|
|
Другие названия и синонимы
Cariprazine.Фармакологическая группа
Латинское название
Cariprazinum ( сariprazini).
Используется в лечении
Фармакологическое действие
Антипсихотическое.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Механизм действия карипразина полностью неизвестен. Тем не менее предполагается, что терапевтический эффект карипразина обеспечивается комбинацией частичного агонизма по отношению к D3-, D2-дофаминовым рецепторам (Ki 0,085--0,3 и 0,49-0,71 нмоль/л соответственно) и 5-НТ1А-серотониновым рецепторам (Ki 1,4-2,6 нмоль/л) и антагонизма по отношению к 5-НТ2В- и 5-НТ2А-серотониновым рецепторам и Н1-гистаминовым рецепторам (Ki 0,58-1,1; 18,8 и 23,3 нмоль/л соответственно). Карипразин обладает низкой аффинностью к 5-НТ2С-серотониновым и альфа1-адренорецепторам (Ki 134 и 155 нмоль/л соответственно). Карипразин не обладает значимой аффинностью к мускариновым холинергическим рецепторам (IC501000 нмоль/л). Два основных активных метаболита - дезметилкарипразин и дидезметилкарипразин - обладают сходным с карипразином профилем связывания с рецепторами и функциональной активности in vitro >in vitro.
Фармакодинамические эффекты.
Доклинические исследования in vivo >in vivo показали, что карипразин в фармакологически эффективных дозах связывается с D3-рецепторами в такой же степени, как и с D2-рецепторами. У пациентов с шизофренией наблюдалось дозозависимое связывание карипразина с D3- и D2-дофаминовыми рецепторами головного мозга (преимущественно в зонах с преобладанием D3-рецепторов) в терапевтическом диапазоне доз в течение 15 сут.
Влияние карипразина на интервал QT изучалось у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Были получены данные холтеровского мониторирования ЭКГ в течение 12 ч у 129 пациентов до назначения карипразина и по достижении равновесного состояния. Удлинения интервала QT при применении карипразина в дозах, превышающих терапевтические (9 или 18 мг/сут), не наблюдалось. У пациентов, получавших карипразин в рамках исследования, не было зарегистрировано ни удлинения интервала QTc на >60 мс от исходного показателя, ни удлинения QTc >500 мс в ходе исследования.
Клиническая эффективность.
Эффективность при краткосрочном применении. Эффективность карипразина при острой шизофрении изучалась в трех 6-недельных многоцентровых международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1754 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет. Первичной конечной точкой во всех исследованиях острой шизофрении было изменение исходной общей оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) через 6 нед, вторичной конечной точкой - изменение исходной оценки по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) через 6 нед. В международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 1,5, 3 и 4,5 мг и рисперидона 4 мг для чувствительности анализа было продемонстрировано статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек для всех доз карипразина и активного контроля по сравнению с плацебо. В другом международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 3 и 6 мг и арипипразола 10 мг для чувствительности анализа обе дозы карипразина и активный контроль привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных/изменяемых доз карипразина 3-6 и 6-9 мг обе группы доз карипразина привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо. Результаты изменения первичной конечной точки обобщены ниже в табл 1.
Результаты изменения вторичной конечной точки (CGI) и дополнительных конечных точек подтвердили данные, полученные в отношении первичной конечной точки.
Таблица 1.
Изменения исходной общей оценки по шкале PANSS (модель MMRM) через 6 нед в исследованиях обострений шизофрении-выборка ITT.
ITT - выборка всех рандомизированных пациентов.
МНК - метод наименьших квадратов.
PANSS - шкала позитивных и негативных синдромов.
СКО - среднеквадратичное отклонение.
СО - стандартная ошибка.
* По сравнению с плацебо.
Эффективность при длительном применении.
Сохранение антипсихотического эффекта карипразина изучалось в долгосрочном клиническом исследовании с рандомизированным прекращением его применения. В общей сложности 751 пациент с симптомами обострения шизофрении получал карипразин в дозе 3-9 мг/сут в течение 20 нед, при этом 337 пациентов получали карипразин в дозах от 3 до 6 мг/сут. После стабилизации состояния пациентов рандомизировали на прием карипразина в фиксированной дозе 3 или 6 мг (n=51) или плацебо (n=51) в двойном слепом режиме на срок до 72 нед. Первичной конечной точкой исследования было время, прошедшее до развития рецидива. К концу исследования симптомы шизофрении возобновились у 49% пациентов, получавших плацебо, и 21,6% пациентов, получавших карипразин. Таким образом, время до развития рецидива (92 дня в сравнении с 326 днями, на основании 25-го перцентиля) в группе карипразина было достоверно больше, чем в группе плацебо (р=0,009).
Эффективность у пациентов с шизофренией с преобладанием негативной симптоматики.
Эффективность карипразина в лечении шизофрении с преобладанием негативной симптоматики изучалась в 26-нед многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Карипразин (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4,5 мг) оценивался в сравнении с рисперидоном (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с шизофренией со стойкой негативной симптоматикой (n=461). 86% пациентов были моложе 55 лет, 54% из них были мужского пола.
Стойкая негативная симптоматика определялась как симптоматика продолжительностью не менее 6 мес с высоким уровнем негативных симптомов и низким уровнем позитивных (оценка фактора негативных симптомов по шкале PANSS >24, оценка >4 минимум по 2 из 3 пунктов PANSS (N1 - уплощенный аффект; N4 - абулия; N6 - бедность речи) и оценка фактора позитивных симптомов по шкале PANSS ≤19). Пациентов с вторичной негативной симптоматикой, например с симптомами умеренной или тяжелой депрессии и клинически выраженным паркинсонизмом (экстрапирамидный синдром), исключали из исследования. У пациентов, получавших карипразин и рисперидон, отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины первичной конечной точки эффективности - оценки фактора негативных симптомов по шкале PANSS (PANSS-FSNS) (р <0,001). Тем не менее начиная с недели 14 отмечались статистически достоверные различия (р=0,002) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2). У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины вторичной конечной точки эффективности - общей оценки по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (р <0,001). Тем не менее начиная с недели 10 наблюдались статистически достоверные различия (р <0,001) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2).
Различия в оценках по шкалам общего клинического впечатления о тяжести заболевания (р=0,005) и об улучшении (р <0,001), а также уровень улучшения по шкале PANSS-FSNS (улучшение >30% на неделе 26; р=0,003) подтверждали результаты оценки первичной и вторичной конечных точек эффективности.
Таблица 2.
Резюме результатов исследования RGH-188-005.
Механизм действия.
Механизм действия карипразина полностью неизвестен. Тем не менее предполагается, что терапевтический эффект карипразина обеспечивается комбинацией частичного агонизма по отношению к D3-, D2-дофаминовым рецепторам (Ki 0,085--0,3 и 0,49-0,71 нмоль/л соответственно) и 5-НТ1А-серотониновым рецепторам (Ki 1,4-2,6 нмоль/л) и антагонизма по отношению к 5-НТ2В- и 5-НТ2А-серотониновым рецепторам и Н1-гистаминовым рецепторам (Ki 0,58-1,1; 18,8 и 23,3 нмоль/л соответственно). Карипразин обладает низкой аффинностью к 5-НТ2С-серотониновым и альфа1-адренорецепторам (Ki 134 и 155 нмоль/л соответственно). Карипразин не обладает значимой аффинностью к мускариновым холинергическим рецепторам (IC501000 нмоль/л). Два основных активных метаболита - дезметилкарипразин и дидезметилкарипразин - обладают сходным с карипразином профилем связывания с рецепторами и функциональной активности in vitro >in vitro.
Фармакодинамические эффекты.
Доклинические исследования in vivo >in vivo показали, что карипразин в фармакологически эффективных дозах связывается с D3-рецепторами в такой же степени, как и с D2-рецепторами. У пациентов с шизофренией наблюдалось дозозависимое связывание карипразина с D3- и D2-дофаминовыми рецепторами головного мозга (преимущественно в зонах с преобладанием D3-рецепторов) в терапевтическом диапазоне доз в течение 15 сут.
Влияние карипразина на интервал QT изучалось у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Были получены данные холтеровского мониторирования ЭКГ в течение 12 ч у 129 пациентов до назначения карипразина и по достижении равновесного состояния. Удлинения интервала QT при применении карипразина в дозах, превышающих терапевтические (9 или 18 мг/сут), не наблюдалось. У пациентов, получавших карипразин в рамках исследования, не было зарегистрировано ни удлинения интервала QTc на >60 мс от исходного показателя, ни удлинения QTc >500 мс в ходе исследования.
Клиническая эффективность.
Эффективность при краткосрочном применении. Эффективность карипразина при острой шизофрении изучалась в трех 6-недельных многоцентровых международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1754 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет. Первичной конечной точкой во всех исследованиях острой шизофрении было изменение исходной общей оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) через 6 нед, вторичной конечной точкой - изменение исходной оценки по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) через 6 нед. В международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 1,5, 3 и 4,5 мг и рисперидона 4 мг для чувствительности анализа было продемонстрировано статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек для всех доз карипразина и активного контроля по сравнению с плацебо. В другом международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 3 и 6 мг и арипипразола 10 мг для чувствительности анализа обе дозы карипразина и активный контроль привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных/изменяемых доз карипразина 3-6 и 6-9 мг обе группы доз карипразина привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо. Результаты изменения первичной конечной точки обобщены ниже в табл 1.
Результаты изменения вторичной конечной точки (CGI) и дополнительных конечных точек подтвердили данные, полученные в отношении первичной конечной точки.
Таблица 1.
Изменения исходной общей оценки по шкале PANSS (модель MMRM) через 6 нед в исследованиях обострений шизофрении-выборка ITT.
| ЛС | Исходная оценка, среднее ± СКО | Изменение, среднее МНК (СО) | Различия между ЛС и плацебо | Величина p |
| Исследование RGH-MD-16 (n=711) | ||||
| Плацебо | 97,3 ± 9,22 | −13,29 (1,82) | - | - |
| Карипразин, 1,5 мг/сут | 97,1 ± 9,13 | −21,27 (1,77) | −7,97 (−12,94, −3,01) | 0,0017 |
| Карипразин, 3 мг/сут | 97,2 ±8,66 | −21,45 (1,74) | −8,16 (−13,09, −3,22) | 0,0013 |
| Карипразин, 4,5 мг/сут | 96,7 ± 9,01 | −23,77 (1,74) | −10,48 (−15,41, −5,55) | <0,0001 |
| Рисперидон, 4 мг/сут | 98,1 ± 9,5 | −29,27 (1,74) | −15,98 (−20,91, −11,04) | <0,0001* |
| Исследование RGH-MD-04 (n=604) | ||||
| Плацебо | 96,5 ± 9,1 | −14,3 (1,5) | - | - |
| Карипразин, 3 мг/сут | 96,1 ± 8,7 | −20,2 (1,5) | −6 (−10,1, −1,9) | 0,0044 |
| Карипразин, 6 мг/сут | 95,7 ± 9,4 | −23 (1,5) | −8,8 (−12,9, −4,7) | <0,0001 |
| Арипипразол, 10 мг/сут | 95,6 ±9 | −21,2 (1,4) | −7 (−11, −2,9) | 0,0008* |
| Исследование RGH-MD-05 (n=439) | ||||
| Плацебо | 96,8 ± 9,3 | −16 (1,6) | - | - |
| Карипразин от 3 до 6 мг/сут | 96,3 ± 9,3 | −22,8 (1,6) | −6,8 (−11,3, −2,4) | 0,0029 |
| Карипразин от 6 до 9 мг/сут | 96,3 ± 9 | −25,9 (1,7) | −9,9 (−14,5, −5,3) | <0,0001 |
ITT - выборка всех рандомизированных пациентов.
МНК - метод наименьших квадратов.
PANSS - шкала позитивных и негативных синдромов.
СКО - среднеквадратичное отклонение.
СО - стандартная ошибка.
* По сравнению с плацебо.
Эффективность при длительном применении.
Сохранение антипсихотического эффекта карипразина изучалось в долгосрочном клиническом исследовании с рандомизированным прекращением его применения. В общей сложности 751 пациент с симптомами обострения шизофрении получал карипразин в дозе 3-9 мг/сут в течение 20 нед, при этом 337 пациентов получали карипразин в дозах от 3 до 6 мг/сут. После стабилизации состояния пациентов рандомизировали на прием карипразина в фиксированной дозе 3 или 6 мг (n=51) или плацебо (n=51) в двойном слепом режиме на срок до 72 нед. Первичной конечной точкой исследования было время, прошедшее до развития рецидива. К концу исследования симптомы шизофрении возобновились у 49% пациентов, получавших плацебо, и 21,6% пациентов, получавших карипразин. Таким образом, время до развития рецидива (92 дня в сравнении с 326 днями, на основании 25-го перцентиля) в группе карипразина было достоверно больше, чем в группе плацебо (р=0,009).
Эффективность у пациентов с шизофренией с преобладанием негативной симптоматики.
Эффективность карипразина в лечении шизофрении с преобладанием негативной симптоматики изучалась в 26-нед многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Карипразин (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4,5 мг) оценивался в сравнении с рисперидоном (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с шизофренией со стойкой негативной симптоматикой (n=461). 86% пациентов были моложе 55 лет, 54% из них были мужского пола.
Стойкая негативная симптоматика определялась как симптоматика продолжительностью не менее 6 мес с высоким уровнем негативных симптомов и низким уровнем позитивных (оценка фактора негативных симптомов по шкале PANSS >24, оценка >4 минимум по 2 из 3 пунктов PANSS (N1 - уплощенный аффект; N4 - абулия; N6 - бедность речи) и оценка фактора позитивных симптомов по шкале PANSS ≤19). Пациентов с вторичной негативной симптоматикой, например с симптомами умеренной или тяжелой депрессии и клинически выраженным паркинсонизмом (экстрапирамидный синдром), исключали из исследования. У пациентов, получавших карипразин и рисперидон, отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины первичной конечной точки эффективности - оценки фактора негативных симптомов по шкале PANSS (PANSS-FSNS) (р <0,001). Тем не менее начиная с недели 14 отмечались статистически достоверные различия (р=0,002) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2). У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины вторичной конечной точки эффективности - общей оценки по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (р <0,001). Тем не менее начиная с недели 10 наблюдались статистически достоверные различия (р <0,001) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2).
Различия в оценках по шкалам общего клинического впечатления о тяжести заболевания (р=0,005) и об улучшении (р <0,001), а также уровень улучшения по шкале PANSS-FSNS (улучшение >30% на неделе 26; р=0,003) подтверждали результаты оценки первичной и вторичной конечных точек эффективности.
Таблица 2.
Резюме результатов исследования RGH-188-005.
| Показатель эффективности | Карипразин, среднее МНК | Рисперидон, среднее МНК | Ожидаемые различия | 95% ДИ | Величина p |
| Исходная оценка PANSS-FSNS | 27,8 | 27,5 | - | - | |
| Оценка PANSS-FSNS на неделе 26 | 18,5 | 19,6 | - | - | |
| Изменение относительно исходной оценки PANSS-FSNS к неделе 26 | −8,9 | −7,4 | −1,5 | −2,4; −0,5 | 0,002 |
| Общая исходная оценка PSP | 48,8 | 48,2 | - | - | - |
| Общая оценка PSP на неделе 26 | 64 | 59,7 | - | - | - |
| Изменение общей оценки PSP к неделе 26 относительно исходной оценки | 14,3 | 9,7 | 4,6 | 2,7; 6,6 | <0,001 |
Фармакокинетика
|
|
Всасывание.
Абсолютная биодоступность карипразина неизвестна. При приеме внутрь карипразин хорошо всасывается. При многократном приеме препарата Сmах в плазме крови карипразина и основных активных метаболитов наблюдается приблизительно через 3-8.
Однократный прием карипразина в дозе 1,5 мг вместе с жирной пищей (900-1000 калорий) не оказывал значимого влияния на значения Сmах или AUC карипразина (AUC0-∞ увеличивалась на 12%, Сmах снижалась на 5% после приема пищи по сравнению с приемом натощак). Влияние пищи на экспозицию DCAR и DDCAR также было минимальным.
Карипразин может применяться независимо от приема пищи.
Распределение.
На основании популяционного фармакокинетического анализа, кажущийся dVd (V/F) карипразина составил 916 л, DCAR - 475 л, DDCAR - 1568 л, что указывает на широкое распределение карипразина и его основных активных метаболитов. Карипразин (CAR) и его основные активные метаболиты в высокой степени связываются с белками плазмы крови (96-97% для сAR, 94-97% для DCAR, 92-97% для DDCAR).
Метаболизм.
Метаболизм карипразина осуществляется путем деметилирования (DCAR и DDCAR), гидроксилирования (гидроксикарипразин, HCAR) и сочетания деметилирования и гидроксилирования (гидроксидезметилкарипразин, HDCAR, и гидроксидидезметилкарипразин, HDDCAR). Метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR впоследствии трансформируются в соответствующие конъюгаты с сульфатом и глюкуронидом. Еще один метаболит, дездихлорофенилпиперазинкарипразиновая кислота (DDCPPCAR), образуется путем деалкилирования и последующего окисления карипразина. Карипразин метаболизируется изоферментом сYP3A4 и в меньшей степени сYP2D6 до метаболитов DCAR и HCAR. DCAR далее трансформируется с помощью изофермента сYP3A4 и в меньшей степени сYP2D6 в DDCAR и HDCAR. DDCAR в дальнейшем метаболизируется изоферментом сYP3A4 до HDDCAR.
Карипразин и его основные активные метаболиты не являются субстратами Р-gp, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и вCRP. Это значит, что взаимодействие карипразина с ингибиторами P-gp, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и вCRP маловероятно.
Выведение.
Карипразин и его основные активные метаболиты выводятся преимущественно посредством печеночного метаболизма. У пациентов с шизофренией после приема карипразина в дозе 12,5 мг/сут 20,8% дозы выводилось почками в виде карипразина и его метаболитов.
В неизмененном виде 1,2% дозы карипразина выводится почками, 3,7% - через кишечник. Средний конечный 1/2T1/2 (от 1 до 3 сут для карипразина и DCAR и от 13 до 19 сут для DDCAR) не определял время достижения равновесного состояния или снижение концентрации в плазме крови после прекращения лечения. При лечении пациентов карипразином эффективный 1/2T1/2 имеет большее значение, чем конечный 1/2T1/2. Эффективный 1/2T1/2 составляет приблизительно 2 сут для карипразина и DCAR, 8 сут - для DDCAR или приблизительно 1 нед для общего карипразина. Общая концентрация карипразина в плазме крови постепенно снижается после прекращения или перерыва в приеме. Концентрация общего карипразина в плазме крови снижается на 50% приблизительно через 1 нед и более чем на 90% приблизительно через 3 нед после окончания приема.
Линейность.
При многократном приеме экспозиция карипразина и его двух основных активных метаболитов в плазме крови увеличивается пропорционально терапевтической дозе от 1,5 до 6 мг.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек. Было выполнено популяционное фармакокинетическое моделирование с использованием данных, полученных у пациентов с шизофренией, участвовавших в программе клинических исследований карипразина, имеющих различия функции почек, включая нормальную функцию почек (Cl креатинина >90 мл/мин), а также легкую (Cl креатинина от 60 до 89 мл/мин) и умеренную (Cl креатинина от 30 до 59 мл/мин) почечную недостаточность. Не было выявлено значимой связи между клиренсом карипразина из плазмы крови и сl креатинина.
Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) не изучалось.
Нарушение функции печени. Было проведено исследование, состоявшее из 2 частей (однократный прием карипразина в дозе 1 мг (часть А) и ежедневный прием карипразина в дозе 0,5 мг в течение 14 дней (часть В), с участием пациентов с различными нарушениями функции печени (классы А и В по Чайлд-Пью). По сравнению со здоровыми лицами, у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени было выявлено увеличение экспозиции (Сmах и AUC) карипразина примерно на 25%. Также была выявлена приблизительно на 45% более низкая экспозиция основных активных метаболитов, DCAR и DDCAR, при применении карипразина в дозе 1 или 0,5 мг/сут в течение 14 дней.
При многократном приеме карипразина общая экспозиция активных веществ (CAR+DCAR+DDCAR) (AUC и Сmах) у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью снизилась на 21-22 и 13-15% соответственно. При этом по сравнению со здоровыми лицами, если учитывать концентрацию несвязанных веществ у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, общая экспозиция снизилась на 12-13% и увеличилась на 20-25% соответственно.
Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось.
Возраст, пол и раса. В популяционном фармакокинетическом анализе клинически значимых различий фармакокинетических показателей (AUC и Сmах суммы карипразина и его основных активных метаболитов) в зависимости от возраста, пола и расы не выявлено. В данный анализ было включено 2844 пациента различных рас, из них 536 пациентов в возрасте от 50 до 65 лет. Из 2844 пациентов 933 были женщины. Данных по применению карипразина у пациентов старше 65 лет недостаточно.
Курение. Карипразин не является субстратом изофермента сYP1A2, поэтому влияния курения на фармакокинетику карипразина не ожидается.
Способность карипразина оказывать влияние на другие ЛС.
Карипразин и его основные активные метаболиты не индуцировали изоферменты сYP1А2, сYP2B6 и сYP3A4 и не ингибировали изоферменты сYP1А2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP219, сYP2D6, сYP2E1 и сYP3A4 in vitro >in vitro. Карипразин и его основные активные метаболиты не являются ингибиторами переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1В3, вCRP, ОСТ2, ОАТ1 и ОАТ3 in vitro >in vitro. Метаболиты DCAR и DDCAR не являются ингибиторами переносчика P-gp, тогда как карипразин ингибирует P-gp в кишечнике ( см «Взаимодействие»).
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу. одновременное применение сильных или умеренных ингибиторов изофермента сYP3A4 ( см «Взаимодействие»). одновременное применение сильных или умеренных индукторов изофермента сYP3A4 ( см «Взаимодействие»). пациенты пожилого возраста с деменцией (применение карипразина у пациентов пожилого возраста с деменцией не изучалось. карипразин противопоказан таким пациентам ввиду повышенного риска общей смертности).
Ограничения к использованию
Пациенты с высоким риском совершения суицида, акатизией, неусидчивостью, повышенным риском поздней дискинезии, болезнью Паркинсона, нейролептическим злокачественным синдромом в анамнезе, судорогами в анамнезе или состояниями, снижающими порог судорожной готовности, катарактой, факторами риска развития инсульта, сахарного диабета, гипергликемии, риском ожирения, склонностью к артериальной гипотензии (например, дегидратация, гиповолемия, лечение гипотензивными ЛС), сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, риском развития венозных тромбоэмболических осложнений ( см «Меры предосторожности»).
Женщины детородного возраста должны применять высокоэффективные меры контрацепции во время приема карипразина и как минимум 10 нед после его отмены.
Женщины детородного возраста должны применять высокоэффективные меры контрацепции во время приема карипразина и как минимум 10 нед после его отмены.
При беременности и кормлении грудью
Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время применения карипразина. Пациентки с сохраненной детородной функцией должны применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение минимум 10 нед после прекращения приема. В настоящее время неизвестно, обладает ли карипразин способностью снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия, поэтому пациентки, принимающие гормональные контрацептивы системного действия, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции ( см «Взаимодействие»).
Данные по применению карипразина у беременных женщин отсутствуют или их недостаточно.
В доклинических исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, включая пороки развития у крыс.
Применение карипразина во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции, не рекомендуется. После прекращения приема карипразина следует продолжать контрацепцию в течение не менее 10 нед в связи с медленным выведением активных метаболитов.
Новорожденные, подвергавшиеся воздействию антипсихотических ЛС (в тч карипразина) в течение III триместра беременности, имеют риск развития нежелательных реакций после рождения, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут варьироваться по степени тяжести и продолжительности. У этих новорожденных были отмечены возбуждение, гипертонус, гипотонус, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания. Тяжесть этих осложнений варьировала. В некоторых случаях симптомы прекращались самостоятельно, в то время как в других случаях требовались лечение в условиях отделения интенсивной терапии и продление госпитализации. Поэтому такие новорожденные нуждаются в тщательном наблюдении.
Неизвестно, проникают ли карипразин и его основные активные метаболиты в грудное молоко. Карипразин и его метаболиты проникают в молоко крыс во время лактации. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Женщинам, принимающим карипразин, следует отказаться от грудного вскармливания.
Фертильность.
Влияние карипразина на фертильность человека не изучалось. В доклинических исследованиях у самок крыс было отмечено снижение фертильности и способности к зачатию.
Данные по применению карипразина у беременных женщин отсутствуют или их недостаточно.
В доклинических исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, включая пороки развития у крыс.
Применение карипразина во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции, не рекомендуется. После прекращения приема карипразина следует продолжать контрацепцию в течение не менее 10 нед в связи с медленным выведением активных метаболитов.
Новорожденные, подвергавшиеся воздействию антипсихотических ЛС (в тч карипразина) в течение III триместра беременности, имеют риск развития нежелательных реакций после рождения, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут варьироваться по степени тяжести и продолжительности. У этих новорожденных были отмечены возбуждение, гипертонус, гипотонус, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания. Тяжесть этих осложнений варьировала. В некоторых случаях симптомы прекращались самостоятельно, в то время как в других случаях требовались лечение в условиях отделения интенсивной терапии и продление госпитализации. Поэтому такие новорожденные нуждаются в тщательном наблюдении.
Неизвестно, проникают ли карипразин и его основные активные метаболиты в грудное молоко. Карипразин и его метаболиты проникают в молоко крыс во время лактации. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Женщинам, принимающим карипразин, следует отказаться от грудного вскармливания.
Фертильность.
Влияние карипразина на фертильность человека не изучалось. В доклинических исследованиях у самок крыс было отмечено снижение фертильности и способности к зачатию.
Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности.
Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении карипразина в дозах 1,5-6 мг были акатизия (19%) и паркинсонизм (17,5%). Большинство нежелательных явлений были легкой или средней степени тяжести.
Перечень нежелательных реакций.
Перечисленные ниже нежелательные реакции, полученные в объединенных данных исследований карипразина при шизофрении, распределены по классам систем органов и терминам предпочтительного употребления.
Нежелательные реакции представлены в соответствии с частотой возникновения: очень часто - 1/10 назначений (≥10%). часто - 1/100 назначений (≥1. <10%). нечасто - 1/1000 назначений (≥0,1. <1%). редко - 1/10000 назначений (≥0,01. <0,1%). очень редко - <1/10000 назначений (<0,01%). частота неизвестна - недостаточно данных для оценки частоты. В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - анемия, эозинофилия; редко - нейтропения.
Со стороны иммунной системы. Редко - гиперчувствительность.
Со стороны эндокринной системы. Нечасто - снижение концентрации ТТГ в крови; редко - гипотиреоидизм.
Нарушения обмена веществ и питания. Часто - увеличение массы тела. снижение аппетита. повышение аппетита. дислипидемия. нечасто - нарушение содержания натрия в сыворотке крови. повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови. сахарный диабет.
Нарушения психики: часто - нарушения сна1. тревога. нечасто - суицидальное поведение. делирий. депрессия. снижение либидо. повышение либидо. эректильная дисфункция.
Со стороны нервной системы: очень часто - акатизия2. паркинсонизм3. часто - вялость. головокружение. дистония4. прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства5. нечасто - летаргия. дизестезия. дискинезия6. поздняя дискинезия. редко - судорожные припадки/судороги. амнезия. афазия. частота неизвестна - злокачественный нейролептический синдром.
Со стороны органа зрения. Часто - нечеткость зрения. нечасто - раздражение глаз. повышенное ВГД. нарушение аккомодации. снижение остроты зрения. редко - фотофобия. катаракта.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - вертиго.
Со стороны сердца. Часто - тахиаритмия; нечасто - нарушения сердечной проводимости, брадиаритмия. удлинение интервала QT на ЭКГ, нарушение Т-волны на ЭКГ.
Со стороны сосудов. Часто - повышение АД; нечасто - снижение АД.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - икота.
Со стороны ЖКТ. Часто - тошнота, запор, рвота; нечасто - ГЭРБ; редко - дисфагия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - повышение активности печеночных ферментов; нечасто - повышение содержания билирубина крови; частота неизвестна - токсический гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - зуд, сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - повышение активности КФК сыворотки крови; редко - рабдомиолиз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - дизурия, поллакиурия.
Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния. Частота неизвестна - синдром отмены у новорожденных ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - утомляемость; нечасто - жажда.
1 Нарушения сна: бессонница. необычные/кошмарные сновидения. нарушение циркадного ритма сна. диссомния. гиперсомния. нарушение засыпания. интрасомническое расстройство. кошмарные сновидения. нарушение сна. сомнамбулизм. раннее пробуждение.
2 Акатизия: акатизия, психомоторная гиперактивность, неусидчивость.
3 Паркинсонизм: акинезия. брадикинезия. брадифрения. ригидность по типу «зубчатого колеса». экстрапирамидные расстройства. нарушение походки. гипокинезия. скованность суставов. тремор. маскообразное лицо. ригидность мышц. скованность опорно-двигательного аппарата. ригидность затылочных мышц. паркинсонизм.
4 Дистония: блефароспазм. дистония. мышечное напряжение. оромандибулярная дистония. кривошея. тризм.
5 Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: нарушения равновесия. бруксизм. слюнотечение. дизартрия. шаткость походки. нарушение глабеллярного рефлекса. понижение рефлексов. двигательные расстройства. синдром беспокойных ног. слюнотечение. нарушение движений языка.
6 Дискинезия: хореоатетоз, дискинезия, кривляние, окулогирный криз, протрузия языка.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Помутненне хрусталика/катаракта. В доклинических исследованиях карипразина наблюдалось развитие катаракты. Поэтому в клинических исследованиях образование катаракты тщательно контролировалось путем осмотра глаз с помощью щелевой лампы, а пациенты с имеющейся катарактой исключались из исследований. В ходе программы клинической разработки карипразина для лечения шизофрении было зарегистрировано несколько случаев катаракты. характеризовавшихся незначительным помутнением хрусталика без нарушения зрения (13/3192. 0,4%). У некоторых из этих пациентов были отягощающие факторы. Наиболее часто регистрируемым нежелательным явлением со стороны органа зрения была нечеткость зрения (плацебо - 1/683; 0,1%, карипразин - 22/2048; 1,1%).
Экстрапирамидные симптомы (ЭПС). В краткосрочных исследованиях развитие ЭПС отмечалось у 27. 11,5. 30,7 и 15,1% пациентов. получавших карипразин. плацебо. рисперидон и арипипразол соответственно. Акатизия была зарегистрирована у 13,6. 5,1. 9,3 и 9,9% пациентов. получавших карипразин. плацебо. рисперидон и арипипразол соответственно. Паркинсонизм наблюдался у 13,6. 5,7. 22,1 и 5,3 пациентов. получавших карипразин. плацебо. рисперидон и арипипразол соответственно. Дистония отмечалась у 1,8. 0,2. 3,6 и 0,7% пациентов. получавших карипразин. плацебо. рисперидон и арипипразол соответственно.
В плацебо-контролируемой фазе долгосрочного исследования сохранения терапевтического эффекта ЭПС наблюдались у 13,7% пациентов, получавших карипразин по сравнению с 3% пациентов в группе плацебо. Акатизия была зарегистрирована у 3,9% пациентов, получавших карипразин, и у 2% пациентов, принимавших плацебо. Паркинсонизм отмечался у 7,8 и 1% пациентов в группах пациентов, получавших карипразин и плацебо соответственно.
В исследовании негативной симптоматики ЭПС были выявлены у 14,3% пациентов в группе пациентов, получавших карипразин, и у 11,7% пациентов в группе рисперидона. Акатизия наблюдалась у 10% пациентов, получавших карипразин, и у 5,2% пациентов, принимавших рисперидон. Паркинсонизм отмечался у 5,2 и 7,4% пациентов, получавших карипразин и рисперидон соответственно. В большинстве случаев ЭПС были легкой или средней степени тяжести и устранялись обычными ЛС для лечения ЭПС. Частота отмены лечения вследствие нежелательных реакций, связанных с ЭПС, была низкой.
ВТЭ. При применении антипсихотических ЛС были зарегистрированы случаи ВТЭ, включая ТЭЛА и ТГВ, с неустановленной частотой.
Повышение активности печеночных ферментов. При применении антипсихотических ЛС часто наблюдается повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ACT). В клинических исследованиях карипразина частота повышения активности АЛТ. ACT составила 2,2% у пациентов. получавших карипразин. 1,6% у пациентов. получавших рисперидон. и 0,4% у пациентов. принимавших плацебо. При применении карипразина поражения печени не отмечалось.
Изменения массы тела. В краткосрочных исследованиях в группе пациентов, получавших карипразин, отмечалось несколько более выраженное увеличение массы тела по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо, - 1 и 0,3 кг соответственно. В долгосрочном исследовании сохранения терапевтического эффекта не отмечалось клинически значимых различий изменения исходной массы тела к концу периода лечения (1,1 кг в группе пациентов. получавших карипразин. и 0,9 кг в группе пациентов. получавших плацебо). В открытой фазе исследования в течение 20 нед применения карипразина у 9,0% пациентов развилось потенциально клинически значимое увеличение массы тела (т.е увеличение не менее чем на 7%). тогда как в двойной слепой фазе потенциально клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у 9,8% пациентов. продолживших прием карипразина. по сравнению с 7,1% у пациентов. рандомизированных в группу плацебо после 20 нед приема карипразина в открытом режиме. В исследовании негативной симптоматики среднее изменение массы тела составило −0,3 кг при приеме карипразина и +0,6 кг при приеме рисперидона. а потенциально клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у 6% пациентов в группе пациентов. получавших карипразин. и у 7,4% в группе пациентов. получавших рисперидон.
Удлинение интервала QT. В клиническом плацебо-контролируемом исследовании при применении карипразина удлинения интервала QT не отмечалось ( см «Фармакокинетика»). В других клинических исследованиях было зарегистрировано несколько случаев удлинения интервала QT при приеме карипразина, не отвечавших критериям серьезности. В ходе долгосрочного открытого периода лечения у 3 пациентов (0,4%) была зарегистрирована длительность интервала QT с корректировкой Базетта (QTcB) >500 мс. У одного из этих пациентов также отмечалась длительность интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) >500 мс. Удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс наблюдалось у 7 пациентов (1%), a QTcF - у 2 пациентов (0,3%). В открытой фазе долгосрочного исследования поддержания терапевтического эффекта удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс наблюдалось у 12 пациентов (1,6%), a QTcF - у 4 пациентов (0,5%). В ходе двойного слепого периода лечения удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс отмечалось у 3 пациентов, получавших карипразин (3,1%), и у 2 пациентов, получавших плацебо (2%).
Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении карипразина в дозах 1,5-6 мг были акатизия (19%) и паркинсонизм (17,5%). Большинство нежелательных явлений были легкой или средней степени тяжести.
Перечень нежелательных реакций.
Перечисленные ниже нежелательные реакции, полученные в объединенных данных исследований карипразина при шизофрении, распределены по классам систем органов и терминам предпочтительного употребления.
Нежелательные реакции представлены в соответствии с частотой возникновения: очень часто - 1/10 назначений (≥10%). часто - 1/100 назначений (≥1. <10%). нечасто - 1/1000 назначений (≥0,1. <1%). редко - 1/10000 назначений (≥0,01. <0,1%). очень редко - <1/10000 назначений (<0,01%). частота неизвестна - недостаточно данных для оценки частоты. В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - анемия, эозинофилия; редко - нейтропения.
Со стороны иммунной системы. Редко - гиперчувствительность.
Со стороны эндокринной системы. Нечасто - снижение концентрации ТТГ в крови; редко - гипотиреоидизм.
Нарушения обмена веществ и питания. Часто - увеличение массы тела. снижение аппетита. повышение аппетита. дислипидемия. нечасто - нарушение содержания натрия в сыворотке крови. повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови. сахарный диабет.
Нарушения психики: часто - нарушения сна1. тревога. нечасто - суицидальное поведение. делирий. депрессия. снижение либидо. повышение либидо. эректильная дисфункция.
Со стороны нервной системы: очень часто - акатизия2. паркинсонизм3. часто - вялость. головокружение. дистония4. прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства5. нечасто - летаргия. дизестезия. дискинезия6. поздняя дискинезия. редко - судорожные припадки/судороги. амнезия. афазия. частота неизвестна - злокачественный нейролептический синдром.
Со стороны органа зрения. Часто - нечеткость зрения. нечасто - раздражение глаз. повышенное ВГД. нарушение аккомодации. снижение остроты зрения. редко - фотофобия. катаракта.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - вертиго.
Со стороны сердца. Часто - тахиаритмия; нечасто - нарушения сердечной проводимости, брадиаритмия. удлинение интервала QT на ЭКГ, нарушение Т-волны на ЭКГ.
Со стороны сосудов. Часто - повышение АД; нечасто - снижение АД.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - икота.
Со стороны ЖКТ. Часто - тошнота, запор, рвота; нечасто - ГЭРБ; редко - дисфагия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - повышение активности печеночных ферментов; нечасто - повышение содержания билирубина крови; частота неизвестна - токсический гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - зуд, сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - повышение активности КФК сыворотки крови; редко - рабдомиолиз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - дизурия, поллакиурия.
Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния. Частота неизвестна - синдром отмены у новорожденных ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - утомляемость; нечасто - жажда.
1 Нарушения сна: бессонница. необычные/кошмарные сновидения. нарушение циркадного ритма сна. диссомния. гиперсомния. нарушение засыпания. интрасомническое расстройство. кошмарные сновидения. нарушение сна. сомнамбулизм. раннее пробуждение.
2 Акатизия: акатизия, психомоторная гиперактивность, неусидчивость.
3 Паркинсонизм: акинезия. брадикинезия. брадифрения. ригидность по типу «зубчатого колеса». экстрапирамидные расстройства. нарушение походки. гипокинезия. скованность суставов. тремор. маскообразное лицо. ригидность мышц. скованность опорно-двигательного аппарата. ригидность затылочных мышц. паркинсонизм.
4 Дистония: блефароспазм. дистония. мышечное напряжение. оромандибулярная дистония. кривошея. тризм.
5 Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: нарушения равновесия. бруксизм. слюнотечение. дизартрия. шаткость походки. нарушение глабеллярного рефлекса. понижение рефлексов. двигательные расстройства. синдром беспокойных ног. слюнотечение. нарушение движений языка.
6 Дискинезия: хореоатетоз, дискинезия, кривляние, окулогирный криз, протрузия языка.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Помутненне хрусталика/катаракта. В доклинических исследованиях карипразина наблюдалось развитие катаракты. Поэтому в клинических исследованиях образование катаракты тщательно контролировалось путем осмотра глаз с помощью щелевой лампы, а пациенты с имеющейся катарактой исключались из исследований. В ходе программы клинической разработки карипразина для лечения шизофрении было зарегистрировано несколько случаев катаракты. характеризовавшихся незначительным помутнением хрусталика без нарушения зрения (13/3192. 0,4%). У некоторых из этих пациентов были отягощающие факторы. Наиболее часто регистрируемым нежелательным явлением со стороны органа зрения была нечеткость зрения (плацебо - 1/683; 0,1%, карипразин - 22/2048; 1,1%).
Экстрапирамидные симптомы (ЭПС). В краткосрочных исследованиях развитие ЭПС отмечалось у 27. 11,5. 30,7 и 15,1% пациентов. получавших карипразин. плацебо. рисперидон и арипипразол соответственно. Акатизия была зарегистрирована у 13,6. 5,1. 9,3 и 9,9% пациентов. получавших карипразин. плацебо. рисперидон и арипипразол соответственно. Паркинсонизм наблюдался у 13,6. 5,7. 22,1 и 5,3 пациентов. получавших карипразин. плацебо. рисперидон и арипипразол соответственно. Дистония отмечалась у 1,8. 0,2. 3,6 и 0,7% пациентов. получавших карипразин. плацебо. рисперидон и арипипразол соответственно.
В плацебо-контролируемой фазе долгосрочного исследования сохранения терапевтического эффекта ЭПС наблюдались у 13,7% пациентов, получавших карипразин по сравнению с 3% пациентов в группе плацебо. Акатизия была зарегистрирована у 3,9% пациентов, получавших карипразин, и у 2% пациентов, принимавших плацебо. Паркинсонизм отмечался у 7,8 и 1% пациентов в группах пациентов, получавших карипразин и плацебо соответственно.
В исследовании негативной симптоматики ЭПС были выявлены у 14,3% пациентов в группе пациентов, получавших карипразин, и у 11,7% пациентов в группе рисперидона. Акатизия наблюдалась у 10% пациентов, получавших карипразин, и у 5,2% пациентов, принимавших рисперидон. Паркинсонизм отмечался у 5,2 и 7,4% пациентов, получавших карипразин и рисперидон соответственно. В большинстве случаев ЭПС были легкой или средней степени тяжести и устранялись обычными ЛС для лечения ЭПС. Частота отмены лечения вследствие нежелательных реакций, связанных с ЭПС, была низкой.
ВТЭ. При применении антипсихотических ЛС были зарегистрированы случаи ВТЭ, включая ТЭЛА и ТГВ, с неустановленной частотой.
Повышение активности печеночных ферментов. При применении антипсихотических ЛС часто наблюдается повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ACT). В клинических исследованиях карипразина частота повышения активности АЛТ. ACT составила 2,2% у пациентов. получавших карипразин. 1,6% у пациентов. получавших рисперидон. и 0,4% у пациентов. принимавших плацебо. При применении карипразина поражения печени не отмечалось.
Изменения массы тела. В краткосрочных исследованиях в группе пациентов, получавших карипразин, отмечалось несколько более выраженное увеличение массы тела по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо, - 1 и 0,3 кг соответственно. В долгосрочном исследовании сохранения терапевтического эффекта не отмечалось клинически значимых различий изменения исходной массы тела к концу периода лечения (1,1 кг в группе пациентов. получавших карипразин. и 0,9 кг в группе пациентов. получавших плацебо). В открытой фазе исследования в течение 20 нед применения карипразина у 9,0% пациентов развилось потенциально клинически значимое увеличение массы тела (т.е увеличение не менее чем на 7%). тогда как в двойной слепой фазе потенциально клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у 9,8% пациентов. продолживших прием карипразина. по сравнению с 7,1% у пациентов. рандомизированных в группу плацебо после 20 нед приема карипразина в открытом режиме. В исследовании негативной симптоматики среднее изменение массы тела составило −0,3 кг при приеме карипразина и +0,6 кг при приеме рисперидона. а потенциально клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у 6% пациентов в группе пациентов. получавших карипразин. и у 7,4% в группе пациентов. получавших рисперидон.
Удлинение интервала QT. В клиническом плацебо-контролируемом исследовании при применении карипразина удлинения интервала QT не отмечалось ( см «Фармакокинетика»). В других клинических исследованиях было зарегистрировано несколько случаев удлинения интервала QT при приеме карипразина, не отвечавших критериям серьезности. В ходе долгосрочного открытого периода лечения у 3 пациентов (0,4%) была зарегистрирована длительность интервала QT с корректировкой Базетта (QTcB) >500 мс. У одного из этих пациентов также отмечалась длительность интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) >500 мс. Удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс наблюдалось у 7 пациентов (1%), a QTcF - у 2 пациентов (0,3%). В открытой фазе долгосрочного исследования поддержания терапевтического эффекта удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс наблюдалось у 12 пациентов (1,6%), a QTcF - у 4 пациентов (0,5%). В ходе двойного слепого периода лечения удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс отмечалось у 3 пациентов, получавших карипразин (3,1%), и у 2 пациентов, получавших плацебо (2%).
Взаимодействие
|
|
Метаболизм карипразина и его основных активных метаболитов, DCAR и DDCAR, опосредован преимущественно изоферментом сYP3A4 и в меньшей степени изоферментом сYP2D6.
Ингибиторы изофермента сYP3A4. Кетоконазол, сильный ингибитор изофермента сYP3A4, при краткосрочном (4 дня) применении одновременно с карипразином вызывал двукратное увеличение общей экспозиции карипразина (суммы карипразина и его активных метаболитов) в плазме крови, независимо от того, учитываются ли только несвязанные вещества или сумма несвязанных и связанных компонентов.
Ввиду длительного 1/2T1/2 активных метаболитов карипразина, при более продолжительном одновременном применении можно ожидать дальнейшего повышения общей экспозиции карипразина в плазме крови. Поэтому одновременное применение карипразина с сильными и умеренными ингибиторами изофермента сYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, верапамил) противопоказано ( см «Противопоказания»). Следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Индукторы изофермента сYP3A4. Одновременное применение карипразина с сильными и умеренными индукторами изофермента сYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, ЛС содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил, нафциллин) противопоказано, может привести к выраженному снижению общей экспозиции карипразина в плазме крови ( см «Противопоказания»).
Ингибиторы изофермента сYP2D6. Метаболический путь, опосредованный изоферментом сYP2D6, играет второстепенную роль в биотрансформации карипразина, метаболизм которого главным образом осуществляется изоферментом сYP3A4 ( см «Фармакокинетика»). Следовательно, маловероятно, что ингибиторы изофермента сYP2D6 окажут клинически значимое влияние на биотрансформацию карипразина.
Влияние карипразина на другие ЛС.
Субстраты Р-gp. Карипразин в теоретической maxCmax в кишечнике ингибирует P-gp in vitro >in vitro. Клиническое значение данного эффекта полностью не установлено, тем не менее применение субстратов P-gp с узким терапевтическим диапазоном, таких как дабигатран и дигоксин, может потребовать дополнительного наблюдения и коррекции дозы.
Гормональные контрацептивы. В настоящее время неизвестно, обладает ли карипразин способностью снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия, поэтому женщины, принимающие такие гормональные контрацептивы, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.
ФДВ. Учитывая основное влияние карипразина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при одновременном его применении с другими ЛС центрального действия и алкоголем.
Передозировка
Известен один случай непреднамеренной однократной передозировки карипразина (48 мг/сут). У этого пациента были отмечены ортостатическая гипотензия и седативный эффект. В тот же день состояние пациента полностью восстановилось.
Лечение передозировки включает поддержание адекватной проходимости дыхательных путей, оксигенации и вентиляции, а также симптоматическую терапию. Следует немедленно начать мониторинг функций ССС, включая непрерывный контроль ЭКГ для выявления возможных нарушений ритма сердца. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические ЛС. Из-за высокой степени связывания карипразина с белками плазмы крови гемодиализ, вероятно, неэффективен. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением вплоть до полного выздоровления. Специфический антидот для карипразина отсутствует.
Лечение передозировки включает поддержание адекватной проходимости дыхательных путей, оксигенации и вентиляции, а также симптоматическую терапию. Следует немедленно начать мониторинг функций ССС, включая непрерывный контроль ЭКГ для выявления возможных нарушений ритма сердца. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические ЛС. Из-за высокой степени связывания карипразина с белками плазмы крови гемодиализ, вероятно, неэффективен. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением вплоть до полного выздоровления. Специфический антидот для карипразина отсутствует.
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в сутки, в одно и то же время, независимо от приема пищи.
Меры предосторожности применения
Суицидальные мысли и поведение.
Суицидальность (суицидальные мысли, попытки суицида и совершенный суицид) возможна на фоне психоза и обычно наблюдается сразу после начала лечения или после перехода с терапии другими антипсихотическими ЛС. В ходе лечения антипсихотическими ЛС пациенты с высоким риском склонности к суициду должны находиться под тщательным наблюдением.
Акатизия, неусидчивость.
Акатизия и неусидчивость являются частыми нежелательными реакциями при применении антипсихотических ЛС. Акатизия - это двигательное расстройство, характеризующееся чувством внутреннего беспокойства и потребностью находиться в постоянном движении, а также такими действиями, как раскачивание корпуса в положении стоя или сидя, поднимание ног, имитирующее ходьбу на месте, и скрещивание-раскрещивание ног в положении сидя. Так как карипразин может вызвать акатизию и неусидчивость, его следует применять с осторожностью у пациентов, у которых уже наблюдались симптомы акатизии или есть предрасположенность к ней. Акатизия развивается в начале лечения. Следовательно, важно проводить тщательное наблюдение за пациентами в первой фазе лечения. Профилактика включает постепенное увеличение дозы, лечебные мероприятия включают небольшое снижение дозы карипразина или применение ЛС для купирования ЭПС. Доза карипразина может быть скорректирована в зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение и переносимости ( см «Побочные действия»).
Поздняя дискинезия.
Поздняя дискинезия - синдром, включающий в себя потенциально необратимые, ритмичные, непроизвольные движения главным образом языка и/или лица, которые могут возникать у пациентов, получающих антипсихотические ЛС. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии у пациента, получающего карипразин, следует рассмотреть целесообразность его отмены.
Болезнь Паркинсона.
Применение антипсихотических ЛС у пациентов с болезнью Паркинсона может вызывать обострение фонового заболевания и приводить к усилению симптомов болезни Паркинсона. Поэтому при назначении карипразина пациентам с болезнью Паркинсона необходимо тщательно взвесить соотношение польза-риск.
Глазные симптомы/катаракта.
В доклинических исследованиях карипразина отмечалось помутнение хрусталика/катаракта у собак ( см «Побочное действие»). Однако причинно-следственная связь между изменениями хрусталика/катарактой и приемом карипразина в исследованиях у человека не установлена. Тем не менее пациенты, у которых развились симптомы, потенциально связанные с катарактой, должны быть направлены на офтальмологическое обследование для оценки возможности продолжения терапии.
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). При применении нейролептиков было отмечено развитие опасного для жизни симптомокомплекса - ЗНС. К клиническим проявлениям ЗНС относятся гипертермия, ригидность мышц, увеличение активности КФК в сыворотке крови, расстройство сознания и нарушения со стороны вегетативной нервной системы (нерегулярность пульса, нестабильность АД, тахикардия, повышенное потоотделение и нарушение ритма сердца). Дополнительные проявления могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента отмечаются признаки и симптомы ЗНС или высокая лихорадка неясной этиологии без дополнительных клинических проявлений ЗНС, карипразин необходимо немедленно отменить.
Судороги и судорожные припадки.
Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или с заболеваниями, сопровождающимися снижением порога судорожной готовности.
Риск развития острого нарушения мозгового кровообращения.
Приблизительно трехкратное повышение риска цереброваскулярных нежелательных реакций отмечалось в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических ЛС. Механизм повышения риска не установлен. Нельзя исключить повышение риска при применении других антипсихотических ЛС или у других групп пациентов. Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития инсульта.
Нарушения со стороны сердца и сосудов.
Изменения АД. Карипразин может вызвать ортостатическую гипотензию, а также артериальную гипертензию ( см «Побочные действия»). Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, предрасположенных к изменениям АД. Необходимо контролировать АД.
Изменения ЭКГ. У пациентов, принимающих антипсихотические ЛС, может возникнуть удлинение интервала QT. В клиническом исследовании по изучению удлинения интервала QT при применении карипразина по сравнению с плацебо удлинения интервала QT не отмечалось ( см «Фармакодинамика»). В клинических исследованиях были зарегистрированы несколько случаев удлинения интервала QT при приеме карипразина, не отвечавших критериям серьезности ( см «Побочные действия»). Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и с удлинением интервала QT в семейном анамнезе, а также у пациентов, принимающих ЛС, которые могут вызывать удлинение интервала QT ( см «Фармакодинамика»).
ВТЭ. При применении антипсихотических ЛС были зарегистрированы случаи ВТЭ. Так как у пациентов, принимающих антипсихотические ЛС, часто имеются приобретенные факторы риска развития ВТЭ, необходимо выявить все возможные факторы риска развития ВТЭ до начала и во время лечения карипразином и принять профилактические меры.
Гипергликемия и сахарный диабет.
У пациентов с сахарным диабетом или имеющих факторы риска развития сахарного диабета (например, ожирение, диабет в семейном анамнезе) при начале лечения атипичными нейролептиками требуется тщательно контролировать содержание глюкозы в сыворотке крови. В клинических исследованиях карипразина были зарегистрированы нежелательные явления, связанные с изменениями концентрации глюкозы ( см «Фармакодинамика»).
Женщины детородного возраста.
Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время применения карипразина и как минимум 10 нед после окончания его приема ( см «Взаимодействие» и «Применение при беременности и кормлении грудью»). Женщинам, применяющим гормональные средства системного действия следует дополнительно использовать второй, барьерный, метод контрацепции.
Изменение массы тела.
При приеме карипразина наблюдалось существенное увеличение массы тела. Пациентам следует регулярно контролировать массу тела ( см «Побочные действия»).
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Карипразин оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты должны с осторожностью относиться к управлению потенциально опасными механизмами, в тч транспортными средствами, до тех пор пока они не будут полностью уверены в том, что карипразин не оказывает неблагоприятного влияния на их способности.
Суицидальность (суицидальные мысли, попытки суицида и совершенный суицид) возможна на фоне психоза и обычно наблюдается сразу после начала лечения или после перехода с терапии другими антипсихотическими ЛС. В ходе лечения антипсихотическими ЛС пациенты с высоким риском склонности к суициду должны находиться под тщательным наблюдением.
Акатизия, неусидчивость.
Акатизия и неусидчивость являются частыми нежелательными реакциями при применении антипсихотических ЛС. Акатизия - это двигательное расстройство, характеризующееся чувством внутреннего беспокойства и потребностью находиться в постоянном движении, а также такими действиями, как раскачивание корпуса в положении стоя или сидя, поднимание ног, имитирующее ходьбу на месте, и скрещивание-раскрещивание ног в положении сидя. Так как карипразин может вызвать акатизию и неусидчивость, его следует применять с осторожностью у пациентов, у которых уже наблюдались симптомы акатизии или есть предрасположенность к ней. Акатизия развивается в начале лечения. Следовательно, важно проводить тщательное наблюдение за пациентами в первой фазе лечения. Профилактика включает постепенное увеличение дозы, лечебные мероприятия включают небольшое снижение дозы карипразина или применение ЛС для купирования ЭПС. Доза карипразина может быть скорректирована в зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение и переносимости ( см «Побочные действия»).
Поздняя дискинезия.
Поздняя дискинезия - синдром, включающий в себя потенциально необратимые, ритмичные, непроизвольные движения главным образом языка и/или лица, которые могут возникать у пациентов, получающих антипсихотические ЛС. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии у пациента, получающего карипразин, следует рассмотреть целесообразность его отмены.
Болезнь Паркинсона.
Применение антипсихотических ЛС у пациентов с болезнью Паркинсона может вызывать обострение фонового заболевания и приводить к усилению симптомов болезни Паркинсона. Поэтому при назначении карипразина пациентам с болезнью Паркинсона необходимо тщательно взвесить соотношение польза-риск.
Глазные симптомы/катаракта.
В доклинических исследованиях карипразина отмечалось помутнение хрусталика/катаракта у собак ( см «Побочное действие»). Однако причинно-следственная связь между изменениями хрусталика/катарактой и приемом карипразина в исследованиях у человека не установлена. Тем не менее пациенты, у которых развились симптомы, потенциально связанные с катарактой, должны быть направлены на офтальмологическое обследование для оценки возможности продолжения терапии.
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). При применении нейролептиков было отмечено развитие опасного для жизни симптомокомплекса - ЗНС. К клиническим проявлениям ЗНС относятся гипертермия, ригидность мышц, увеличение активности КФК в сыворотке крови, расстройство сознания и нарушения со стороны вегетативной нервной системы (нерегулярность пульса, нестабильность АД, тахикардия, повышенное потоотделение и нарушение ритма сердца). Дополнительные проявления могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента отмечаются признаки и симптомы ЗНС или высокая лихорадка неясной этиологии без дополнительных клинических проявлений ЗНС, карипразин необходимо немедленно отменить.
Судороги и судорожные припадки.
Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или с заболеваниями, сопровождающимися снижением порога судорожной готовности.
Риск развития острого нарушения мозгового кровообращения.
Приблизительно трехкратное повышение риска цереброваскулярных нежелательных реакций отмечалось в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических ЛС. Механизм повышения риска не установлен. Нельзя исключить повышение риска при применении других антипсихотических ЛС или у других групп пациентов. Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития инсульта.
Нарушения со стороны сердца и сосудов.
Изменения АД. Карипразин может вызвать ортостатическую гипотензию, а также артериальную гипертензию ( см «Побочные действия»). Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, предрасположенных к изменениям АД. Необходимо контролировать АД.
Изменения ЭКГ. У пациентов, принимающих антипсихотические ЛС, может возникнуть удлинение интервала QT. В клиническом исследовании по изучению удлинения интервала QT при применении карипразина по сравнению с плацебо удлинения интервала QT не отмечалось ( см «Фармакодинамика»). В клинических исследованиях были зарегистрированы несколько случаев удлинения интервала QT при приеме карипразина, не отвечавших критериям серьезности ( см «Побочные действия»). Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и с удлинением интервала QT в семейном анамнезе, а также у пациентов, принимающих ЛС, которые могут вызывать удлинение интервала QT ( см «Фармакодинамика»).
ВТЭ. При применении антипсихотических ЛС были зарегистрированы случаи ВТЭ. Так как у пациентов, принимающих антипсихотические ЛС, часто имеются приобретенные факторы риска развития ВТЭ, необходимо выявить все возможные факторы риска развития ВТЭ до начала и во время лечения карипразином и принять профилактические меры.
Гипергликемия и сахарный диабет.
У пациентов с сахарным диабетом или имеющих факторы риска развития сахарного диабета (например, ожирение, диабет в семейном анамнезе) при начале лечения атипичными нейролептиками требуется тщательно контролировать содержание глюкозы в сыворотке крови. В клинических исследованиях карипразина были зарегистрированы нежелательные явления, связанные с изменениями концентрации глюкозы ( см «Фармакодинамика»).
Женщины детородного возраста.
Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время применения карипразина и как минимум 10 нед после окончания его приема ( см «Взаимодействие» и «Применение при беременности и кормлении грудью»). Женщинам, применяющим гормональные средства системного действия следует дополнительно использовать второй, барьерный, метод контрацепции.
Изменение массы тела.
При приеме карипразина наблюдалось существенное увеличение массы тела. Пациентам следует регулярно контролировать массу тела ( см «Побочные действия»).
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Карипразин оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты должны с осторожностью относиться к управлению потенциально опасными механизмами, в тч транспортными средствами, до тех пор пока они не будут полностью уверены в том, что карипразин не оказывает неблагоприятного влияния на их способности.
Список литературы
|
|
Входит в состав
- 3233-3376₽ Реагила