению с группой терапии леналидомидом и дексаметазоном: 15,1 и 11,7% пациентов, с летальным исходом - 0,6 и 0% соответственно.
Вторичные злокачественные новообразования.
Частота развития вторичных злокачественных новообразований была выше у пациентов, получавших терапию элотузумабом, чем в контрольной группе. В рамках клинического исследования с участием пациентов с множественной миеломой, инвазивные вторичные злокачественные новообразования отмечались у 6,9% пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (N=318), и у 4,1% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном (N=317). Известно, что вторичные злокачественные новообразования связаны с воздействием леналидомида, которое отмечалось в течение более длительного периода времени у пациентов, получавших комбинированную терапию элотузумабом, леналидомидом и дексаметазоном, чем среди пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Частота возникновения гематологических опухолей была одинаковой в двух группах терапии (1,6%). Сóлидные опухоли отмечались у 2,5% пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 1,9% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Рак кожи (не меланома) был отмечен у 3,1% пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 1,6% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном.
ТГВ.
В клиническом исследовании с участием пациентов с множественной миеломой ТГВ были отмечены у 7,2% пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (N=318), и у 3,8% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном (N=317). В группе пациентов, получавших аспирин, ТГВ был отмечен у 4,1% пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 1,4% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Частота развития ТГВ, отмеченная в группах терапии, была сходной для пациентов, получавших профилактическую терапию с применением низкомолекулярного гепарина (2,2% в обеих группах лечения), и для пациентов, получавших антагонисты витамина и показатели составили 0% для пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и 6,7% для пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном.
Иммуногенностъ.
Элотузумаб, как и другие белковые препараты, обладает иммуногенностью. У 18,5% пациентов, получавших терапию элотузумабом, и у которых измеряли уровень соответствующих антител, наблюдалось образование антител к элотузумабу. Нейтрализующие антитела определялись у 6,4% пациентов. У большинства пациентов иммуногенность была преходящей, наблюдалась только в начале терапии и исчезала через 2-4 мес. Не выявлено зависимости между наличием антител к элотузумабу в плазме крови и изменений фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности.
Взаимодействие
|
|
Передозировка
Отмечен один случай передозировки при использовании 23,3 мг/кг элотузумаба в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном. При этом у пациента не наблюдалось инфузионных реакций и других симптомов, и не потребовалось какое-либо дополнительное лечение, связанное с передозировкой. Пациент продолжил терапию элотузумабом.
Максимально переносимая доза не установлена. В клинических исследованиях примерно 78 пациентов получали элотузумаб в дозе 20 мг/кг без развития токсических эффектов. При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за состоянием пациента.
Максимально переносимая доза не установлена. В клинических исследованиях примерно 78 пациентов получали элотузумаб в дозе 20 мг/кг без развития токсических эффектов. При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за состоянием пациента.
Способ применения и дозы
В/в, в виде инфузии, по схеме.
Меры предосторожности применения
Инфузионные реакции.
Элотузумаб может вызывать развитие инфузионных реакций. Инфузионные реакции были отмечены в клинических исследованиях приблизительно у 10% пациентов, получавших терапию элотузумабом, леналидомидом и дексаметазоном.
Все отмеченные инфузионные реакции были не выше 3-й степени тяжести. В клинических исследованиях при комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном инфузионные реакции 3-й степени возникли у 1% пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями были лихорадка, озноб и гипертензия. В исследовании комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном у 5% пациентов потребовалось прерывание введения элотузумаба из-за развития инфузионных реакций в среднем на 25-й минуте, а у 1% пациентов элотузумаб пришлось отменить из-за инфузионных реакций. У 70% пациентов, у которых возникли инфузионные реакции в случае комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, они возникали во время введения первой дозы.
Комбинированная терапия.
Элотузумаб применяется в комбинации с другими ЛС, таким образом предостережения и меры предосторожности, применяемые к этим ЛС, также будут актуальны и для комбинированной терапии, включающей элотузумаб. В тч они включают потенциальный риск для плода, наличие и передачу элотузумаба/антител со спермой и кровью и запрет на донорство крови и/или спермы. Перед началом лечения необходимо учесть указания по применению всех ЛС, применяемых в сочетании с элотузумабом.
Инфекции.
В клинических исследованиях с участием пациентов с множественной миеломой частота возникновения инфекций, включая пневмонию, была выше в группе пациентов, получавших терапию элотузумабом. Необходимо следить за состоянием пациентов и применять стандартную терапию для лечения инфекционных заболеваний.
Вторичные злокачественные новообразования.
В клиническом исследовании с участием пациентов с множественной миеломой, в котором проводилось сравнение терапии элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном и терапии леналидомидом и дексаметазоном, частота появления вторичных злокачественных новообразований, а в частности сóлидных опухолей и рака кожи (не меланома), была выше у пациентов, получавших элотузумаб. Известно, что вторичные злокачественные новообразования связаны с воздействием леналидомида, которое было в течение более длительного периода времени у пациентов, получавших элотузумаб в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, чем в группе пациентов, получавших леналидомид и дексаметазон. Частота возникновения гематологических опухолей была одинаковой в двух группах терапии. Необходимо контролировать пациентов на предмет развития вторичных злокачественных новообразований.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований влияния применения элотузумаба на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.
Элотузумаб может вызывать развитие инфузионных реакций. Инфузионные реакции были отмечены в клинических исследованиях приблизительно у 10% пациентов, получавших терапию элотузумабом, леналидомидом и дексаметазоном.
Все отмеченные инфузионные реакции были не выше 3-й степени тяжести. В клинических исследованиях при комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном инфузионные реакции 3-й степени возникли у 1% пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями были лихорадка, озноб и гипертензия. В исследовании комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном у 5% пациентов потребовалось прерывание введения элотузумаба из-за развития инфузионных реакций в среднем на 25-й минуте, а у 1% пациентов элотузумаб пришлось отменить из-за инфузионных реакций. У 70% пациентов, у которых возникли инфузионные реакции в случае комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, они возникали во время введения первой дозы.
Комбинированная терапия.
Элотузумаб применяется в комбинации с другими ЛС, таким образом предостережения и меры предосторожности, применяемые к этим ЛС, также будут актуальны и для комбинированной терапии, включающей элотузумаб. В тч они включают потенциальный риск для плода, наличие и передачу элотузумаба/антител со спермой и кровью и запрет на донорство крови и/или спермы. Перед началом лечения необходимо учесть указания по применению всех ЛС, применяемых в сочетании с элотузумабом.
Инфекции.
В клинических исследованиях с участием пациентов с множественной миеломой частота возникновения инфекций, включая пневмонию, была выше в группе пациентов, получавших терапию элотузумабом. Необходимо следить за состоянием пациентов и применять стандартную терапию для лечения инфекционных заболеваний.
Вторичные злокачественные новообразования.
В клиническом исследовании с участием пациентов с множественной миеломой, в котором проводилось сравнение терапии элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном и терапии леналидомидом и дексаметазоном, частота появления вторичных злокачественных новообразований, а в частности сóлидных опухолей и рака кожи (не меланома), была выше у пациентов, получавших элотузумаб. Известно, что вторичные злокачественные новообразования связаны с воздействием леналидомида, которое было в течение более длительного периода времени у пациентов, получавших элотузумаб в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, чем в группе пациентов, получавших леналидомид и дексаметазон. Частота возникновения гематологических опухолей была одинаковой в двух группах терапии. Необходимо контролировать пациентов на предмет развития вторичных злокачественных новообразований.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований влияния применения элотузумаба на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Elotuzumab.
Гиперчувствительность. детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности. беременность и период грудного вскармливания в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности. нарушение функции печени средней и тяжелой степени. наличие противопоказаний к применению ЛС комбинированной терапии - см инструкции по применению соответствующих ЛС.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Elotuzumab.
Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов с множественной миеломой, получающих комбинированную терапию элотузумабом. Большинство нежелательных реакций были легкими или умеренными (1-й или 2-й степени). Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частота встречаемости определяется как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000).| Системно-органный класс | Нежелательные реакции | Общая частота | Частота реакций 3-4-й степени |
| Инфекции и инвазии | Опоясывающий герпес1 | Очень часто | Часто |
| Назофарингит | Очень часто | Частота неизвестна | |
| Пневмония2 | Очень часто | Очень часто | |
| Инфекции верхних дыхательных путей | Очень часто | Часто | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Лимфопения (включая снижение количества лимфоцитов) | Очень часто | Очень часто |
| Со стороны иммунной системы | Гиперчувствительность | Часто | Нечасто |
| Анафилактическая реакция | Нечасто | Нечасто | |
| Психические расстройства | Изменение настроения | Часто | Частота неизвестна |
| Со стороны нервной системы | Гипестезия | Часто | Нечасто |
| Головная боль | Очень часто | Нечасто | |
| Со стороны сосудов | ТГВ | Часто | Часто |
| Со стороны дыхательной системы | Кашель (в тч продуктивный и вызванный поражением верхних дыхательных путей) | Очень часто | Нечасто |
| Орофарингеальная боль | Часто | Частота неизвестна | |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Ночная потливость | Часто | Частота неизвестна |
| Общие нарушения и реакции на введение | Боль в груди | Часто | Часто |
| Усталость | Очень часто | Часто | |
| Лихорадка | Очень часто | Часто | |
| Со стороны лабораторных показателей | Снижение массы тела | Очень часто | Нечасто |
| Травмы, интоксикации и осложнения при введении | Реакции, связанные с проведением инфузии | Часто | Часто |
| Со стороны ЖКТ | Диарея | Очень часто | Часто |
1 Опоясывающий герпес объединяет группу терминов: герпес зостер, оральный герпес, герпетические вирусные инфекции.
2 Пневмония объединяет группу терминов: пневмония. атипичная пневмония. бронхопневмония. долевая пневмония. бактериальная пневмония. грибковая пневмония. гриппозная пневмония и пневмококковая пневмония.
Инфузионные реакции.
В клиническом исследовании с участием пациентов с множественной миеломой инфузионные реакции были отмечены примерно у 10% пациентов. прошедших премедикацию и получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (N=318). Частота возникновения инфузионных реакций от легкой до средней степени тяжести составила >50% среди пациентов, которые не прошли премедикацию. Все отчеты по инфузионным реакциям относились к реакциям 3-й степени и ниже. Инфузионные реакции 3-й степени отмечались у 1% пациентов. К наиболее часто отмечаемым симптомам инфузионной реакции относились жар, озноб, гипертензия. Для 5% пациентов требовалось прерывание введения элотузумаба в среднем на 25-й минуте ввиду инфузионной реакции, а 1% пациентов прекратил лечение ввиду появления инфузионных реакций. У 70% (23/33) пациентов, у которых была отмечена инфузионная реакция, отмечалось развитие реакции во время получения первой дозы.
Инфекции.
Частота возникновения инфекций, включая пневмонию, была выше в группе терапии элотузумабом, чем в контрольной группе. В клиническом исследовании с участием пациентов с множественной миеломой инфекции были отмечены у 81,4% пациентов. получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (N=318). и у 74,4% пациентов. получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном (N=317). Инфекции 3-4-й степени были отмечены у 28% пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 24,3% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Смертельные инфекции встречались редко и отмечались у 2,5% пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 2,2% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Частота развития пневмонии была выше в группе терапии элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном по сравнению с группой терапии леналидомидом и дексаметазоном: 15,1 и 11,7% пациентов. с летальным исходом - 0,6 и 0% соответственно.
Вторичные злокачественные новообразования.
Частота развития вторичных злокачественных новообразований была выше у пациентов, получавших терапию элотузумабом, чем в контрольной группе. В рамках клинического исследования с участием пациентов с множественной миеломой. инвазивные вторичные злокачественные новообразования отмечались у 6,9% пациентов. получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (N=318). и у 4,1% пациентов. получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном (N=317). Известно. что вторичные злокачественные новообразования связаны с воздействием леналидомида. которое отмечалось в течение более длительного периода времени у пациентов. получавших комбинированную терапию элотузумабом. леналидомидом и дексаметазоном. чем среди пациентов. получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Частота возникновения гематологических опухолей была одинаковой в двух группах терапии (1,6%). Сóлидные опухоли отмечались у 2,5% пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 1,9% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Рак кожи (не меланома) был отмечен у 3,1% пациентов, получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 1,6% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном.
ТГВ.
В клиническом исследовании с участием пациентов с множественной миеломой ТГВ были отмечены у 7,2% пациентов. получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (N=318). и у 3,8% пациентов. получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном (N=317). В группе пациентов. получавших аспирин. ТГВ был отмечен у 4,1% пациентов. получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном. и у 1,4% пациентов. получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Частота развития ТГВ. отмеченная в группах терапии. была сходной для пациентов. получавших профилактическую терапию с применением низкомолекулярного гепарина (2,2% в обеих группах лечения). и для пациентов. получавших антагонисты витамина и показатели составили 0% для пациентов. получавших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном. и 6,7% для пациентов. получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном.
Иммуногенностъ.
Элотузумаб, как и другие белковые препараты, обладает иммуногенностью. У 18,5% пациентов, получавших терапию элотузумабом, и у которых измеряли уровень соответствующих антител, наблюдалось образование антител к элотузумабу. Нейтрализующие антитела определялись у 6,4% пациентов. У большинства пациентов иммуногенность была преходящей, наблюдалась только в начале терапии и исчезала через 2-4 мес. Не выявлено зависимости между наличием антител к элотузумабу в плазме крови и изменений фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности.