Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
V08CA10 Гадоксетовая кислота.
Storage conditions
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
Раствор для внутривенного введения 0.25 ммоль/мл шприц стеклянный - 5 лет.
Раствор для внутривенного введения 0.25 ммоль/мл шприц пластиковый - 3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Раствор для внутривенного введения 0.25 ммоль/мл шприц пластиковый - 3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
References
Www.drugs.com, 2020.
Restrictions on use
| Нефрогенный системный фиброз Контрастные средства на основе гадолиния повышают риск развития нефрогенного системного фиброза у пациентов с нарушенной элиминацией ЛС ( см «Меры предосторожности»). Следует избегать применения гадолинийсодержащих контрастных средств у таких пациентов за исключением случаев, когда диагностическая информация является существенной и недоступна с помощью МРТ без контрастного усиления или других методов. Риск развития нефрогенного системного фиброза, связанный с применением гадолинийсодержащих контрастных средств, наиболее высок у пациентов с хроническим тяжелым заболеванием почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или острым повреждением почек. Нефрогенный системный фиброз может привести к развитию фатального или приводящего к инвалидности фиброза, поражающего кожу, мышцы и внутренние органы. Для пациентов с риском хронического снижения функции почек (например, возраст >60 лет, сахарный диабет или хроническая гипертензия) СКФ необходимо оценить с помощью лабораторных исследований. К факторам, которые могут увеличить риск развития нефрогенного системного фиброза, относятся повторные или более высокие, чем рекомендуемые, дозы гадолинийсодержащих контрастных средств, а также степень почечной недостаточности во время воздействия. У пациентов с высоким риском развития нефрогенного системного фиброза следует не превышать рекомендованную дозу гадоксетата динатрия и соблюдать достаточный интервал времени для выведения ЛС перед повторным введением. |
Characteristics of the substance
Парамагнитное контрастное средство для МРТ. Применяется в виде динатриевой соли, молекулярная масса 725,72.
Pharmacodynamics
Механизм действия.
Гадоксетат динатрия представляет собой парамагнитное соединение и при помещении в магнитное поле уменьшает времена релаксации T1 и T2 в целевой ткани. В рекомендуемой дозе этот эффект наблюдается с наибольшей чувствительностью при использовании Т1-взвешенных импульсных последовательностей.
Фармакодинамика.
Гадоксетат динатрия представляет собой стабильный комплекс с парамагнитным ионом гадолиния (константа термодинамической стабильности log KGdL = −23,46). Это хорошо растворимое в воде гидрофильное соединение с липофильной частью - этоксибензильной группой. Динатрий гадоксетат слабо (<10%) обратимо связывается с белками крови, релаксивность его в плазме крови составляет около 8,7 л/ммоль·с при pH 7, температуре 39 °C и магнитной индукции 0,47 Tл.
Динатрий гадоксетат избирательно поглощается гепатоцитами ( см Фармакокинетика), что приводит к увеличению интенсивности сигнала в ткани печени.
Гадоксетат динатрия имеет двухфазный механизм действия: сначала распределение во внеклеточном пространстве после болюсной инъекции, а затем избирательное поглощение гепатоцитами (и желчная экскреция) за счет липофильной этоксибензильной группы.
Фармакокинетика.
Распределение.
После в/в введения временной профиль концентрации гадоксетата динатрия в плазме крови характеризуется биэкспоненциальным снижением. Общий dVd в состоянии равновесия составляет около 0,21 л/кг (внеклеточное пространство), связывание с белками плазмы - менее 10%. Гадоксетат динатрия не проходит через неповрежденный ГЭБ и диффундирует через плацентарный барьер.
Выведение.
Динатрий гадоксетат в равной степени выводится через почечный и гепатобилиарный пути. 1/2T1/2 гадоксетата динатрия (0,01-0,1 ммоль/кг) у здоровых добровольцев в возрасте 22-39 лет составляет 0,91-0,95 Клиренс немного уменьшается с возрастом. Наблюдается линейность фармакокинетики до дозы 0,4 мл/кг (0,1 ммоль/кг), что в 4 раза превышает рекомендуемую.
Общий сывороточный клиренс составляет 250 мл/мин, тогда как почечный клиренс соответствует примерно 120 мл/мин, что примерно равно СКФ у здоровых субъектов.
Метаболизм.
Гадоксетат динатрия не метаболизируется.
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность применения гадоксетата динатрия у детей не установлены.
Пожилой возраст. В клинических исследованиях гадоксетата динатрий 37% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 7% - в возрасте 75 лет и старше. Эти исследования, а также другой зарегистрированный клинический опыт не выявили клинически значимых различий в ответах у пожилых и более молодых пациентов.
В целом, применение гадоксетата динатрия у пожилых пациентов должно проводиться с осторожностью с учетом того, что у таких пациентов чаще наблюдается снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или применение другой лекарственной терапии.
Печеночная недостаточность. В клиническом фармакологическом исследовании в группах пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось незначительное или умеренное увеличение AUC, 1/2T1/2 и экскреции с мочой, а также снижение гепатобилиарной экскреции по сравнению со здоровыми субъектами с нормальной функцией печени. Контрастность изображения печени в этих группах не отличалась.
Тяжелая печеночная недостаточность может ухудшить качество изображения, полученного с применением гадоксетата динатрия. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, особенно с аномально высокими (>3 мг/дл) уровнем билирубина в сыворотке, AUC была увеличена на 60%, а T1/2 - на 49%. Гепатобилиарная экскреция существенно снизилась примерно до 5% от введенной дозы, и наблюдалось снижение контрастности изображения печени.
У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.
В клинических исследованиях у 489 пациентов был диагностирован цирроз печени (класс A по Чайлд-Пью, n=270; класс в, n=98; класс с, n=24; неизвестная категория, n=97). Среди этих пациентов не наблюдалось различий в диагностической эффективности и безопасности.
Почечная недостаточность. В клиническом фармакологическом исследовании в группе пациентов с умеренной почечной недостаточностью наблюдалось умеренное увеличение AUC и конечного 1/2T1/2 по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Контрастность изображения печени между группами не различалась.
Почечная недостаточность терминальной стадии может ухудшить качество изображения. В исследовании у пациентов с терминальной почечной недостаточностью конечный 1/2T1/2 был увеличен примерно в 12 раз, а AUC - в 6 раз. Контрастность изображения печени была заметно снижена у этих пациентов, что было связано со значительным повышением уровня ферритина в сыворотке ( см «Меры предосторожности»). Примерно 30% введенной дозы удалялось путем диализа за один трехчасовой сеанс, который начался через 1 ч после введения дозы гадоксетата динатрия. Гадоксетат динатрия почти полностью выводился с помощью диализа и билиарной секреции в период наблюдения 6 дней, преимущественно в течение первых 3 дней.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности.
Исследования канцерогенности гадоксетата динатрия не проводились.
Гадоксетат динатрий не обладал мутагенностью в тестах на обратную мутацию in vitro >in vitro в бактериях, на хромосомную аберрацию в лимфоцитах периферической крови человека и в микроядерном тесте in vivo >in vivo на мышах после в/в инъекции доз до 4 ммоль/кг.
Гадоксетат динатрий не влиял на фертильность и общую репродуктивную способность самцов и самок крыс при введении в дозах, в 6,5 раза превышающих дозу для человека (в расчете на единицу площади поверхности тела).
Клинические исследования.
В два из четырех нерандомизированных исследований с внутрибольничным контролем, в которых оценивали преимущественно обнаружение (исследования 1 и 2) или морфологию (исследования 3 и 4) поражений печени, были включены пациенты с подозрением или известными очаговыми поражениями печени.
В исследования 1 и 2 (исследования «выявления») были включены пациенты, которым была назначена операция на печени. Результаты МРТ сравнивали с эталонным стандартом, который состоял из хирургической гистопатологии и результатов интраоперационного УЗИ печени. В исследованиях оценивалась чувствительность МРТ до контрастирования и МРТ с контрастированием гадоксетатом динатрия для обнаружения поражений печени, когда каждый набор изображений сравнивался с эталоном.
В исследования 3 и 4 (исследования «характеризации») были включены пациенты с известными или предполагаемыми очаговыми поражениями печени, включая пациентов, которым не была запланирована операция на печени. Результаты МРТ сравнивали с эталонным стандартом, который состоял из хирургической гистопатологии и других проспективно определенных критериев. В исследованиях оценивалась правильность характеристики поражения печени с помощью МРТ до контрастирования и МРТ с контрастированием гадоксетатом динатрия, когда каждый набор изображений сравнивался с эталоном. Поражения были охарактеризованы как один из следующих вариантов: гепатоцеллюлярная карцинома, холангиокарцинома, метастаз, очаговая лимфома, аденома, очаговая узловая гиперплазия, гемангиома, абсцесс, очаговый фиброз печени, регенеративный участок, жировой очаг, эхинококковая киста, киста печени, определенное образование, нет патологии или другое.
Во всех четырех исследованиях пациенты прошли исходную МРТ до контрастирования и МРТ с последующим введением гадоксетата динатрия в дозе 0,025 ммоль/кг, при этом МРТ выполнялась немедленно («динамическая» фаза) и через 10-20 мин после введения гадоксетата динатрия (гепатоцитарная фаза). Пациентам также была проведена КТ с контрастным исследованием печени.
МРТдо контрастирования и МРТ с контрастированием гадоксетатом динатрия оценивались систематически, рандомизированно, попарно и непарно тремя радиологами, которые не имели доступа к клинической информации. КТ-изображения также были оценены радиологами в отдельном сеансе просмотра снимков.
Диагностическая эффективность определена у 621 пациента. Средний возраст пациентов составлял 57 лет (от 19 до 84 лет), 54% из них были мужчинами, 90% - представителями европеоидной расы, 4% - негроидной, 3% - латиноамериканцами, 2% - монголоидной расы и 1% - представителями других этнических групп.
Комбинация неконтрастированных и контрастированных гадоксетатом динатрия снимков улучшила чувствительность для обнаружения и характеризации поражений печени по сравнению с МРТ-изображениями до контрастирования. Повышенная чувствительность при обнаружении поражений была в основном связана с обнаружением дополнительных поражений у пациентов с множественными поражениями на МРТ-изображениях до контрастирования. Частота ложноположительных результатов при обнаружении поражений была аналогичной для неконтрастированных МРТ-изображений и изображений с контрастированием гадоксетатом динатрия (32 против 34% соответственно). Результаты обнаружения и характеризации поражения печени были схожими между КТ и комбинацией изображений до контрастирования и изображений, контрастированных гадоксетатом динатрия.
Гадоксетат динатрия представляет собой парамагнитное соединение и при помещении в магнитное поле уменьшает времена релаксации T1 и T2 в целевой ткани. В рекомендуемой дозе этот эффект наблюдается с наибольшей чувствительностью при использовании Т1-взвешенных импульсных последовательностей.
Фармакодинамика.
Гадоксетат динатрия представляет собой стабильный комплекс с парамагнитным ионом гадолиния (константа термодинамической стабильности log KGdL = −23,46). Это хорошо растворимое в воде гидрофильное соединение с липофильной частью - этоксибензильной группой. Динатрий гадоксетат слабо (<10%) обратимо связывается с белками крови, релаксивность его в плазме крови составляет около 8,7 л/ммоль·с при pH 7, температуре 39 °C и магнитной индукции 0,47 Tл.
Динатрий гадоксетат избирательно поглощается гепатоцитами ( см Фармакокинетика), что приводит к увеличению интенсивности сигнала в ткани печени.
Гадоксетат динатрия имеет двухфазный механизм действия: сначала распределение во внеклеточном пространстве после болюсной инъекции, а затем избирательное поглощение гепатоцитами (и желчная экскреция) за счет липофильной этоксибензильной группы.
Фармакокинетика.
Распределение.
После в/в введения временной профиль концентрации гадоксетата динатрия в плазме крови характеризуется биэкспоненциальным снижением. Общий dVd в состоянии равновесия составляет около 0,21 л/кг (внеклеточное пространство), связывание с белками плазмы - менее 10%. Гадоксетат динатрия не проходит через неповрежденный ГЭБ и диффундирует через плацентарный барьер.
Выведение.
Динатрий гадоксетат в равной степени выводится через почечный и гепатобилиарный пути. 1/2T1/2 гадоксетата динатрия (0,01-0,1 ммоль/кг) у здоровых добровольцев в возрасте 22-39 лет составляет 0,91-0,95 Клиренс немного уменьшается с возрастом. Наблюдается линейность фармакокинетики до дозы 0,4 мл/кг (0,1 ммоль/кг), что в 4 раза превышает рекомендуемую.
Общий сывороточный клиренс составляет 250 мл/мин, тогда как почечный клиренс соответствует примерно 120 мл/мин, что примерно равно СКФ у здоровых субъектов.
Метаболизм.
Гадоксетат динатрия не метаболизируется.
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность применения гадоксетата динатрия у детей не установлены.
Пожилой возраст. В клинических исследованиях гадоксетата динатрий 37% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 7% - в возрасте 75 лет и старше. Эти исследования, а также другой зарегистрированный клинический опыт не выявили клинически значимых различий в ответах у пожилых и более молодых пациентов.
В целом, применение гадоксетата динатрия у пожилых пациентов должно проводиться с осторожностью с учетом того, что у таких пациентов чаще наблюдается снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или применение другой лекарственной терапии.
Печеночная недостаточность. В клиническом фармакологическом исследовании в группах пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось незначительное или умеренное увеличение AUC, 1/2T1/2 и экскреции с мочой, а также снижение гепатобилиарной экскреции по сравнению со здоровыми субъектами с нормальной функцией печени. Контрастность изображения печени в этих группах не отличалась.
Тяжелая печеночная недостаточность может ухудшить качество изображения, полученного с применением гадоксетата динатрия. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, особенно с аномально высокими (>3 мг/дл) уровнем билирубина в сыворотке, AUC была увеличена на 60%, а T1/2 - на 49%. Гепатобилиарная экскреция существенно снизилась примерно до 5% от введенной дозы, и наблюдалось снижение контрастности изображения печени.
У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.
В клинических исследованиях у 489 пациентов был диагностирован цирроз печени (класс A по Чайлд-Пью, n=270; класс в, n=98; класс с, n=24; неизвестная категория, n=97). Среди этих пациентов не наблюдалось различий в диагностической эффективности и безопасности.
Почечная недостаточность. В клиническом фармакологическом исследовании в группе пациентов с умеренной почечной недостаточностью наблюдалось умеренное увеличение AUC и конечного 1/2T1/2 по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Контрастность изображения печени между группами не различалась.
Почечная недостаточность терминальной стадии может ухудшить качество изображения. В исследовании у пациентов с терминальной почечной недостаточностью конечный 1/2T1/2 был увеличен примерно в 12 раз, а AUC - в 6 раз. Контрастность изображения печени была заметно снижена у этих пациентов, что было связано со значительным повышением уровня ферритина в сыворотке ( см «Меры предосторожности»). Примерно 30% введенной дозы удалялось путем диализа за один трехчасовой сеанс, который начался через 1 ч после введения дозы гадоксетата динатрия. Гадоксетат динатрия почти полностью выводился с помощью диализа и билиарной секреции в период наблюдения 6 дней, преимущественно в течение первых 3 дней.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности.
Исследования канцерогенности гадоксетата динатрия не проводились.
Гадоксетат динатрий не обладал мутагенностью в тестах на обратную мутацию in vitro >in vitro в бактериях, на хромосомную аберрацию в лимфоцитах периферической крови человека и в микроядерном тесте in vivo >in vivo на мышах после в/в инъекции доз до 4 ммоль/кг.
Гадоксетат динатрий не влиял на фертильность и общую репродуктивную способность самцов и самок крыс при введении в дозах, в 6,5 раза превышающих дозу для человека (в расчете на единицу площади поверхности тела).
Клинические исследования.
В два из четырех нерандомизированных исследований с внутрибольничным контролем, в которых оценивали преимущественно обнаружение (исследования 1 и 2) или морфологию (исследования 3 и 4) поражений печени, были включены пациенты с подозрением или известными очаговыми поражениями печени.
В исследования 1 и 2 (исследования «выявления») были включены пациенты, которым была назначена операция на печени. Результаты МРТ сравнивали с эталонным стандартом, который состоял из хирургической гистопатологии и результатов интраоперационного УЗИ печени. В исследованиях оценивалась чувствительность МРТ до контрастирования и МРТ с контрастированием гадоксетатом динатрия для обнаружения поражений печени, когда каждый набор изображений сравнивался с эталоном.
В исследования 3 и 4 (исследования «характеризации») были включены пациенты с известными или предполагаемыми очаговыми поражениями печени, включая пациентов, которым не была запланирована операция на печени. Результаты МРТ сравнивали с эталонным стандартом, который состоял из хирургической гистопатологии и других проспективно определенных критериев. В исследованиях оценивалась правильность характеристики поражения печени с помощью МРТ до контрастирования и МРТ с контрастированием гадоксетатом динатрия, когда каждый набор изображений сравнивался с эталоном. Поражения были охарактеризованы как один из следующих вариантов: гепатоцеллюлярная карцинома, холангиокарцинома, метастаз, очаговая лимфома, аденома, очаговая узловая гиперплазия, гемангиома, абсцесс, очаговый фиброз печени, регенеративный участок, жировой очаг, эхинококковая киста, киста печени, определенное образование, нет патологии или другое.
Во всех четырех исследованиях пациенты прошли исходную МРТ до контрастирования и МРТ с последующим введением гадоксетата динатрия в дозе 0,025 ммоль/кг, при этом МРТ выполнялась немедленно («динамическая» фаза) и через 10-20 мин после введения гадоксетата динатрия (гепатоцитарная фаза). Пациентам также была проведена КТ с контрастным исследованием печени.
МРТдо контрастирования и МРТ с контрастированием гадоксетатом динатрия оценивались систематически, рандомизированно, попарно и непарно тремя радиологами, которые не имели доступа к клинической информации. КТ-изображения также были оценены радиологами в отдельном сеансе просмотра снимков.
Диагностическая эффективность определена у 621 пациента. Средний возраст пациентов составлял 57 лет (от 19 до 84 лет), 54% из них были мужчинами, 90% - представителями европеоидной расы, 4% - негроидной, 3% - латиноамериканцами, 2% - монголоидной расы и 1% - представителями других этнических групп.
Комбинация неконтрастированных и контрастированных гадоксетатом динатрия снимков улучшила чувствительность для обнаружения и характеризации поражений печени по сравнению с МРТ-изображениями до контрастирования. Повышенная чувствительность при обнаружении поражений была в основном связана с обнаружением дополнительных поражений у пациентов с множественными поражениями на МРТ-изображениях до контрастирования. Частота ложноположительных результатов при обнаружении поражений была аналогичной для неконтрастированных МРТ-изображений и изображений с контрастированием гадоксетатом динатрия (32 против 34% соответственно). Результаты обнаружения и характеризации поражения печени были схожими между КТ и комбинацией изображений до контрастирования и изображений, контрастированных гадоксетатом динатрия.
Indications for use
Проведение Т1-взвешенной МРТ печени для выявления и характеризации поражений у взрослых с известным или предполагаемым очаговым заболеванием печени.
Used in the treatment of
Contraindications
Тяжелые реакции гиперчувствительности к гадоксетату динатрия в анамнезе.
Use during pregnancy and lactation
Категория действия на плод по FDA. с.
Отсутствуют результаты адекватных и хорошо контролируемых исследований применения гадоксетата динатрия у беременных женщин. Хотя неизвестно, проникает ли гадоксетат динатрия через плаценту человека, другие гадолинийсодержащие вещества действительно проникают через плаценту у людей и вызывают воздействие на плод. Ограниченные опубликованные данные о воздействии на человека других гадолинийсодержащих веществ при применении их во время беременности не показали побочных эффектов у подвергшихся воздействию новорожденных. Эмбриотоксичность наблюдалась у беременных крольчих, которым вводили динатрия гадоксетат ежедневно в дозе, превышающей рекомендуемую для человека в 26 раз (в расчете на единицу площади тела), а материнская токсичность наблюдалась у беременных крыс при дозах, в 32 раза превышающих дозу для человека.
Гадоксетат динатрия следует использовать во время беременности, только если потенциальная выгода оправдывают возможный риск для плода.
Исследования токсичности для репродуктивной системы и развития животных проводились на крысах и кроликах. Гадоксетат динатрия не обладает тератогенным действием при в/в введении во время органогенеза беременным крысам в дозах, до 32 раз превышающих рекомендованную разовую дозу для человека (в пересчете на ммоль/м2).
Неизвестно, выделяется ли гадоксетат динатрия с грудным молоком. Поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при его назначении кормящей женщине. Основываясь на данных по фармакокинетике, женщины с нормальной функцией почек могут возобновить кормление грудью, используя молоко, выработанное через 10 ч или более после введения гадоксетата динатрия с минимальным риском его присутствия в молоке.
У кормящих крыс, которым вводили 0,1 ммоль/кг радиоактивно меченный гадоксетат динатрия [153Gd], менее 0,5% общей введенной радиоактивности передавалось новорожденным через материнское молоко в основном в течение 2.
Отсутствуют результаты адекватных и хорошо контролируемых исследований применения гадоксетата динатрия у беременных женщин. Хотя неизвестно, проникает ли гадоксетат динатрия через плаценту человека, другие гадолинийсодержащие вещества действительно проникают через плаценту у людей и вызывают воздействие на плод. Ограниченные опубликованные данные о воздействии на человека других гадолинийсодержащих веществ при применении их во время беременности не показали побочных эффектов у подвергшихся воздействию новорожденных. Эмбриотоксичность наблюдалась у беременных крольчих, которым вводили динатрия гадоксетат ежедневно в дозе, превышающей рекомендуемую для человека в 26 раз (в расчете на единицу площади тела), а материнская токсичность наблюдалась у беременных крыс при дозах, в 32 раза превышающих дозу для человека.
Гадоксетат динатрия следует использовать во время беременности, только если потенциальная выгода оправдывают возможный риск для плода.
Исследования токсичности для репродуктивной системы и развития животных проводились на крысах и кроликах. Гадоксетат динатрия не обладает тератогенным действием при в/в введении во время органогенеза беременным крысам в дозах, до 32 раз превышающих рекомендованную разовую дозу для человека (в пересчете на ммоль/м2).
Неизвестно, выделяется ли гадоксетат динатрия с грудным молоком. Поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при его назначении кормящей женщине. Основываясь на данных по фармакокинетике, женщины с нормальной функцией почек могут возобновить кормление грудью, используя молоко, выработанное через 10 ч или более после введения гадоксетата динатрия с минимальным риском его присутствия в молоке.
У кормящих крыс, которым вводили 0,1 ммоль/кг радиоактивно меченный гадоксетат динатрия [153Gd], менее 0,5% общей введенной радиоактивности передавалось новорожденным через материнское молоко в основном в течение 2.
Side effects
Следующие серьезные, но редкие побочные реакции, которые были связаны с контрастными веществами на основе гадолиния, могут быть связаны с использованием гадоксетата натрия и более подробно рассмотрены в другом разделе описания ( см «Меры предосторожности»):
- нефрогенный системный фиброз;
- реакции гиперчувствительности.
Результаты клинических испытаний.
Приведенные ниже побочные реакции отражают данные, полученные у 1989 субъектов, получивших дозу от 0,003 до 0,5 ммоль/кг, большинство пациентов (n=1581) получали рекомендованную дозу 0,025 ммоль/кг. Среди всех участников 59% были мужчинами, 64% - представителями европеоидной расы, 22% - монголоидной, 3% - латиноамериканцами, 2% - негроидной расы и 0,5% - представителями других этнических групп. Средний возраст составил 57,4 года (от 19 до 84 лет).
В целом 4,3% пациентов сообщили об одной или нескольких побочных реакциях в течение периода последующего наблюдения, который для большинства субъектов составлял 24 ч после введения гадоксетата динатрия.
Побочные реакции были преимущественно легкой и средней степени тяжести.
Наиболее частыми (≥0,5%) побочными реакциями, связанными с применением гадоксетата динатрия, являлись тошнота, головная боль, чувство жара, головокружение и боль в спине.
В таблице ниже перечислены побочные реакции, которые отмечались у ≥0,1% пациентов, получавших гадоксетат динатрия в рекомендованной дозе 0,025 ммоль/кг.
Побочные реакции, которые возникали с частотой менее 0,1% у пациентов, получавших гадоксетат динатрия в рекомендованной дозе 0,025 ммоль/кг, включают тремор, акатизию, блокаду ножек пучка Гиса, сердцебиение, дискомфорт во рту, гиперсекрецию слюны, макулопапулезную сыпь, гипергидроз, дискомфорт и недомогание.
Повышение уровня сывороточного железа и сывороточного билирубина было зарегистрировано менее чем у 1% пациентов после введения гадоксетата динатрия. Значения превышали исходные не более чем в 2-3 раза и возвращались к исходным в течение 1-4 дней без других признаков или симптомов других отклонений.
Пострегистрационный опыт.
Сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях во время пострегистрационного применения гадоксетата динатрия.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.
К числу таких реакций относятся гиперчувствительность/анафилактоидные реакции, включая шок, гипотензию, отек глотки, крапивницу, отек лица, ринит, конъюнктивит, боль в животе, гипестезию, чихание, кашель и бледность; тахикардия, тревожность.
- нефрогенный системный фиброз;
- реакции гиперчувствительности.
Результаты клинических испытаний.
Приведенные ниже побочные реакции отражают данные, полученные у 1989 субъектов, получивших дозу от 0,003 до 0,5 ммоль/кг, большинство пациентов (n=1581) получали рекомендованную дозу 0,025 ммоль/кг. Среди всех участников 59% были мужчинами, 64% - представителями европеоидной расы, 22% - монголоидной, 3% - латиноамериканцами, 2% - негроидной расы и 0,5% - представителями других этнических групп. Средний возраст составил 57,4 года (от 19 до 84 лет).
В целом 4,3% пациентов сообщили об одной или нескольких побочных реакциях в течение периода последующего наблюдения, который для большинства субъектов составлял 24 ч после введения гадоксетата динатрия.
Побочные реакции были преимущественно легкой и средней степени тяжести.
Наиболее частыми (≥0,5%) побочными реакциями, связанными с применением гадоксетата динатрия, являлись тошнота, головная боль, чувство жара, головокружение и боль в спине.
В таблице ниже перечислены побочные реакции, которые отмечались у ≥0,1% пациентов, получавших гадоксетат динатрия в рекомендованной дозе 0,025 ммоль/кг.
| Побочная реакция | Частота, % (n=1581) |
| Тошнота | 1,1 |
| Головная боль | 1,1 |
| Чувство жара | 0,8 |
| Головокружение | 0,6 |
| Боль в спине | 0,6 |
| Рвота | 0,4 |
| Повышение АД | 0,4 |
| Реакции в месте введения (боль, жжение, ощущение холода, экстравазация, раздражение) | 0,4 |
| Дисгевзия | 0,4 |
| Парестезия | 0,3 |
| Прилив крови к лицу | 0,3 |
| Паросмия | 0,3 |
| Зуд (генерализованный, глаз) | 0,3 |
| Сыпь | 0,3 |
| Респираторные нарушения (одышка, респираторный дистресс) | 0,2 |
| Чувство усталости | 0,2 |
| Боль в груди | 0,1 |
| Вертиго | 0,1 |
| Сухость во рту | 0,1 |
| Озноб | 0,1 |
Побочные реакции, которые возникали с частотой менее 0,1% у пациентов, получавших гадоксетат динатрия в рекомендованной дозе 0,025 ммоль/кг, включают тремор, акатизию, блокаду ножек пучка Гиса, сердцебиение, дискомфорт во рту, гиперсекрецию слюны, макулопапулезную сыпь, гипергидроз, дискомфорт и недомогание.
Повышение уровня сывороточного железа и сывороточного билирубина было зарегистрировано менее чем у 1% пациентов после введения гадоксетата динатрия. Значения превышали исходные не более чем в 2-3 раза и возвращались к исходным в течение 1-4 дней без других признаков или симптомов других отклонений.
Пострегистрационный опыт.
Сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях во время пострегистрационного применения гадоксетата динатрия.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.
К числу таких реакций относятся гиперчувствительность/анафилактоидные реакции, включая шок, гипотензию, отек глотки, крапивницу, отек лица, ринит, конъюнктивит, боль в животе, гипестезию, чихание, кашель и бледность; тахикардия, тревожность.
Interaction
Ингибиторы OATP. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев продемонстрировало, что совместное введение ингибитора OATP эритромицина не влияло на эффективность и фармакокинетику гадоксетата динатрия.
Дальнейших клинических исследований взаимодействия с другими ЛС не проводилось.
Отклонения результатов лабораторных исследований.
Определение уровня сывороточного железа. Определение уровня сывороточного железа с использованием комплексометрических методов (например, метод комплексообразования с ферроцином) может привести к ложным высоким или низким значениям измерения в течение 24 ч после исследования с применением гадоксетата динатрия из-за присутствия вспомогательных веществ в готовой лекарственной форме.
Дальнейших клинических исследований взаимодействия с другими ЛС не проводилось.
Отклонения результатов лабораторных исследований.
Определение уровня сывороточного железа. Определение уровня сывороточного железа с использованием комплексометрических методов (например, метод комплексообразования с ферроцином) может привести к ложным высоким или низким значениям измерения в течение 24 ч после исследования с применением гадоксетата динатрия из-за присутствия вспомогательных веществ в готовой лекарственной форме.
Overdose
Симптомы. Максимальная доза гадоксетата динатрия, использовавшаяся при проведении МРТ, составляла 0,4 мл/кг (0,1 ммоль/кг) и переносилась пациентами аналогично более низким дозам. В клинических исследованиях передозировки гадоксетата динатрия не наблюдалось.
Лечение. В случае непреднамеренной передозировки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и/или печени гадоксетат динатрия может быть частично удален с помощью гемодиализа.
Лечение. В случае непреднамеренной передозировки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и/или печени гадоксетат динатрия может быть частично удален с помощью гемодиализа.
Method of drug use and dosage
В/в, в виде болюсной инъекции.
Application precautions
Нефрогенный системный фиброз.
Контрастные средства на основе гадолиния повышают риск развития нефрогенного системного фиброза у пациентов с нарушенной элиминацией ЛС. Следует избегать применения гадолинийсодержащих контрастных средств у таких пациентов за исключением случаев, когда диагностическая информация является существенной и недоступна с помощью МРТ без контрастного усиления или других методов.
Риск развития нефрогенного системного фиброза, связанный с применением гадолинийсодержащих контрастных средств, наиболее высок у пациентов с хроническим тяжелым заболеванием почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или острым повреждением почек. Риск уменьшается для пациентов с хроническим заболеванием почек средней степени тяжести (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) и является незначительным (если он присутствует) у пациентов с хроническим заболеванием почек легкой степени (СКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2).
Нефрогенный системный фиброз может привести к развитию фатального или приводящего к инвалидности фиброза, поражающего кожу, мышцы и внутренние органы. Необходимо проводить скрининг пациентов на предмет острого повреждения почек и наличия других состояний, которые могут снизить функцию почек. Признаки острого повреждения почек включают быстрое (в течение нескольких часов или дней) и, как правило, обратимое снижение функции почек, обычно в случаях хирургического вмешательства, тяжелой инфекции, травмы или интоксикации, вызванной ЛС. Уровень креатинина в сыворотке крови и расчетная СКФ не являются надежными показателями оценки функции почек при остром повреждении. Для пациентов с риском хронического снижения функции почек (например, возраст >60 лет, сахарный диабет или хроническая гипертензия) СКФ необходимо оценить с помощью лабораторных исследований. К факторам, которые могут увеличить риск развития нефрогенного системного фиброза, относятся повторные или более высокие, чем рекомендуемые, дозы гадолинийсодержащих контрастных средств, а также степень почечной недостаточности во время воздействия.
У пациентов с высоким риском развития нефрогенного системного фиброза следует не превышать рекомендованную дозу гадоксетата динатрия и соблюдать достаточный интервал времени для выведения ЛС перед повторным введением.
У пациентов, получающих гемодиализ, можно рассмотреть возможность незамедлительного начала гемодиализа после введения гадоксетата динатрия, чтобы улучшить выведение контрастного вещества. Полезность проведения гемодиализа для профилактики нефрогенного системного фиброза неизвестна.
Реакции гиперчувствительности.
После применения гадоксетата динатрия редко отмечались анафилактоидные и анафилактические реакции с сердечно-сосудистыми, респираторными и кожными проявлениями, в диапазоне от легких до тяжелых, включая шок.
Перед введением гадоксетата динатрия следует оценить состояние пациента на наличие в анамнезе реакции на контрастные средства, бронхиальной астмы и/или аллергических расстройств. Эти пациенты могут иметь повышенный риск развития реакции гиперчувствительности на гадоксетат динатрия, и необходимо тщательно оценить соотношение польза-риск в клинических условиях.
Применение гадоксетата динатрия должен проводить обученный персонал и должны быть доступны средства и оборудование для срочного лечения реакций гиперчувствительности, включая проведение реанимации. Большинство реакций гиперчувствительности при применении гадоксетата динатрия возникали в течение получаса после введения. Могут возникнуть отсроченные реакции (от нескольких часов до нескольких дней). Необходимо наблюдать за состоянием пациентов на предмет признаков и симптомов реакций гиперчувствительности во время и после введения гадоксетата динатрия. Для лечения этих реакций следует использовать стандартные в таких случаях ЛС.
Острое повреждение почек.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью при применении некоторых гадолинийсодержащих контрастных средств наблюдалось острое повреждение почек, иногда требующее проведения диализа. Риск острого повреждения почек при применении гадоксетата динатрия может быть ниже, его экскреция происходит двумя путями. Не следует превышать рекомендованную дозу.
Экстравазация и реакции в месте инъекции.
Экстравазация в ткани во время введения гадоксетата динатрия может привести к развитию местных реакций. Противопоказано в/м введение гадоксетата динатрия, это может вызвать некроз миоцитов и воспаление.
Влияние на данные лабораторных исследований.
Определение уровня сывороточного железа с использованием комплексометрических методов (например, метод комплексообразования с ферроцином) может дать ошибочно высокие или низкие результаты в течение 24 ч после применения гадоксетата динатрия ( см «Побочные действия»).
Помехи в визуализации поражений печени.
Тяжелая почечная или печеночная недостаточность может ухудшить качество визуализации при применении гадоксетата динатрия. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности контрастирование печени было заметно снижено, что объяснялось повышенным уровнем ферритина в сыворотке крови. У пациентов с аномально высоким (>3 мг/дл) уровнем билирубина в сыворотке наблюдалось снижение контрастирования печени. У таких пациентов необходимо произвести завершение МРТ не позднее чем через 60 мин после введения гадоксетата динатрия. Для диагноза гепатоцеллюлярная карцинома требуется дополнительная клиническая информация, поражения с отсутствием гепатоцитов или с минимальной их функцией (например, кисты, метастазы и в целом гепатоцеллюлярная карцинома) не аккумулируют гадоксетат динатрия.
Контрастные средства на основе гадолиния повышают риск развития нефрогенного системного фиброза у пациентов с нарушенной элиминацией ЛС. Следует избегать применения гадолинийсодержащих контрастных средств у таких пациентов за исключением случаев, когда диагностическая информация является существенной и недоступна с помощью МРТ без контрастного усиления или других методов.
Риск развития нефрогенного системного фиброза, связанный с применением гадолинийсодержащих контрастных средств, наиболее высок у пациентов с хроническим тяжелым заболеванием почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или острым повреждением почек. Риск уменьшается для пациентов с хроническим заболеванием почек средней степени тяжести (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) и является незначительным (если он присутствует) у пациентов с хроническим заболеванием почек легкой степени (СКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2).
Нефрогенный системный фиброз может привести к развитию фатального или приводящего к инвалидности фиброза, поражающего кожу, мышцы и внутренние органы. Необходимо проводить скрининг пациентов на предмет острого повреждения почек и наличия других состояний, которые могут снизить функцию почек. Признаки острого повреждения почек включают быстрое (в течение нескольких часов или дней) и, как правило, обратимое снижение функции почек, обычно в случаях хирургического вмешательства, тяжелой инфекции, травмы или интоксикации, вызванной ЛС. Уровень креатинина в сыворотке крови и расчетная СКФ не являются надежными показателями оценки функции почек при остром повреждении. Для пациентов с риском хронического снижения функции почек (например, возраст >60 лет, сахарный диабет или хроническая гипертензия) СКФ необходимо оценить с помощью лабораторных исследований. К факторам, которые могут увеличить риск развития нефрогенного системного фиброза, относятся повторные или более высокие, чем рекомендуемые, дозы гадолинийсодержащих контрастных средств, а также степень почечной недостаточности во время воздействия.
У пациентов с высоким риском развития нефрогенного системного фиброза следует не превышать рекомендованную дозу гадоксетата динатрия и соблюдать достаточный интервал времени для выведения ЛС перед повторным введением.
У пациентов, получающих гемодиализ, можно рассмотреть возможность незамедлительного начала гемодиализа после введения гадоксетата динатрия, чтобы улучшить выведение контрастного вещества. Полезность проведения гемодиализа для профилактики нефрогенного системного фиброза неизвестна.
Реакции гиперчувствительности.
После применения гадоксетата динатрия редко отмечались анафилактоидные и анафилактические реакции с сердечно-сосудистыми, респираторными и кожными проявлениями, в диапазоне от легких до тяжелых, включая шок.
Перед введением гадоксетата динатрия следует оценить состояние пациента на наличие в анамнезе реакции на контрастные средства, бронхиальной астмы и/или аллергических расстройств. Эти пациенты могут иметь повышенный риск развития реакции гиперчувствительности на гадоксетат динатрия, и необходимо тщательно оценить соотношение польза-риск в клинических условиях.
Применение гадоксетата динатрия должен проводить обученный персонал и должны быть доступны средства и оборудование для срочного лечения реакций гиперчувствительности, включая проведение реанимации. Большинство реакций гиперчувствительности при применении гадоксетата динатрия возникали в течение получаса после введения. Могут возникнуть отсроченные реакции (от нескольких часов до нескольких дней). Необходимо наблюдать за состоянием пациентов на предмет признаков и симптомов реакций гиперчувствительности во время и после введения гадоксетата динатрия. Для лечения этих реакций следует использовать стандартные в таких случаях ЛС.
Острое повреждение почек.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью при применении некоторых гадолинийсодержащих контрастных средств наблюдалось острое повреждение почек, иногда требующее проведения диализа. Риск острого повреждения почек при применении гадоксетата динатрия может быть ниже, его экскреция происходит двумя путями. Не следует превышать рекомендованную дозу.
Экстравазация и реакции в месте инъекции.
Экстравазация в ткани во время введения гадоксетата динатрия может привести к развитию местных реакций. Противопоказано в/м введение гадоксетата динатрия, это может вызвать некроз миоцитов и воспаление.
Влияние на данные лабораторных исследований.
Определение уровня сывороточного железа с использованием комплексометрических методов (например, метод комплексообразования с ферроцином) может дать ошибочно высокие или низкие результаты в течение 24 ч после применения гадоксетата динатрия ( см «Побочные действия»).
Помехи в визуализации поражений печени.
Тяжелая почечная или печеночная недостаточность может ухудшить качество визуализации при применении гадоксетата динатрия. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности контрастирование печени было заметно снижено, что объяснялось повышенным уровнем ферритина в сыворотке крови. У пациентов с аномально высоким (>3 мг/дл) уровнем билирубина в сыворотке наблюдалось снижение контрастирования печени. У таких пациентов необходимо произвести завершение МРТ не позднее чем через 60 мин после введения гадоксетата динатрия. Для диагноза гепатоцеллюлярная карцинома требуется дополнительная клиническая информация, поражения с отсутствием гепатоцитов или с минимальной их функцией (например, кисты, метастазы и в целом гепатоцеллюлярная карцинома) не аккумулируют гадоксетат динатрия.
Contraindications of the components
Противопоказания Gadoxetic acid.
Тяжелые реакции гиперчувствительности к гадоксетату динатрия в анамнезе.Side effects of the components
Побочные эффекты Gadoxetic acid.
Следующие серьезные. но редкие побочные реакции. которые были связаны с контрастными веществами на основе гадолиния. могут быть связаны с использованием гадоксетата натрия и более подробно рассмотрены в другом разделе описания ( см «Меры предосторожности»):- нефрогенный системный фиброз;
- реакции гиперчувствительности.
Результаты клинических испытаний.
Приведенные ниже побочные реакции отражают данные, полученные у 1989 субъектов, получивших дозу от 0,003 до 0,5 ммоль/кг, большинство пациентов (n=1581) получали рекомендованную дозу 0,025 ммоль/кг. Среди всех участников 59% были мужчинами, 64% - представителями европеоидной расы, 22% - монголоидной, 3% - латиноамериканцами, 2% - негроидной расы и 0,5% - представителями других этнических групп. Средний возраст составил 57,4 года (от 19 до 84 лет).
В целом 4,3% пациентов сообщили об одной или нескольких побочных реакциях в течение периода последующего наблюдения, который для большинства субъектов составлял 24 ч после введения гадоксетата динатрия.
Побочные реакции были преимущественно легкой и средней степени тяжести.
Наиболее частыми (≥0,5%) побочными реакциями. связанными с применением гадоксетата динатрия. являлись тошнота. головная боль. чувство жара. головокружение и боль в спине.
В таблице ниже перечислены побочные реакции, которые отмечались у ≥0,1% пациентов, получавших гадоксетат динатрия в рекомендованной дозе 0,025 ммоль/кг.
| Побочная реакция | Частота, % (n=1581) |
| Тошнота | 1,1 |
| Головная боль | 1,1 |
| Чувство жара | 0,8 |
| Головокружение | 0,6 |
| Боль в спине | 0,6 |
| Рвота | 0,4 |
| Повышение АД | 0,4 |
| Реакции в месте введения (боль, жжение, ощущение холода, экстравазация, раздражение) | 0,4 |
| Дисгевзия | 0,4 |
| Парестезия | 0,3 |
| Прилив крови к лицу | 0,3 |
| Паросмия | 0,3 |
| Зуд (генерализованный, глаз) | 0,3 |
| Сыпь | 0,3 |
| Респираторные нарушения (одышка, респираторный дистресс) | 0,2 |
| Чувство усталости | 0,2 |
| Боль в груди | 0,1 |
| Вертиго | 0,1 |
| Сухость во рту | 0,1 |
| Озноб | 0,1 |
Побочные реакции. которые возникали с частотой менее 0,1% у пациентов. получавших гадоксетат динатрия в рекомендованной дозе 0,025 ммоль/кг. включают тремор. акатизию. блокаду ножек пучка Гиса. сердцебиение. дискомфорт во рту. гиперсекрецию слюны. макулопапулезную сыпь. гипергидроз. дискомфорт и недомогание.
Повышение уровня сывороточного железа и сывороточного билирубина было зарегистрировано менее чем у 1% пациентов после введения гадоксетата динатрия. Значения превышали исходные не более чем в 2-3 раза и возвращались к исходным в течение 1-4 дней без других признаков или симптомов других отклонений.
Пострегистрационный опыт.
Сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях во время пострегистрационного применения гадоксетата динатрия.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.
К числу таких реакций относятся гиперчувствительность/анафилактоидные реакции. включая шок. гипотензию. отек глотки. крапивницу. отек лица. ринит. конъюнктивит. боль в животе. гипестезию. чихание. кашель и бледность. тахикардия. тревожность.