Наследственная афибриногенемия

 Наследственная афибриногенемия. Это генетически обусловленная коагулопатия, возникающая вследствие дефицита I фактора свертывания - белка плазмы фибриногена (≤0,1 г/л). Заболевание проявляется частыми геморрагическими эпизодами: угрожающие кровотечения могут возникать как спонтанно, так и при незначительных травмах, ранениях. Также возможно образование артериальных и венозных тромбозов. Патологию диагностируют по результатам коагулологических тестов (определение уровня фибриногена, тромбина, ПТВ, АЧТВ, агрегации тромбоцитов). Лечение заключается в заместительной терапии препаратами фибриногена, трансфузии плазмы, криопреципитата.

 Афибриногенемия (АФГЕ) - это тяжелое врожденное нарушение гемостаза, приводящее к выраженной кровоточивости, реже - тромбозам. Первое описание АФГЕ в 1920 г. представили немецкие врачи Ф. Рабе и Е. Саломон, которые обнаружили отсутствие в крови 9-летнего ребенка, с рождения страдавшего кровотечениями, плазменного белка фибриногена. Так как родители больного мальчика являлись кровными родственниками, было выдвинуто предположение о наследственной природе афибриногенемиии. В настоящее время распространенность АФГЕ составляет 1 случай на 1 млн. населения. Патология встречается в странах, где часто заключаются близкородственные браки (Иран, Пакистан, Индия).

 Наследственная афибриногенемия имеет аутосмоно-рецессивный характер передачи. Патология развивается у детей, чьи родители выступают гетерозиготными носителями дефектного гена, имеют бессимптомную гипофибриногенемию или являются клинически здоровыми. Риск рождения здорового и больного ребенка у таких супружеских пар составляет по 25% при каждой беременности, риск рождения ребенка-носителя аномального гена - 50%. АФГЕ не связана с полом, заболевание одинаково часто развивается у мужчин и женщин.
 Всего на данный момент известно порядка 80 мутаций, приводящих к афибриногенемии. Мутации обнаруживаются в генах, кодирующих синтез фибриногена: FGA (локус4q2), FGB (локус 4q28), FGG (4q28). Они приводят к образованию коротких или функционально неполноценных альфа-, бета- и гамма-полипептидных цепей фибриногена.
 Причинами приобретенного снижения уровня фибриногена выступают тяжелые формы острого фибринолитического синдрома, ДВС-синдром. Однако при данных состояниях показатели фибриногена не достигают критически низких значений, как при наследственной афибриногенемии, поэтому в клинической гематологии они расцениваются как тяжелая гипофибриногенемия.

 Фибриноген (I фактор свертывающей системы) - плазменный белок, важнейший участник системы гемостаза. Его синтез осуществляется в печени, также в небольшом количестве белок присутствует в мегакариоцитах и тромбоцитах. Продукция фибриногена кодируется генами FGA, FGB, FGG, расположенными на длинном плече 4-й хромосомы. Нормальные значения в плазме крови составляют 1,8-4,0 г/л.
 Основная роль фибриногена в процессе гемокоагуляции заключается в его превращении под действием тромбина в нерастворимый фибрин, дающий начало формированию кровяного сгустка. Кроме этого, взаимодействуя с плазминогеном, фибриноген участвует в процессах фибринолиза - растворения тромбов, острофазовом ответе, ранозаживлении.
 Мутации в генах фибриногена приводят к снижению его синтеза и изменению структуры, в результате чего нарушаются процессы тромбообразования, развивается дисбаланс между свертывающей и противосвертывающей системами. При уменьшении уровня фибриногена в плазме менее 0,1 г/л (афибриногенемия) развивается геморрагический синдром. С другой стороны, происходит активация коагуляционного каскада (увеличение уровня тромбина, агрегация тромбоцитов), что сопровождается повышенным риском образования тромбов и тромбоэмболии.
 Кровотечения при афибриногенемии.

 Врожденные нарушения синтеза фибриногена представлены расстройствами двух типов. Нарушения первого типа (афибриногенемия и гипофибриногенемия) являются количественными, тогда как второго типа (дисфибриногенемия и гиподисфибриногенемия) - качественными.
 Согласно лабораторным параметрам, количественный дефицит фибриногена может быть классифицирован на следующие формы:
 • легкая гипофибриногенемия (уровень фибриногена не ниже 1,0 г/л),.
 • умеренная гипофибриногенемия (0,9-0,5 г/л);
 • тяжелая гипофибриногенемия (0,5-0,1 г/л);
 • афибриногенемия (неизмеримый уровень фибриногена <0,1 г/л).

 Врожденный синдром дефицита фибриногена в 70-80% случаев манифестирует в неонатальном периоде. У новорожденных с афибриногенемией отмечаются кровотечения из пупочного остатка. Также геморрагические эпизоды могут возникать после ритуального обрезания у мальчиков-иудеев или мусульман.
 В более старшем возрасте дети страдают от частых посттравматических кровотечений, подкожных гематом, гемартрозов. Интенсивность и длительность геморрагий не соответствует тяжести повреждений. Геморрагии из слизистых оболочек (десен, полости носа, органов ЖКТ, органов дыхания, мочевого пузыря) сопровождаются наружными кровотечениями, кровохарканьем, гематурией, меленой.
 Характерными акушерско-гинекологическими симптомами выступают гиперменорея, маточные кровотечения, самопроизвольные аборты, послеродовые кровотечения. У больных афибриногенемией отмечаются длительные послеоперационные кровотечения (после удаления зубов, тонзиллэктомии ), плохое заживление ран, расхождение послеоперационных швов.
 Геморрагические события возникают эпизодически, между ними присутствуют светлые периоды, которые длятся до нескольких месяцев (в среднем 1,5-2 мес. Значительно реже афибриногенемия сопровождается тромбозами артериального и венозного русла. Описаны случаи тромбообразования в печеночных венах, почечных артериях, мезентериальных сосудах, артериях конечностей.

 Афибриногенемия может сопровождаться развитием жизнеугрожающих кровотечений: внутрибрюшных, перикардиальных, церебральных. Основными причинами смерти при АФГЕ выступают гемоперикард, осложненный тампонадой сердца, и геморрагический инсульт. Смертность от тяжелых геморрагий в младшем возрасте достигает 25-35%.
 В менее критических случаях больные постоянно нуждаются в периодической госпитализации с целью проведения гемостатической и заместительной терапии. Постоянные гемотрансфузии повышают риск возникновения гемотрансмиссивных инфекций (гепатита В, С, ЦМВ, ВИЧ). Тромбоэмболические осложнения могут включать ишемический инсульт, ТЭЛА, коронарный тромбоз.

 Больным, страдающим повышенной кровоточивостью, необходима консультация врача-гематолога с проведением полного лабораторного обследования. Обязательным является изучение индивидуального и семейного анамнеза: в пользу афибриногенемии указывают кровотечения после травм, удаления зубов, оперативных вмешательств, присутствие геморрагических эпизодов меньшей интенсивности у других членов семьи. Рекомендуемые диагностические исследования включают:
 • Гемограмму. Для общего анализа крови характерна анемия, вызванная регулярными кровопотерями, содержание тромбоцитов, как правило, в норме. Может отмечаться умеренное удлинение времени свертывания.
 • Гемостазиограмму. В плазме крови фибриноген обнаружить не удается ни одним из методов (метод Клаусса, ИФА). Иногда выявляются его следы в количестве менее 0,1 г/л. Наблюдаются отклонения во всех коагулологических тестах: увеличение уровня тромбина, удлинение АЧТВ, ПТВ, рептилазного времени. Сгусток крови не образуется.
 • Генетическую диагностику. Подтвердить наследственную афибриногенемию позволяет секвенирование генов фибриногена. При известных семейных случаях заболевания может быть рекомендована пренатальная диагностика.

 Наследственную афибриногенемию следует дифференцировать с коагулопатиями, вызванными дефицитом иных факторов свертывания и другими патофизиологическими механизмами:
 • приобретенной гипофибриногенемией;
 • гемофилией (тип А, болезнь Кристмаса, тип С);
 • болезнью Виллебранда;
 • парагемофилией;
 • гипопротромбинемией;
 • гипопроконвертинемией;
 • тромбоцитопенией;
 • дисфибриногенемией;
 • острым фибринолизом;
 • ДВС-синдромом;
 • геморрагической болезнью новорожденных.
 Определение уровня фибриногена.

 Лица с врожденной АФГЕ нуждаются в пожизненной заместительной терапии. Целью лечения является восстановление и поддержание нормального уровня фибриногена. Для восполнения дефицита I фактора свертывания вводят нативную или свежезамороженную плазму, криопреципитат. Однако наиболее оптимальным вариантом являются трансфузии концентрата фибриногена, поскольку данный препарат имеет значимые преимущества: более быстрое начало действия, гибкость дозирования, безопасность. Использование рекомбинантного человеческого фибриногена находится на стадии клинических испытаний.
 Препараты крови могут назначаться профилактически (перед хирургическими операциями) или по требованию (с гемостатической целью при начавшемся кровотечении). Дополнительно используются антифибринолитические аминокислоты: аминокапроновая, транексамовая.
 Для снижения риска инфицирования при гемотрансфузиях больным с афибриногенемией рекомендована вакцинация против гепатита В. Женщинам, склонным к меноррагиям, назначаются комбинированные оральные контрацептивы. Незначительные наружное кровотечение можно остановить путем гипотермии, наложения давящей повязки на кровоточащий участок. При тромбоэмболических эпизодах разрабатывается индивидуальная схема антикоагулянтной, антитромботической и антиагрегантной терапии.
 При осложнениях, вызванных наследственной афибриногенемией, может потребоваться хирургическая помощь:
 • артропластика при гемартрозе;
 • удаление внутримозговых гематом при церебральном кровоизлиянии;
 • спленэктомия при спонтанном разрыве селезенки;
 • резекция или удаление яичника при апоплексии;
 • тромбэктомия из сосудов при тромбозах.

 Наследственная афибриногенемия относится к неизлечимым заболеваниям. Риск опасных геморрагических эпизодов сохраняется в течение всей жизни, однако наиболее высок он младенческом и детском возрасте. Летальные исходы чаще всего сопряжены с церебральными и перикардиальными кровотечениями. Прогноз усугубляет сочетание афибриногенемии с дефицитом других факторов свертывания.
 Профилактика заключается в исключении близкородственных браков, медико-генетическом консультировании супружеских пар при планировании беременности, предупреждении травм у больных с АФГЕ. Для снижения риска фатальных кровотечений пациенты должны получать специальное профилактическое лечение перед оперативными вмешательствами.

 1. Наследственная афибриногенемия: обзор литературы и клинические наблюдения/ Яковлева Е.В., Сурин В.Л., Селиванова Д.С., Сергеева А.М., Гончарова М.В., Демидова Е.Ю., Соболева Н.П., Махиня С.А., Деженкова А.В., Лихачева Е.А., Зозуля Н.И. Терапевтический архив. 2016.
 2. Нужны ли в России препараты фибриногена. Галстян Г.М., Берковский А.Л., Журавлев В.В., Полохов Д.М., Савченко В.Г. Анестезиология и реаниматология. 2014.
 3. сongenital Afibrinogenemia and Hypofibrinogenemia: Laboratory and Genetic Testing in Rare вleeding Disorders with Life-Threatening сlinical Manifestations and сhallenging Management/ T. Simurda, R. Asselta, J. Zolkova, M. вrunclikova, M. Dobrotova, Z. Kolkova, D. Loderer, I. Skornova, J. Hudecek, Z. Lasabova, J. Stasko, P. Kubisz// Diagnostics (Basel). 2021.

• 29% Сравни Тромбоцитопеническая пурпура
• 29% Сравни Болезнь Виллебранда
• 25% Сравни Луночковое кровотечение
• 24% Сравни Кефалогематома
• Показать все