Pharmacological Group
Latin name
Laevilimabum ( Laevilimabi).
Used in the treatment of
Pharmacological action
Иммунодепрессивное.
Characteristics of the substance
Рекомбинантное человеческое моноклональное антитело к рецепторам ИЛ-6.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Левилимаб связывается и блокирует как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6. Блокада обеих форм рецепторов позволяет предотвратить развитие ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, в тч препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовиальной оболочке, стимуляция остеокластогенеза - эрозии хрящевой ткани, остеопороз), кроме того ИЛ-6 является единственным цитокином, непосредственно индуцирующим синтез острофазовых белков в гепатоцитах (С-реактивный белок, фибриноген, сывороточный амилоидный белок А (SAA), гепсидин, лептин).
Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro >in vitro и in vivo >in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток. На модели коллагениндуцированного артрита у яванских макак (Масаса fascicularis) многократное (1 раз в неделю в течение 7 нед) п/к введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани). Кроме того, ИЛ-6 является ключевым цитокином в развитии массивного высвобождения цитокинов (цитокиновый шторм), а также в формировании острого респираторного дистресс-синдрома при тяжелых инфекционных заболеваниях, в тч у пациентов с сOVID-19.
Динамика фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации растворимых рецепторов ИЛ-6, насыщение мембранных рецепторов ИЛ-6, нарастание ИЛ-6 и снижение концентрации С-реактивного белка) свидетельствует о высокоэффективной блокаде рецепторов ИЛ-6 левилимабом, что, в свою очередь, проявляется быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации С-реактивного белка, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса у пациентов с активным ревматоидным артритом.
Левилимаб связывается и блокирует как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6. Блокада обеих форм рецепторов позволяет предотвратить развитие ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, в тч препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовиальной оболочке, стимуляция остеокластогенеза - эрозии хрящевой ткани, остеопороз), кроме того ИЛ-6 является единственным цитокином, непосредственно индуцирующим синтез острофазовых белков в гепатоцитах (С-реактивный белок, фибриноген, сывороточный амилоидный белок А (SAA), гепсидин, лептин).
Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro >in vitro и in vivo >in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток. На модели коллагениндуцированного артрита у яванских макак (Масаса fascicularis) многократное (1 раз в неделю в течение 7 нед) п/к введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани). Кроме того, ИЛ-6 является ключевым цитокином в развитии массивного высвобождения цитокинов (цитокиновый шторм), а также в формировании острого респираторного дистресс-синдрома при тяжелых инфекционных заболеваниях, в тч у пациентов с сOVID-19.
Динамика фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации растворимых рецепторов ИЛ-6, насыщение мембранных рецепторов ИЛ-6, нарастание ИЛ-6 и снижение концентрации С-реактивного белка) свидетельствует о высокоэффективной блокаде рецепторов ИЛ-6 левилимабом, что, в свою очередь, проявляется быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации С-реактивного белка, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса у пациентов с активным ревматоидным артритом.
Pharmacokinetics
Всасывание/распределение.
При однократном п/к введении левилимаба пациентам с ревматоидным артритом он обнаруживается в сыворотке крови через 2-24 и его концентрация нарастает, достигая максимальных значений через 96 с последующим снижением.
При повторных введениях отмечается кумуляция левилимаба с увеличением maxCmax.
Выведение.
Значения показателей, характеризующих период элиминации (константа скорости элиминации, клиренс и T1/2), зависели от дозы левилимаба. Общий клиренс левилимаба после однократного введения в дозе 2,2 мг/кг составлял 35,288 мл/.
Особые группы пациентов.
Почечная и печеночная недостаточность. Фармакокинетические данные у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
Возраст старше 65 лет. Фармакокинетические данные у лиц в возрасте старше 65 лет отсутствуют.
При однократном п/к введении левилимаба пациентам с ревматоидным артритом он обнаруживается в сыворотке крови через 2-24 и его концентрация нарастает, достигая максимальных значений через 96 с последующим снижением.
При повторных введениях отмечается кумуляция левилимаба с увеличением maxCmax.
Выведение.
Значения показателей, характеризующих период элиминации (константа скорости элиминации, клиренс и T1/2), зависели от дозы левилимаба. Общий клиренс левилимаба после однократного введения в дозе 2,2 мг/кг составлял 35,288 мл/.
Особые группы пациентов.
Почечная и печеночная недостаточность. Фармакокинетические данные у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
Возраст старше 65 лет. Фармакокинетические данные у лиц в возрасте старше 65 лет отсутствуют.
Indications for use
Угрожающий жизни острый респираторный дистресс-синдром, сопровождающийся повышенным высвобождением цитокинов.
Contraindications
Гиперчувствительность к левилимабу. клинически значимые вирусные и бактериальные инфекции в острой фазе. включая туберкулез. печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью). почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ <30 мл/мин). беременность. кормление грудью. детский и подростковый возраст до 18 лет.
Restrictions on use
Хронические и рецидивирующие инфекции или анамнестические указания на них; сопутствующие заболевания, предрасполагающие к развитию инфекций; период ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний; недавно проведенная вакцинация живыми вакцинами; пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью); пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 и >30 мл/мин); пожилой возраст (отсутствуют данные клинических исследований).
В связи со способностью левилимаба подавлять реакции острой фазы воспаления следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления инфекционных заболеваний на фоне терапии.
В связи со способностью левилимаба подавлять реакции острой фазы воспаления следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления инфекционных заболеваний на фоне терапии.
Use during pregnancy and lactation
Исследования влияния на плод у беременных женщин не проводились. Известно, что моноклональные антитела могут проникать через плацентарный барьер. Левилимаб противопоказан к применению во время беременности. Женщины детородного возраста и их половые партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции в период проведения терапии левилимабом.
Неизвестно, проникает ли левилимаб в грудное молоко. Учитывая то, что IgG, к которым относится левилимаб, могут выделяться с грудным молоком, левилимаб противопоказан к применению в период грудного вскармливания.
Фертильность.
Данные о влиянии левилимаба на фертильность у людей отсутствуют.
Неизвестно, проникает ли левилимаб в грудное молоко. Учитывая то, что IgG, к которым относится левилимаб, могут выделяться с грудным молоком, левилимаб противопоказан к применению в период грудного вскармливания.
Фертильность.
Данные о влиянии левилимаба на фертильность у людей отсутствуют.
Side effects
В рамках проведенных клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом левилимаб показал благоприятный профиль безопасности. Наиболее частыми нежелательными реакциями в проведенных клинических исследованиях были нейтропения, повышение активности АЛТ и уровня Хс крови. Спектр зарегистрированных нежелательных реакций, связанных с применением левилимаба, был ожидаемым для класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6. Летальных исходов, связанных с применением левилимаба, в ходе клинических исследований не было.
Нежелательные реакции, приведенные ниже, представлены в соответствии с системно-органными классами по MedDRA >MedDRA. Нежелательные реакции зарегистрированы у пациентов, получавших левилимаб в рамках клинических исследований, и имеют определенную, вероятную или возможную степень связи с его применением. Частота классифицирована как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<10000).
Инфекции и инвазии. Нечасто - вирусные инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, обострение хронического тонзиллита, латентный туберкулез.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - тромбоцитопения.
Со стороны сосудов. Нечасто - повышение АД.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто - реакции в месте введения (в клинических исследованиях регистрировались местные реакции в виде эритемы и кожного зуда).
Данные лабораторных и инструментальных исследований. Часто - повышение активности АЛТ. ACT. уровня Хс и триглицеридов крови. уровня билирубина крови. положительный результат анализа высвобождения интерферона гамма с антигеном Mycobacterium tuberculosis. положительный результат внутрикожного диагностического теста на туберкулез.
Нежелательные реакции, приведенные ниже, представлены в соответствии с системно-органными классами по MedDRA >MedDRA. Нежелательные реакции зарегистрированы у пациентов, получавших левилимаб в рамках клинических исследований, и имеют определенную, вероятную или возможную степень связи с его применением. Частота классифицирована как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<10000).
Инфекции и инвазии. Нечасто - вирусные инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, обострение хронического тонзиллита, латентный туберкулез.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - тромбоцитопения.
Со стороны сосудов. Нечасто - повышение АД.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто - реакции в месте введения (в клинических исследованиях регистрировались местные реакции в виде эритемы и кожного зуда).
Данные лабораторных и инструментальных исследований. Часто - повышение активности АЛТ. ACT. уровня Хс и триглицеридов крови. уровня билирубина крови. положительный результат анализа высвобождения интерферона гамма с антигеном Mycobacterium tuberculosis. положительный результат внутрикожного диагностического теста на туберкулез.
Interaction
Данные о взаимодействии левилимаба с другими ЛС до настоящего времени не получены. Смешивание левилимаба с другими ЛС строго запрещено.
Overdose
Симптомы. Клинические данные о передозировке отсутствуют. Максимальная переносимая доза для человека не установлена. В клинических исследованиях при п/к введении левилимаба в максимальной дозе 2,9 мг/кг (около 217 мг при массе тела 75 кг) явлений дозолимитирующей токсичности не зарегистрировано.
Лечение. Специфический антидот отсутствует. Лечение симптоматическое.
Лечение. Специфический антидот отсутствует. Лечение симптоматическое.
Method of drug use and dosage
П/ в виде двух инъекций.
Application precautions
Применение левилимаба возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.
При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.
До начала применения левилимаба необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности и рисках, связанных с применением (в тч влияние на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на его применение.
Серьезные инфекции.
Наличие таких потенциально тяжелых инфекций, как ВИЧ, активный гепатит В и/или С, сифилис, туберкулез, относится к противопоказаниям для назначения левилимаба.
Левилимаб не следует применять у пациентов с активным течением инфекционных заболеваний, включая локальные инфекции. Учитывая иммуносупрессивное действие левилимаба, его применение потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования.
При реактивации гепатита В применение левилимаба должно быть прекращено и назначена соответствующая противовирусная терапия.
Туберкулез.
Пациентам с активным туберкулезом применение левилимаба противопоказано.
Перед назначением левилимаба и в ходе его применения необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулез. Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом терапии левилимабом.
Лабораторные показатели.
Нейтропения. В клинических исследованиях левилимаба отмечалось снижение числа нейтрофилов. Снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, в тч серьезных. Следует соблюдать осторожность при применении левилимаба у пациентов с АЧН <2×109/л. При снижении АЧН <0,5×109/л терапию левилимабом следует отменить. Следует оценивать число нейтрофилов через 4-8 нед после начала терапии и в дальнейшем, в соответствии с клинической практикой.
Тромбоцитопения. В клинических исследованиях левилимаба отмечалось снижение числа тромбоцитов. Снижение числа тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечений. Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба при числе тромбоцитов ниже 100×103/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50×103/мкл. Следует оценивать число тромбоцитов через 4-8 нед после начала терапии и в дальнейшем, в соответствии с клинической практикой.
Ферменты печени. В клинических исследованиях левилимаба отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений может возрастать при совместном применении с ЛС, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексат). Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба пациентам с уровнем АЛТ или ACT, превышающим ВГН более чем в 1,5 раза. Следует оценивать уровень активности печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT) через 4-8 нед после начала терапии и в дальнейшем, в соответствии с клинической практикой.
Изменение показателей липидного обмена. В клинических исследованиях левилимаба отмечалось повышение концентрации липидов (Хс и/или триглицериды). Следует оценивать показатели липидного обмена через 4-8 нед после начала терапии и в дальнейшем, в соответствии с клинической практикой. При ведении пациентов с гиперлипидемией следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.
Реакции гиперчувствительности. При использовании левилимаба потенциально возможно развитие реакции гиперчувствительности. В рамках проведенных клинических исследований анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности не зарегистрировано. Однако при использовании других блокаторов рецепторов ИЛ-6 регистрировались крапивница и другие реакции гиперчувствительности, в тч анафилаксия. При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение левилимаба следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию.
Наличие алкогольной или наркотической зависимости. Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения левилимабом, что, в свою очередь, может привести к снижению эффективности терапии. Необходимо более тщательное наблюдение за поведением пациентов с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.
Иммуногенность. В ходе клинических исследований левилимаба при лечении ревматоидного артрита не наблюдалось выработки нейтрализующих антител.
Пациенты старше 65 лет. Данные об эффективности и безопасности применения левилимаба у пациентов старше 65 лет ограничены. Не предполагается наличия существенных возрастных различий в распределении и выведении левилимаба.
Нарушение функции почек и печени. Эффективность и безопасность левилимаба у этих категорий пациентов не изучались.
Пациенты моложе 18 лет, дети. Исследование эффективности и безопасности левилимаба у детей и лиц моложе 18 лет не проводилось.
Вакцинация. Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами в ходе лечения левилимабом, клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми вакцинами до начала применения левилимаба, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Отсутствуют данные о влиянии левилимаба на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и (или) механизмами. Учитывая то, что при терапии другими блокаторами рецептора ИЛ-6 отмечались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении левилимаба, рекомендуется не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.
При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.
До начала применения левилимаба необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности и рисках, связанных с применением (в тч влияние на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на его применение.
Серьезные инфекции.
Наличие таких потенциально тяжелых инфекций, как ВИЧ, активный гепатит В и/или С, сифилис, туберкулез, относится к противопоказаниям для назначения левилимаба.
Левилимаб не следует применять у пациентов с активным течением инфекционных заболеваний, включая локальные инфекции. Учитывая иммуносупрессивное действие левилимаба, его применение потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования.
При реактивации гепатита В применение левилимаба должно быть прекращено и назначена соответствующая противовирусная терапия.
Туберкулез.
Пациентам с активным туберкулезом применение левилимаба противопоказано.
Перед назначением левилимаба и в ходе его применения необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулез. Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом терапии левилимабом.
Лабораторные показатели.
Нейтропения. В клинических исследованиях левилимаба отмечалось снижение числа нейтрофилов. Снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, в тч серьезных. Следует соблюдать осторожность при применении левилимаба у пациентов с АЧН <2×109/л. При снижении АЧН <0,5×109/л терапию левилимабом следует отменить. Следует оценивать число нейтрофилов через 4-8 нед после начала терапии и в дальнейшем, в соответствии с клинической практикой.
Тромбоцитопения. В клинических исследованиях левилимаба отмечалось снижение числа тромбоцитов. Снижение числа тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечений. Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба при числе тромбоцитов ниже 100×103/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50×103/мкл. Следует оценивать число тромбоцитов через 4-8 нед после начала терапии и в дальнейшем, в соответствии с клинической практикой.
Ферменты печени. В клинических исследованиях левилимаба отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений может возрастать при совместном применении с ЛС, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексат). Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба пациентам с уровнем АЛТ или ACT, превышающим ВГН более чем в 1,5 раза. Следует оценивать уровень активности печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT) через 4-8 нед после начала терапии и в дальнейшем, в соответствии с клинической практикой.
Изменение показателей липидного обмена. В клинических исследованиях левилимаба отмечалось повышение концентрации липидов (Хс и/или триглицериды). Следует оценивать показатели липидного обмена через 4-8 нед после начала терапии и в дальнейшем, в соответствии с клинической практикой. При ведении пациентов с гиперлипидемией следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.
Реакции гиперчувствительности. При использовании левилимаба потенциально возможно развитие реакции гиперчувствительности. В рамках проведенных клинических исследований анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности не зарегистрировано. Однако при использовании других блокаторов рецепторов ИЛ-6 регистрировались крапивница и другие реакции гиперчувствительности, в тч анафилаксия. При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение левилимаба следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию.
Наличие алкогольной или наркотической зависимости. Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения левилимабом, что, в свою очередь, может привести к снижению эффективности терапии. Необходимо более тщательное наблюдение за поведением пациентов с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.
Иммуногенность. В ходе клинических исследований левилимаба при лечении ревматоидного артрита не наблюдалось выработки нейтрализующих антител.
Пациенты старше 65 лет. Данные об эффективности и безопасности применения левилимаба у пациентов старше 65 лет ограничены. Не предполагается наличия существенных возрастных различий в распределении и выведении левилимаба.
Нарушение функции почек и печени. Эффективность и безопасность левилимаба у этих категорий пациентов не изучались.
Пациенты моложе 18 лет, дети. Исследование эффективности и безопасности левилимаба у детей и лиц моложе 18 лет не проводилось.
Вакцинация. Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами в ходе лечения левилимабом, клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми вакцинами до начала применения левилимаба, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Отсутствуют данные о влиянии левилимаба на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и (или) механизмами. Учитывая то, что при терапии другими блокаторами рецептора ИЛ-6 отмечались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении левилимаба, рекомендуется не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.
Special instructions
Левилимаб зарегистрирован по процедуре регистрации ЛС, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение левилимаба возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.
Analogs by action
- 12% Poractant alfa
Included in the composition
- — ИЛСИРА