Другие названия и синонимы
POEMS-syndrome, Болезнь Такатцуки, Синдром Кроу-Фуказа, Японская системная болезнь.
Описание
СИНДРОМ СТИХИ. Это симптомокомплекс, который возникает у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, в основном моноклональными гаммопатиями. Основные клинические симптомы представлены первыми буквами аббревиатуры в английской транскрипции: P - полинейропатия, O - органомегалия, E - эндокринопатия, M - наличие белка M в крови, S - кожные изменения. Диагноз устанавливается на основании клинико-лабораторного подтверждения основных компонентов синдрома. В комплексное лечение входят цитостатики, иммуномодуляторы, моноклональные антитела. Применяется лучевая терапия и трансплантация стволовых клеток.
Дополнительные факты
Синдром ПОЭМС (синдром Кроу-Фукасе, болезнь Такацуки, японское системное заболевание) впервые был описан английским врачом Р. Кроу в 1956 году. Особенность патологии заключается в раннем появлении неврологической симптоматики, поэтому пациенты обычно обращаются к неврологам. Точной информации о распространенности нет, по данным японских исследователей, заболеваемость составляет 0,3 на 100000. Чаще страдают люди в возрасте 40-60 лет. Половых различий не обнаружено. Часто наблюдается сочетание с болезнью Кастлемана.
Причины
Этиологический фактор остается неизвестным. В дебюте синдрома предполагалась роль длительной персистенции вирусов, Хронической антигенной стимуляции вируса герпеса 8 типа, однако убедительных данных в пользу этой теории получено не было. Существует четкая связь с раком (рак яичников, рак груди).
В подавляющем большинстве случаев синдром ПОЭМС связан с онкогематологическими патологиями, в частности с парапротеинемией - остеосклеротической миеломой, макроглобулинемией Вальденстрема, моноклональными гаммопатиями неизвестной этиологии. Поэтому некоторые авторы рассматривают данную нозологию как проявление паранеопластического процесса.
В подавляющем большинстве случаев синдром ПОЭМС связан с онкогематологическими патологиями, в частности с парапротеинемией - остеосклеротической миеломой, макроглобулинемией Вальденстрема, моноклональными гаммопатиями неизвестной этиологии. Поэтому некоторые авторы рассматривают данную нозологию как проявление паранеопластического процесса.
Патогенез
Точные патофизиологические механизмы синдрома POEMS изучены недостаточно. В ходе исследований была обнаружена корреляция между такими медиаторами, как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли альфа, с активностью патологического процесса - тяжестью гепатоспленомегалии, генерализованным отечным синдромом и образованием кожных гемангиом.
Неврологические симптомы в виде полинейропатии объясняются отложением иммунных комплексов в промежности и нервных сосудах, что вызывает выброс провоспалительных цитокинов, активацию моноцитарно-макрофагальной системы и проникновение металлопротеиназ через гемато-нервный барьер. разрушение миелиновой оболочки нервных волокон.
Неврологические симптомы в виде полинейропатии объясняются отложением иммунных комплексов в промежности и нервных сосудах, что вызывает выброс провоспалительных цитокинов, активацию моноцитарно-макрофагальной системы и проникновение металлопротеиназ через гемато-нервный барьер. разрушение миелиновой оболочки нервных волокон.
Клиническая картина
Ведущим симптомом в клинической картине, выходящим на первый план по степени тяжести и времени появления, является хроническая прогрессирующая сенсомоторная полинейропатия «восходящего типа». Вначале появляется ощущение покалывания, холода в ногах, снижение тактильной чувствительности. Сохраняется чувствительность к температуре и боли.
Через несколько месяцев мышечная слабость сочетается с постепенным истощением, что нарушает походку. Затем аналогичные симптомы развиваются на верхних конечностях. Дерматологические симптомы POEMS включают изменение цвета, похожее на болезнь Аддисона, утолщение и потемнение волос, ярко выраженные бледные ногтевые пластины, а также утолщение и утолщение кожи.
Изменения эндокринной системы разнообразны, чаще всего проявляются гипогонадизмом. У мужчин эректильная дисфункция, низкое либидо или его отсутствие, гинекомастия, у женщин нерегулярные периоды, такие как олиго- или аменорея. Можно диагностировать сахарный диабет, гипотиреоз, надпочечниковую недостаточность.
Около половины пациентов испытывают ноющие или тупые боли, тяжесть в правом и левом подреберье, вызванные гепатоспленомегалией. Из-за повышенной проницаемости сосудов и протеинурии часто обнаруживается отечный синдром - асцит, гидроторакс, гидроперикард. Из-за атрофии мышц и истончения подкожно-жировой клетчатки пациенты значительно худеют.
Ассоциированные симптомы: Зябкость ног. Покалывание в ногах. Протеинурия. Тетрапарез.
Через несколько месяцев мышечная слабость сочетается с постепенным истощением, что нарушает походку. Затем аналогичные симптомы развиваются на верхних конечностях. Дерматологические симптомы POEMS включают изменение цвета, похожее на болезнь Аддисона, утолщение и потемнение волос, ярко выраженные бледные ногтевые пластины, а также утолщение и утолщение кожи.
Изменения эндокринной системы разнообразны, чаще всего проявляются гипогонадизмом. У мужчин эректильная дисфункция, низкое либидо или его отсутствие, гинекомастия, у женщин нерегулярные периоды, такие как олиго- или аменорея. Можно диагностировать сахарный диабет, гипотиреоз, надпочечниковую недостаточность.
Около половины пациентов испытывают ноющие или тупые боли, тяжесть в правом и левом подреберье, вызванные гепатоспленомегалией. Из-за повышенной проницаемости сосудов и протеинурии часто обнаруживается отечный синдром - асцит, гидроторакс, гидроперикард. Из-за атрофии мышц и истончения подкожно-жировой клетчатки пациенты значительно худеют.
Ассоциированные симптомы: Зябкость ног. Покалывание в ногах. Протеинурия. Тетрапарез.
Возможные осложнения
Синдром POEMS характеризуется широким спектром побочных эффектов. Наиболее частым осложнением является вялый тетрапарез из-за полинейропатии, которая ограничивает активные движения пациента. Распространение патологического процесса на нервные волокна, иннервирующие дыхательные мышцы, может привести к остановке дыхания. Легочная ткань часто поражается развитием легочного фиброза и легочной гипертензии.
Артериальный тромбоз различной локализации диагностируется у 20% пациентов. Поскольку парапротеинемии характеризуются признаками остеолиза, пациенты с синдромом ПОЭМС подвержены риску патологических переломов. Первичное бесплодие возникает из-за гипогонадизма. При длительном течении болезни развивается хроническая почечная недостаточность.
Артериальный тромбоз различной локализации диагностируется у 20% пациентов. Поскольку парапротеинемии характеризуются признаками остеолиза, пациенты с синдромом ПОЭМС подвержены риску патологических переломов. Первичное бесплодие возникает из-за гипогонадизма. При длительном течении болезни развивается хроническая почечная недостаточность.
Диагностика
Есть диагностические критерии для СТИХОВ. Чтобы поставить диагноз, у пациента должно быть как минимум три больших критерия и один маленький критерий.
Наиболее важные критерии:
• Полинейропатия.
• Пролиферация моноклональных плазматических клеток.
• затвердевшие костные изменения.
• Повышенный VEGF.
• Болезнь Кастлемана.
Небольшие критерии:
• Органомегалия.
• Эндокринопатия.
• Отечный синдром.
• Изменения кожи.
• Отек головки зрительного нерва.
• Тромбоцитоз.
Пациенты находятся под наблюдением неврологов и гематологов. Обследование выявляет атрофию мышц рук и ног, цвет кожи и увеличение лимфатических узлов (иногда генерализованное). Определяются симптомы отечного синдрома - периферический отек, положительный симптом флюктуации, притупление перкуторного звука и затухание дыхательных звуков на нижней границе легких. Дополнительное лабораторное и инструментальное обследование направлено на диагностику компонентов синдрома:
• Лабораторные тесты. В общем анализе крови наблюдается повышение СОЭ, тромбоцитоз, иногда эритроцитоз и лейкоцитоз, в биохимическом анализе крови - гипоальбуминемия, гиперергаммаглобулинемия. В анализе мочи обнаруживается протеинурия.
• Гормональные тесты. Часто можно обнаружить снижение концентрации половых гормонов - андрогенов, эстрогенов, ФСГ, ЛГ, реже - тироксина и ТТГ. При подозрении на надпочечниковую недостаточность проводится тест на АКТГ.
• Иммунохимические исследования. При электрофорезе сыворотки с иммунофиксацией высокий градиент М и секреция парапротеинов обнаруживаются только на поздних стадиях заболевания. Белок Бенс-Джонса обнаружен в моче. Иммуногистохимический анализ показывает экспрессию аномальных белков и онкомаркеров сD.
• Инструментальные исследования. На УЗИ органов брюшной полости определяется увеличение печени и селезенки, выпот в брюшную полость, на эхокардиографии - выпот в полость перикарда. На рентгенограмме грудной клетки - плевральный выпот, на рентгенограмме черепа - остеолитические очаги. Электромиография показывает признаки демиелинизации и дегенерации аксонов (замедление, блокировка проведения нервного импульса).
• Гистологические исследования. Гистологическая картина пунктата костного мозга обычно включает неспецифические реактивные изменения - лимфоидную гиперплазию, скопления плазматических клеток, реже - лимфоплазмофитную инфильтрацию. Биопсия нерва выявляет лимфоцитарную инфильтрацию и отек периневрия.
Дифференциальная диагностика проводится с хроническими воспалительными демиелинизирующими полинейропатиями (синдром Гийена-Барре). Также необходимо отличать синдром ПОЭМС от множественной миеломы, амилоидоза, ангиофолликулярной гиперплазии лимфатических узлов и аутоиммунных полигландулярных синдромов.
Наиболее важные критерии:
• Полинейропатия.
• Пролиферация моноклональных плазматических клеток.
• затвердевшие костные изменения.
• Повышенный VEGF.
• Болезнь Кастлемана.
Небольшие критерии:
• Органомегалия.
• Эндокринопатия.
• Отечный синдром.
• Изменения кожи.
• Отек головки зрительного нерва.
• Тромбоцитоз.
Пациенты находятся под наблюдением неврологов и гематологов. Обследование выявляет атрофию мышц рук и ног, цвет кожи и увеличение лимфатических узлов (иногда генерализованное). Определяются симптомы отечного синдрома - периферический отек, положительный симптом флюктуации, притупление перкуторного звука и затухание дыхательных звуков на нижней границе легких. Дополнительное лабораторное и инструментальное обследование направлено на диагностику компонентов синдрома:
• Лабораторные тесты. В общем анализе крови наблюдается повышение СОЭ, тромбоцитоз, иногда эритроцитоз и лейкоцитоз, в биохимическом анализе крови - гипоальбуминемия, гиперергаммаглобулинемия. В анализе мочи обнаруживается протеинурия.
• Гормональные тесты. Часто можно обнаружить снижение концентрации половых гормонов - андрогенов, эстрогенов, ФСГ, ЛГ, реже - тироксина и ТТГ. При подозрении на надпочечниковую недостаточность проводится тест на АКТГ.
• Иммунохимические исследования. При электрофорезе сыворотки с иммунофиксацией высокий градиент М и секреция парапротеинов обнаруживаются только на поздних стадиях заболевания. Белок Бенс-Джонса обнаружен в моче. Иммуногистохимический анализ показывает экспрессию аномальных белков и онкомаркеров сD.
• Инструментальные исследования. На УЗИ органов брюшной полости определяется увеличение печени и селезенки, выпот в брюшную полость, на эхокардиографии - выпот в полость перикарда. На рентгенограмме грудной клетки - плевральный выпот, на рентгенограмме черепа - остеолитические очаги. Электромиография показывает признаки демиелинизации и дегенерации аксонов (замедление, блокировка проведения нервного импульса).
• Гистологические исследования. Гистологическая картина пунктата костного мозга обычно включает неспецифические реактивные изменения - лимфоидную гиперплазию, скопления плазматических клеток, реже - лимфоплазмофитную инфильтрацию. Биопсия нерва выявляет лимфоцитарную инфильтрацию и отек периневрия.
Дифференциальная диагностика проводится с хроническими воспалительными демиелинизирующими полинейропатиями (синдром Гийена-Барре). Также необходимо отличать синдром ПОЭМС от множественной миеломы, амилоидоза, ангиофолликулярной гиперплазии лимфатических узлов и аутоиммунных полигландулярных синдромов.
Лечение
Все пациенты должны быть госпитализированы в гематологию. Специфического лечения не разработано. Терапия проводится по общим схемам в зависимости от наличия тех или иных компонентов заболевания. Существуют следующие консервативные методы лечения синдрома POEMS:
• химиотерапия. При повреждении костного мозга используются различные режимы химиотерапии в высоких дозах. Назначаются алкилирующие препараты (хлорамбуцил, циклофосфамид), цитостатики (мелфалан), противоопухолевые антибиотики (доксорубицин).
• Противовоспалительная терапия. Глюкокортикостероиды (преднизон, дексаметазон) используются в составе комплексной химиотерапии для патогенетического контроля полинейропатии (подавления воспаления) и уменьшения выраженности протеинурии.
• Иммуномодулирующая терапия. Такие препараты, как талидомид, левалиномид и моноклональные антитела, эффективно снижают уровень VEGF, тем самым снижая активность патологического процесса.
• Гормональная заместительная терапия. При обнаружении дефицита того или иного гормона рекомендуется пожизненный прием гормональных препаратов - L-тироксина, гидрокортизона, флудрокортизона, пероральных контрацептивов и.
• Устранение отечного синдрома. Для удаления лишней внесосудистой жидкости используются петлевые (фуросемид, торасемид) и тиазидные (гидрохлоротиазид) диуретики.
• Лучевая терапия. Местная лучевая терапия успешно применяется у больных с единичными остеосклеротическими очагами.
Высокодозная химиотерапия часто дополняется аутотрансплантацией костного мозга, то есть трансплантацией собственных стволовых клеток пациента. Этот метод позволяет избежать многих осложнений химиотерапии (тяжелая анемия, массивное кровотечение, добавление тяжелых бактериальных, грибковых или вирусных инфекций) благодаря более быстрому восстановлению кроветворных функций костного мозга.
До сих пор ведутся работы по поиску эффективного препарата для лечения этого синдрома. Некоторые авторы сообщают, что у некоторых пациентов при применении тамоксифена и интерферона наблюдался клинико-гематологический регресс заболевания - уменьшение выраженности полинейропатии и органегалии, нормализация уровня провоспалительных цитокинов.
• химиотерапия. При повреждении костного мозга используются различные режимы химиотерапии в высоких дозах. Назначаются алкилирующие препараты (хлорамбуцил, циклофосфамид), цитостатики (мелфалан), противоопухолевые антибиотики (доксорубицин).
• Противовоспалительная терапия. Глюкокортикостероиды (преднизон, дексаметазон) используются в составе комплексной химиотерапии для патогенетического контроля полинейропатии (подавления воспаления) и уменьшения выраженности протеинурии.
• Иммуномодулирующая терапия. Такие препараты, как талидомид, левалиномид и моноклональные антитела, эффективно снижают уровень VEGF, тем самым снижая активность патологического процесса.
• Гормональная заместительная терапия. При обнаружении дефицита того или иного гормона рекомендуется пожизненный прием гормональных препаратов - L-тироксина, гидрокортизона, флудрокортизона, пероральных контрацептивов и.
• Устранение отечного синдрома. Для удаления лишней внесосудистой жидкости используются петлевые (фуросемид, торасемид) и тиазидные (гидрохлоротиазид) диуретики.
• Лучевая терапия. Местная лучевая терапия успешно применяется у больных с единичными остеосклеротическими очагами.
Высокодозная химиотерапия часто дополняется аутотрансплантацией костного мозга, то есть трансплантацией собственных стволовых клеток пациента. Этот метод позволяет избежать многих осложнений химиотерапии (тяжелая анемия, массивное кровотечение, добавление тяжелых бактериальных, грибковых или вирусных инфекций) благодаря более быстрому восстановлению кроветворных функций костного мозга.
До сих пор ведутся работы по поиску эффективного препарата для лечения этого синдрома. Некоторые авторы сообщают, что у некоторых пациентов при применении тамоксифена и интерферона наблюдался клинико-гематологический регресс заболевания - уменьшение выраженности полинейропатии и органегалии, нормализация уровня провоспалительных цитокинов.
Прогноз
Синдром ПОЭМС - тяжелая патология с хроническим течением и высокой летальностью. Средняя продолжительность жизни пациентов после постановки диагноза - 10-15 лет. Основные причины смерти - дыхательная недостаточность из-за паралича дыхательной мускулатуры или пневмофиброза, инфекционные осложнения.
Эффективных методов первичной профилактики не разработано. Есть только рекомендации по снижению вероятности осложнений от лечения опухоли, такие как регулярные клинические анализы крови во время химиотерапии. Следует по возможности избегать применения препаратов с нейротоксичностью при возникновении побочных эффектов (бортезомиб).
Эффективных методов первичной профилактики не разработано. Есть только рекомендации по снижению вероятности осложнений от лечения опухоли, такие как регулярные клинические анализы крови во время химиотерапии. Следует по возможности избегать применения препаратов с нейротоксичностью при возникновении побочных эффектов (бортезомиб).
Список литературы
1. Японская системная болезнь (POEMS-синдром)/ Гордеев А.В., Мутовина З.Ю., Рыжко В.В. и // Терапевтический архив - 2006 - №12.
2. POEMS-синдром (описание наблюдения и обзор литературы)/ Клодзинский А.А., Рыжко В.В., Соркина О.М., Капланская И.Б., Семенова Е.А., Варламова Е.Ю., Алексанян М.Ж., Сатаева М.С. Клиническая онкогематология - 2008 - Т.1, №2.
3. M protein, and skin changes: the POEMS syndrome. Report on two cases and a review of the literature/ вardwick P.A., Zvaifler N.J., Gill G.N. Plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy// Medicine (Baltimore) - 1980 - №4.
4. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome/ Dispenzieri A., Kyle R.A., Lacy M.Q. еt al// вlood - 2003 - V.101.
2. POEMS-синдром (описание наблюдения и обзор литературы)/ Клодзинский А.А., Рыжко В.В., Соркина О.М., Капланская И.Б., Семенова Е.А., Варламова Е.Ю., Алексанян М.Ж., Сатаева М.С. Клиническая онкогематология - 2008 - Т.1, №2.
3. M protein, and skin changes: the POEMS syndrome. Report on two cases and a review of the literature/ вardwick P.A., Zvaifler N.J., Gill G.N. Plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy// Medicine (Baltimore) - 1980 - №4.
4. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome/ Dispenzieri A., Kyle R.A., Lacy M.Q. еt al// вlood - 2003 - V.101.