Болезнь Вольмана

 Болезнь Вольмана. Это младенческая форма дефицита кислой липазы, при которой нарушается метаболизм триглицеридов и эфиров холестерина. Заболевание возникает вследствие мутаций в гене LIPA, имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Симптомы появляются с первых дней жизни новорожденного: диарея и рвота, гепатоспленомегалия, прогрессирующая полиорганная недостаточность. Диагностику проводят по результатам анализа крови и биоптатов на уровень кислой липазы, генетического исследования, инструментальных методов визуализации. Единственный эффективный способ лечения - заместительная ферментотерапия, которую начинают в максимально ранние сроки.

 Дефицит фермента лизосомной кислой липазы (ЛКЛ) - орфанное заболевание, которое подразделяют на 2 клинических варианта: тяжелая инфантильная форма - болезнь Вольмана и более благоприятная поздняя - болезнь накопления эфиров холестерина. Младенческая форма названа в честь израильского терапевта М. Вольмана, впервые описавшего характерные симптомы в 1956 г. Распространенность патологии составляет 1 случай на 100-150 тыс. новорожденных, из-за ее редкой встречаемости в современной педиатрии и неонатологии возникают трудности с правильной постановкой диагноза.

 Дефицит энзима ЛПК обусловлен генетическими мутациями. Причиной заболевания выступают аномалии гена LIPA. Он расположен на длинном плече 10 хромосомы в локусах 10q23.2-23.3 и состоит из 10 экзонов (кодирующих участков). Всего известно 120 видов генных мутаций, самым распространенным из которых считается мутация сплайсинга 8 экзона - она встречается у 50% пациентов с диагностированной патологией.
 Болезнь Вольмана наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. Для ее развития необходимо, чтобы ребенок получил по одному мутантному аллелю от матери и от отца. Если оба родители - носители аномалии LIPA, риск развития заболевания у их детей составляет 25%, независимо от пола. В 50% случаев новорожденные получают один аллель и становятся носителями, еще 25% детей рождаются полностью здоровыми с нормальным набором генов LIPA.

 Кислая липаза - лизосомальный фермент, который расщепляет триглицериды и холестериновые эфиры до свободных жирных кислот. Далее они используются для восполнения энергетических запасов, синтеза сигнальных молекул, построения клеточных мембран. При болезни Вольмана наблюдается дефицит или отсутствие энзима ЛКЛ, поэтому избыток нерасщепленных жиров накапливается внутри лизосом гепатоцитов, клеток мононуклеарно-фагоцитарной системы и других органов.
 Недостаточное поступление свободного холестерина в цитоплазму воспринимается как дефицит липидов. Это стимулирует холестерин-регуляторный протеин SREBP-1, который повышает число и активность рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Наблюдается усиленный захват холестерина и его депонирование в клетках, что усугубляет проблему. Одновременно с этим угнетается ГМГ-КоА-редуктаза, усиливается эндогенный синтез холестерина, аполипопротеина В.

 Заболевание характеризуется выраженным дефицитом фермента - менее 1% от нормального уровня активности. У большинства детей манифестация патологии происходит сразу же после рождения, но известны случаи возникновения первых признаков в течение 1-3 месяцев жизни. Болезнь Вольмана проявляется нарушениями пищеварения: рвотой, диареей, обильным зловонным стулом. Состояние сопровождается вялостью, отказом от груди и бутылочки, потерей массы тела.
 У ребенка быстро увеличивается живот за счет вздутия кишечника, гепато- и спленомегалии. Вследствие накопления жиров размеры этих органов в несколько раз превышают возрастную норму. Кожа на животе натянута, на ней хорошо видны расширенные подкожные вены. На фоне синдрома мальабсорбции нарастает астения, анемия и желтуха. Наблюдается задержка психомоторного развития, возникают патологические рефлексы, судорожные приступы.
 Болезнь Вольмана.

 Болезнь Вольмана отличается неуклонным прогрессированием. Вскоре развивается стеатоз печени, который переходит в фиброз и цирроз. Патология сопровождается портальной гипертензией, печеночной и полиорганной недостаточностью. У 74% детей образуются кальцинаты в надпочечниках, в 66% случаев возникает тяжелая гипотрофия. У четверти пациентов наблюдается тромбоцитопения, повышается риск спонтанных кровотечений. Зачастую возникают интеркуррентные инфекции.

 Первичное обследование ребенка проводится врачом-неонатологом или педиатром, в зависимости от сроков появления симптоматики. К расширенной программе диагностики привлекают генетика, детского эндокринолога. При физикальном осмотре выявляются признаки дефицита массы тела, бледность или желтушность кожи, гиперрефлексия в сочетании с отставанием в психическом развитии. Для диагностики болезни Вольмана используются следующие методы:
 • Определение активности ЛКЛ. Исследование признано «золотым стандартом» подтверждения диагноза в современной педиатрии. Определение кислой липазы проводят в высушенных пятнах крови с применением специфического ингибитора Lalistat. Для анализа также используют культуру фибробластов кожи.
 • Молекулярно-генетическое тестирование. По результатам диагностики удается подтвердить болезнь Вольмана с точностью 100%, определить точный вид генной аномалии. По показаниям исследование генетических мутаций проводят родителям и другим ближайшим кровным родственникам пациента.
 • Инструментальная визуализация. Гепатоспленомегалию определяют по результатам УЗИ органов брюшной полости. Кальцификаты в ткани надпочечников выявляются при обзорной рентгенографии. Для уточнения степени поражения внутренних органов необходима МРТ. Для исключения неврологической патологии назначают нейросонографию, КТ или МРТ головного мозга.
 • Стандартный лабораторный комплекс. В результатах гемограммы зачастую определяется дефицитная анемия, тромбоцитопения. Биохимический анализ крови проводится для обнаружения повышенного уровня трансаминаз, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии. В липидограмме выявляют снижение концентрации ЛПВП и увеличение уровня ЛПНП.
 Когда родители являются носителями мутации LIPA, показана пренатальная диагностика. На 9-11 неделях беременности выполняется биопсия ворсин хориона для генетического и биохимического анализа. Если исследование не было проведено, в середине срока гестации показан амниоцентез или кордоцентез с определением концентрации кислой липазы в биоматериале. Ранняя диагностика необходима для выбора тактики пролонгации беременности и родоразрешения, раннего начала терапии.

 Клинические признаки болезни Вольмана необходимо отличать от других вариантов лизосомных болезней накопления: сфинголипидозов (болезнь Гоше, Ниманна-Пика, Тея-Сакса), муколипидозов I-IV типов, мукополисахаридозов. Дифференциальная диагностика также проводится с семейной и полигенной гиперхолестеринемией, ранним началом аутоиммунного гепатита, врожденными пороками развития печени.
 Гепатомегалия при болезни Вольмана.

 В 2015 году одобрен единственный на сегодня эффективный метод патогенетического лечения - заместительная терапия препаратом себелипазы альфа. Он представляет собой рекомбинантную человеческую кислую липазу и выполняет такие же функции. Применение медикамента улучшает обмен липидов, нормализует биохимические маркеры, уменьшает диспепсические расстройства и другие клинические проявления болезни Вольмана. При использовании препарата 66% детей живут дольше 3 лет.
 Другие виды фармакотерапии имеют вспомогательное значение, применяются только по показаниям. При надпочечниковой недостаточности назначают глюкокортикоиды и минералокортикоиды для регуляции артериального давления, скорости обмена веществ. При выраженном дисбактериозе кишечника показаны пробиотики и пребиотики, в тяжелых случаях используют антибиотикотерапию. Статины и другие гиполипидемические препараты не используют для лечения детей раннего возраста.
 Медикаментозное лечение дополняют симптоматической диетотерапией. Для улучшения самочувствия пациентов назначается низкожировая диета с увеличенным содержанием среднецепочечных триглицеридов. При выраженных проявлениях мальабсорбции и гипотрофии детям рекомендовано парентеральное питание растворами аминокислот и углеводов. Только после стабилизации состояния возможен переход на энтеральное вскармливание.
 Преспективным направлением терапии считается трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которая уменьшает гипертрофию купферовских клеток, помогает в лечении гепатоспленомегалии. Некоторые авторы сообщают о снижении уровня холестерина и уменьшении признаков фиброза печени после проведенной процедуры. Однако высокие риски и организационно-технические сложности трансплантации не позволяют использовать метод в рутинной практике.

 Без специфической терапии болезнь имеет неблагоприятное течение, пациенты погибают на первом году жизни. С внедрением в клиническую практику ферментотерапии отдаленные прогнозы улучшились, появились шансы на продление жизни и уменьшение симптомов заболевания. Поскольку патология имеет генетическую природу, меры профилактики не разработаны. Наличие любых наследственных патологий в семье - показание к консультации генетика при планировании беременности.

 1. Дефицит лизосомной кислой липазы - недооцененная причина гиперхолестеринемии у детей/ И.И. Пшеничникова, И.Н. Захарова, Е.В. Скоробогатова, Т.И. Бочарова, Ю.В. Коба// Медицинский совет. 2022. №1.
 2. Болезнь Вольмана - тяжелая младенческая форма дефицита лизосомной кислой липазы/ А.В. Дегтярева, А.А. Пучкова, С.И. Жданова, Д.Н. Дегтярев// Неонатология, Новости. Мнения. Обучение. 2019. №2.
 3. Дефицит лизосомальной кислой липазы - недооцененная причина дислипидемии. Что нового. О.Ш. Ойнотникова и соавт. Доказательная гастроэнтерология. 2018. №4.
 4. Wolman s Disease: A Rare сause of Infantile сholestasis and сirrhosis/ Menon J, Shanmugam N, Srinivas S, Vij M, Jalan A, Srinivas Reddy M, Rela M// J Pediatr Genet. 2020. №2.