Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
L04AA42 Сипонимод.
Used in the treatment of
Contraindications of the components
Противопоказания Siponimod.
Генотип изофермента сYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) ( см «Фармакология» и «Меры предосторожности»).Наличие в анамнезе в течение предшествующих 6 мес инфаркта миокарда. нестабильной стенокардии. инсульта/транзиторной ишемической атаки. сердечной недостаточности в стадии декомпенсации. требующей госпитализации. или сердечной недостаточности класса III или IV по классификации NYHA.
Наличие АV-блокады второй-третьей степени Мобитц типа II или синдрома слабости синусного узла при отсутствии электрокардиостимулятора ( см «Меры предосторожности»).
Использование препарата Siponimod при кормлении грудью.
Беременность.Резюме рисков.
Отсутствуют адекватные данные о риске, ассоциированном с применением сипонимода у беременных женщин. Основываясь на данных у животных и механизме действия, сипонимод может причинить вред плоду при приеме беременной женщиной ( см Данные). Исследования репродукции и развития у беременных крыс и крольчих продемонстрировали эмбриотоксичность и фетотоксичность сипонимода у крыс и крольчих, а также тератогенность у крыс. Увеличение частоты постимплантационных потерь и аномалий развития плода (внешние, урогенитальные и скелетные) у крыс, а также эмбриофетальной гибели, выкидышей и аномалий плода (скелетные и висцеральные) у крольчих, наблюдалось после пренатальной экспозиции сипонимода, начиная с дозы, создающей экспозицию, в 2 раза превышающую экспозицию у человека при наивысшей рекомендуемой дозе 2 мг/сут.
Для населения США в целом оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен.
Данные у животных. Когда сипонимод (0, 1, 5 или 40 мг/кг) применяли перорально у беременных крыс в период органогенеза, постимплантационные потери и пороки развития плодов (висцеральные и скелетные) увеличивались при наименьшей тестируемой дозе, единственной дозе для плода доступной для оценки. Доза, не оказывающая неблагоприятных эффектов на эмбриофетальное развитие у крыс, не выявлена. Плазменная экспозиция (AUC) при самой низкой испытанной дозе была примерно в 18 раз выше, чем таковая у человека при рекомендуемой дозе 2 мг/сут.
Когда сипонимод (0, 0,1, 1 или 5 мг/кг) применяли перорально у беременных крольчих в период органогенеза, эмбриолетальность и повышенное число случаев аномалий скелета плода наблюдались при всех протестированных дозах, кроме самой низкой. Плазменная экспозиция (AUC) при дозе, не оказывающей неблагоприятных эффектов (0,1 мг/кг) на эмбриофетальное развитие у кроликов, меньше, чем при рекомендуемой дозе у человека.
Когда сипонимод (0, 0,05, 0,15 или 0,5 мг/кг) применяли перорально у самок крыс на протяжении всей беременности и лактации, у потомства наблюдались повышенная смертность, снижение массы тела и задержка полового созревания при всех протестированных дозах, кроме самой низкой. При всех дозах наблюдалось увеличение пороков развития. Доза, не оказывающая неблагоприятных эффектов на пре- и постнатальное развитие у крыс, не выявлена. Наименьшая испытанная доза (0,05 мг/кг) меньше рекомендуемой дозы у человека в пересчете в мг/м2.
Грудное вскармливание.
Резюме рисков.
Нет данных о присутствии сипонимода в материнском молоке, его влиянии на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или влиянии на выработку молока. Исследование у лактирующих крыс показало экскрецию сипонимода и/или его метаболитов в молоко. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в приеме сипонимода и любые потенциальные неблагоприятные воздействия сипонимода на грудного ребенка или основное состояние матери.
Женщины и мужчины репродуктивного возраста.
Контрацепция.
Женщины.
Перед началом лечения сипонимодом женщин детородного возраста следует проконсультировать о потенциальном серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время лечения сипонимодом. Поскольку для выведения соединения из организма после прекращения лечения требуется около 10 дней, потенциальный риск для плода может сохраняться, и женщины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение этого периода ( см «Меры предосторожности»).
Side effects of the components
Побочные эффекты Siponimod.
Следующие побочные реакции представлены в другом разделе описания:- инфекции ( см «Меры предосторожности»);
- макулярный отек ( см «Меры предосторожности»);
- брадиаритмия и замедление AV-проводимости ( см «Меры предосторожности»);
- респираторные эффекты ( см «Меры предосторожности»);
- поражение печени ( см «Меры предосторожности»);
- злокачественные новообразования кожи ( см «Меры предосторожности»);
- повышение АД ( см «Меры предосторожности»);
- риск для плода ( см «Меры предосторожности»);
- синдром задней обратимой энцефалопатии ( см «Меры предосторожности»);
- непредвиденные аддитивные иммуносупрессивные эффекты в связи с предшествующей иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапией ( см «Меры предосторожности»);
- серьезное усиление инвалидизации после прекращения приема сипонимода ( см «Меры предосторожности»);
- влияние на иммунную систему после прекращения приема сипонимода ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих испытаниях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.
В общей сложности 1737 пациентов с рассеянным склерозом получали сипонимод в дозах не менее 2 мг ежедневно.Эти пациенты были включены в исследование 1 ( см Клинические исследования) и в плацебо-контролируемое исследование фазы 2 у пациентов с рассеянным склерозом. В исследовании 1 завершили двойную слепую часть исследования 67% пациентов, получавших лечение сипонимодом, по сравнению с 59% пациентов, получавших плацебо. Нежелательные явления привели к прекращению лечения у 8,5% пациентов, получавших сипонимод, по сравнению с 5,1% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями (частота не менее 10%) у пациентов, получавших лечение сипонимодом в исследовании 1, были головная боль, гипертензия и повышение активности трансаминаз.
В таблице 2 перечислены нежелательные реакции. которые возникали по крайней мере у 5% пациентов. получавших лечение сипонимодом. и с частотой по крайней мере на 1% выше. чем у пациентов. получавших плацебо.
Таблица 2.
Побочные реакции. о которых сообщалось в исследовании 1 (возникавшие по крайней мере у 5% пациентов. получавших сипонимод. и с частотой по крайней мере на 1% выше. чем у пациентов. получавших плацебо).
| Побочная реакция | Сипонимод 2 мг (n=1099), % | Плацебо (n=546), % |
| Головная боль1 | 15 | 14 |
| Гипертензия2 | 13 | 9 |
| Повышение уровня трансаминаз3 | 11 | 3 |
| Падения | 11 | 10 |
| Периферические отеки4 | 8 | 4 |
| Тошнота | 7 | 4 |
| Головокружение | 7 | 5 |
| Диарея | 6 | 4 |
| Брадикардия5 | 6 | 3 |
| Боль в конечностях6 | 6 | 4 |
Термины были объединены следующим образом:
1 Головная боль, головная боль напряжения, синусовая головная боль, цервикогенная головная боль, головная боль при отмене ЛС и головная боль после процедуры.
2 Гипертензия, повышение АД, повышение сАД, эссенциальная гипертензия, повышение дАД.
3 Повышение АЛТ. повышение ГГТ. повышение активности печеночных ферментов. повышение АСТ. повышение ЩФ в крови. повышение функциональных проб печени. нарушение функции печени. аномальные функциональные пробы печени. повышение трансаминаз.
4 Периферические отеки, отек суставов, задержка жидкости, отек лица.
5 Брадикардия, синусная брадикардия, снижение ЧСС.
6 Боль в конечностях и дискомфорт в конечностях.
Следующие нежелательные реакции возникали менее чем у 5% пациентов. получавших сипонимод. но с частотой по крайней мере на 1% выше. чем у пациентов. получавших плацебо: herpes zoster. лимфопения. судороги. тремор. макулярный отек. AV-блокада (1-й и 2-й степени). астения и снижение параметров теста легочной функции ( см «Меры предосторожности»).
Судороги.
В исследовании 1 о случаях судорог сообщалось у 1,7% пациентов, получавших сипонимод, по сравнению с 0,4% у пациентов, получавших плацебо. Неизвестно, были ли эти события связаны с эффектами рассеянного склероза, приемом сипонимода или их комбинацией.
Респираторные эффекты.
Дозозависимое снижение объема форсированного выдоха в течение 1 с (ОФВ1) наблюдалось у пациентов, получавших сипонимод ( см «Меры предосторожности»).
Сосудистые события.
Сосудистые события. включая ишемические инсульты. легочную эмболию и инфаркты миокарда. были зарегистрированы у 3% пациентов. получавших сипонимод. по сравнению с 2,6% пациентов. получавших плацебо. Некоторые из этих событий были фатальными. Врачи и пациенты должны сохранять бдительность в отношении развития сосудистых событий на протяжении всего лечения, даже при отсутствии предшествующих сосудистых симптомов. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах сердечной или церебральной ишемии, вызванных сосудистыми нарушениями, и о мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.
Злокачественные новообразования.
Злокачественные новообразования. такие как базально-клеточная карцинома. плоскоклеточная карцинома. злокачественная меланома и семинома. были зарегистрированы у пациентов. получавших лечение сипонимодом. в исследовании 1 (в основной или расширенной частях). Риск базально-клеточной карциномы повышен у пациентов. получающих лечение сипонимодом. и также сообщалось о повышенном риске злокачественных новообразований кожи. ассоциированном с другим модулятором S1P ( см «Меры предосторожности»).