Описание
Гипергаммаглобулинемия. Это увеличение содержания сывороточных иммуноглобулинов (Ig). Этиологические факторы развития данного состояния включают довольно широкий спектр патологий - инфекционные процессы, аутоимунные заболевания, злокачественные болезни крови и пр. Уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови исследуется методом иммуноферментного (ИФА), иммунохемилюминесцентного анализа (ИХЛА) либо путем электрофореза сывороточных белков. Для коррекции гипергаммаглобулинемии необходимо лечение заболевания, послужившего причиной ее развития.
Классификация
В специализированной литературе и в медицинской практике под термином «гипергаммаглобулинемия» понимается именно ее моноклональная форма, повышение концентрации в сыворотке гамма-глобулинов из плазматической клетки, которая подверглась злокачественному перерождению. На самом деле же гипергаммаглобулинемия представляет собой более широкое понятие.
В зависимости от того, из каких типов клеток происходит избыточная секреция иммуноглобулинов, гипергаммаглобулинемии подразделяют на:
• Моноклональные (злокачественные). Гамма-глобулины образуются из одного клона (как правило, из В-лимфоцитов) вследствие злокачественной пролиферации опухолевой клетки. Данная разновидность гипергаммаглобулинемии характерна для множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема, моноклональных гаммапатий неясной этиологии.
• Поликлональные (доброкачественные). Синтез иммуноглобулинов происходит в различных клетках, как реакция иммунной системы на инфекционный агент, аутоантиген или аллерген. Встречается при инфекциях, расстройствах аутоиммунного характера, аллергических реакциях.
Гипергаммаглобулинемия в большинстве случаев возникает за счет увеличения содержания преимущественно определенной фракции иммуноглобулинов:
• IgG. Повышение уровня IgG характерно для аутоиммунных расстройств, хронических инфекций, окончания острого периода инфекционного заболевания и выработки иммунитета. Также высокие значения IgG наблюдаются при бессимптомном перенесении вирусной инфекции, например, цитомегаловирусной или Эпштейн-Барра.
• IgM. Типичный маркер острой вирусной инфекции, паразитарной инвазии в период миграции паразитов по системному кровотоку. Также высокое содержание IgM встречается при моноклональных гаммапатиях (парапротеинемиях).
• IgA. Так как IgA является основным компонентом секреторного иммунитета, его концентрация увеличивается при заболеваниях, затрагивающих слизистые оболочки - пневмонии, хеликобактерной инфекции, глютеновой энтеропатии (целиакии). Также нередко обнаруживается повышение IgA при геморрагическом васкулите (пурпуре Шенляйн-Геноха).
• IgE. Повышение уровня IgE характерно для разного рода аллергических заболеваний. Очень высокие значения IgE (выше 10 000 МЕ/мл) наблюдаются при опухоли вилочковой железы (тимоме).
В зависимости от того, из каких типов клеток происходит избыточная секреция иммуноглобулинов, гипергаммаглобулинемии подразделяют на:
• Моноклональные (злокачественные). Гамма-глобулины образуются из одного клона (как правило, из В-лимфоцитов) вследствие злокачественной пролиферации опухолевой клетки. Данная разновидность гипергаммаглобулинемии характерна для множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема, моноклональных гаммапатий неясной этиологии.
• Поликлональные (доброкачественные). Синтез иммуноглобулинов происходит в различных клетках, как реакция иммунной системы на инфекционный агент, аутоантиген или аллерген. Встречается при инфекциях, расстройствах аутоиммунного характера, аллергических реакциях.
Гипергаммаглобулинемия в большинстве случаев возникает за счет увеличения содержания преимущественно определенной фракции иммуноглобулинов:
• IgG. Повышение уровня IgG характерно для аутоиммунных расстройств, хронических инфекций, окончания острого периода инфекционного заболевания и выработки иммунитета. Также высокие значения IgG наблюдаются при бессимптомном перенесении вирусной инфекции, например, цитомегаловирусной или Эпштейн-Барра.
• IgM. Типичный маркер острой вирусной инфекции, паразитарной инвазии в период миграции паразитов по системному кровотоку. Также высокое содержание IgM встречается при моноклональных гаммапатиях (парапротеинемиях).
• IgA. Так как IgA является основным компонентом секреторного иммунитета, его концентрация увеличивается при заболеваниях, затрагивающих слизистые оболочки - пневмонии, хеликобактерной инфекции, глютеновой энтеропатии (целиакии). Также нередко обнаруживается повышение IgA при геморрагическом васкулите (пурпуре Шенляйн-Геноха).
• IgE. Повышение уровня IgE характерно для разного рода аллергических заболеваний. Очень высокие значения IgE (выше 10 000 МЕ/мл) наблюдаются при опухоли вилочковой железы (тимоме).
Причины
Наиболее частой причиной гипергаммаглобулинемии являются инфекционные заболевания. Проникновение возбудителя стимулирует выработку лимфоцитами иммуноглобулинов, в начальной стадии IgM и IgA, затем IgG. Данные белки играют защитную функцию, а именно - агглютинируют бактерии, нейтрализуют вирусы, активируют систему комплемента и фагоцитоз. Все это способствует элиминации инфекционного патогена.
После стадии разгара инфекции IgA и IgM начинают уменьшаться, и появляются IgG. Иммуноглобулины G зачастую сохраняют высокий уровень и после заболевания, так как данные антитела представляют собой выработанный гуморальный иммунитет. При некоторых инфекциях IgG остается повышенным несколько недель, а при ряде заболеваний - несколько лет или даже пожизненно (корь, энтеровирусы).
Антитела класса G играют главную роль в обеспечении длительного гуморального иммунитета при инфекционных заболеваниях. Поэтому повышенный IgG также наблюдается после проведенной вакцинации. В данном случае гипергаммаглобулинемия - благоприятный признак, свидетельствующий о формировании иммунитета. Однако в некоторых ситуациях высокие показатели IgG говорят о хроническом инфекционном процессе - туберкулезе, бактериальном эндокардите.
Еще одной частой причиной гипергаммаглобулинемии выступают различные аллергические реакции - бронхиальная астма, атопический дерматит, лекарственные аллергии и пр. IgE принимает важное участие в реакциях гиперчувствительности немедленного типа. При попадании в организм аллергена образуются комплексы «IgE-аллерген», вызывающие дегрануляцию тучных клеток и выход медиаторов аллергического воспаления (гистамин, цитокины ).
Уровень IgE коррелирует скорее не с тяжестью, а с длительностью заболевания и количеством предшествующих контактов с аллергеном. Однако стоит отметить, что в острую фазу аллергической реакции (например, тяжелый приступ бронхиальной астмы или отек Квинке), уровень IgE может быть в норме либо на нижней границе референсного интервала.
Заболевания, развивающиеся на фоне аутоиммунной агрессии, также сопровождаются гипергаммаглобулинемией. Аутоантитела, антитела к собственным тканям и клеткам организма, представлены в основном IgG. Особенно это касается диффузных болезней соединительной ткани - системной красной волчанки, системной склеродермии. При некоторых патологиях также повышены IgA (целиакия) и IgM (антифосфолипидный синдром). Степень гипергаммаглобулинемии наиболее выражена в период обострения, когда воспалительный процесс наиболее активен, и менее выражена во время ремиссии. Полного исчезновения гипергаммаглобулинемии при данных заболеваниях практически не наблюдается.
Наиболее неблагоприятным этиофактором гипергаммаглобулинемии являются злокачественные гематологические заболевания. Плазматическая клетка, подвергшаяся злокачественной трансформации, начинает секретировать аномальные белки (парапротеины), чаще представленные IgM. Группа заболеваний носит название моноклональных гаммапатий. К ним относятся:
• макроглобулинемия Вальденстрема;
• множественная миелома;
• болезнь тяжелых цепей;
• моноклональные гаммапатии неясного генеза (МГНГ).
После стадии разгара инфекции IgA и IgM начинают уменьшаться, и появляются IgG. Иммуноглобулины G зачастую сохраняют высокий уровень и после заболевания, так как данные антитела представляют собой выработанный гуморальный иммунитет. При некоторых инфекциях IgG остается повышенным несколько недель, а при ряде заболеваний - несколько лет или даже пожизненно (корь, энтеровирусы).
Антитела класса G играют главную роль в обеспечении длительного гуморального иммунитета при инфекционных заболеваниях. Поэтому повышенный IgG также наблюдается после проведенной вакцинации. В данном случае гипергаммаглобулинемия - благоприятный признак, свидетельствующий о формировании иммунитета. Однако в некоторых ситуациях высокие показатели IgG говорят о хроническом инфекционном процессе - туберкулезе, бактериальном эндокардите.
Еще одной частой причиной гипергаммаглобулинемии выступают различные аллергические реакции - бронхиальная астма, атопический дерматит, лекарственные аллергии и пр. IgE принимает важное участие в реакциях гиперчувствительности немедленного типа. При попадании в организм аллергена образуются комплексы «IgE-аллерген», вызывающие дегрануляцию тучных клеток и выход медиаторов аллергического воспаления (гистамин, цитокины ).
Уровень IgE коррелирует скорее не с тяжестью, а с длительностью заболевания и количеством предшествующих контактов с аллергеном. Однако стоит отметить, что в острую фазу аллергической реакции (например, тяжелый приступ бронхиальной астмы или отек Квинке), уровень IgE может быть в норме либо на нижней границе референсного интервала.
Заболевания, развивающиеся на фоне аутоиммунной агрессии, также сопровождаются гипергаммаглобулинемией. Аутоантитела, антитела к собственным тканям и клеткам организма, представлены в основном IgG. Особенно это касается диффузных болезней соединительной ткани - системной красной волчанки, системной склеродермии. При некоторых патологиях также повышены IgA (целиакия) и IgM (антифосфолипидный синдром). Степень гипергаммаглобулинемии наиболее выражена в период обострения, когда воспалительный процесс наиболее активен, и менее выражена во время ремиссии. Полного исчезновения гипергаммаглобулинемии при данных заболеваниях практически не наблюдается.
Наиболее неблагоприятным этиофактором гипергаммаглобулинемии являются злокачественные гематологические заболевания. Плазматическая клетка, подвергшаяся злокачественной трансформации, начинает секретировать аномальные белки (парапротеины), чаще представленные IgM. Группа заболеваний носит название моноклональных гаммапатий. К ним относятся:
• макроглобулинемия Вальденстрема;
• множественная миелома;
• болезнь тяжелых цепей;
• моноклональные гаммапатии неясного генеза (МГНГ).
Диагностика
Выявление гипергаммаглобулинемии обязательно требует углубленного обследования для выяснения причины возникновения данного лабораторного феномена. При опросе и сборе анамнеза врач-специалист (терапевт, аллерголог-иммунолог, инфекционист, онкогематолог) может выявить признаки определенного заболевания - боли в суставах, кожные высыпания, приступы удушья и пр. Физикальное обследование также может помочь в диагностическом поиске. Выполняется измерение температуры тела, пальпация лимфатических узлов, селезенки, осмотр суставов на предмет отечности и гиперемии. Назначается дополнительное обследование, включающее:
• Общий анализ крови. В клиническом анализе крови может отмечаться нормохромная нормоцитарная анемия, лейкоцитоз, увеличение СОЭ. Для ревматологических болезней и моноклональных гаммапатий характерно резкое увеличение СОЭ (до 100 мм/час).
• Биохимический анализ крови. При острых бактериальных инфекциях и обострении аутоиммунных заболеваний часто обнаруживается повышение уровня С-реактивного белка. При вирусных гепатитах отмечаются маркеры повреждения печени - повышение концентрации трансаминаз (АЛТ, АСТ, билирубина). Показателем активной опухолевой прогрессии служит увеличение ЛДГ.
• Анализ мочи. Для большинства ревматологических болезней характерна протеинурия. У больных, страдающих множественной миеломой, в моче обнаруживается белок Бенс-Джонса.
• Иммунологические исследования. С целью подтверждения ревматологических заболеваний проводятся анализы крови на наличие и количество аутоантител - к двуспиральной ДНК, к циклическому цитруллинированному пептиду (аЦЦП), антицитоплазматических антител.
• Аллергологические исследования. Для идентификации конкретного аллергена проводятся кожные скарификационные пробы, при необходимости назначается анализ крови на аллергоскрин (выявление специфических иммуноглобулинов Е к отдельным аллергенам). Для подтверждения аллергической формы бронхиальной астмы показана спирометрия с сальбутамоловой пробой.
• Идентификация возбудителя. Чтобы установить конкретное инфекционное заболевание, методом ИФА определяются иммуноглобулины (IgA, IgG, IgM) к конкретным возбудителям. Также выполняется бактериальный посев мочи, мокроты, кала с определением чувствительности к антибактериальным препаратам.
• Электрофорез. На электрофореграмме у больных миеломной болезнью и макроглобулинемией Вальденстрема за счет моноклональных иммуноглобулинов отмечается М-градиент.
• Цитогенетические исследования. Для парапротеинемий характерны специфические мутации, которые выявляются кариотипированием - мутации генов MYD88, сXCR4, делеции и транслокации t(4;14), t(16;16).
• Гистологические исследования. Основным методом диагностики моноклональных гаммапатий выступает трепанобиопсия или стернальная пункция с последующим гистологическим исследованием. Главные признаки ММ - плазматизация костного мозга, увеличение количества плазматических клеток до 10-30% от общего клеточного состава. При МВ отмечается лимфоплазмоцитарная инфильтрация и фиброз стромы.
Иммуноферментный анализ.
• Общий анализ крови. В клиническом анализе крови может отмечаться нормохромная нормоцитарная анемия, лейкоцитоз, увеличение СОЭ. Для ревматологических болезней и моноклональных гаммапатий характерно резкое увеличение СОЭ (до 100 мм/час).
• Биохимический анализ крови. При острых бактериальных инфекциях и обострении аутоиммунных заболеваний часто обнаруживается повышение уровня С-реактивного белка. При вирусных гепатитах отмечаются маркеры повреждения печени - повышение концентрации трансаминаз (АЛТ, АСТ, билирубина). Показателем активной опухолевой прогрессии служит увеличение ЛДГ.
• Анализ мочи. Для большинства ревматологических болезней характерна протеинурия. У больных, страдающих множественной миеломой, в моче обнаруживается белок Бенс-Джонса.
• Иммунологические исследования. С целью подтверждения ревматологических заболеваний проводятся анализы крови на наличие и количество аутоантител - к двуспиральной ДНК, к циклическому цитруллинированному пептиду (аЦЦП), антицитоплазматических антител.
• Аллергологические исследования. Для идентификации конкретного аллергена проводятся кожные скарификационные пробы, при необходимости назначается анализ крови на аллергоскрин (выявление специфических иммуноглобулинов Е к отдельным аллергенам). Для подтверждения аллергической формы бронхиальной астмы показана спирометрия с сальбутамоловой пробой.
• Идентификация возбудителя. Чтобы установить конкретное инфекционное заболевание, методом ИФА определяются иммуноглобулины (IgA, IgG, IgM) к конкретным возбудителям. Также выполняется бактериальный посев мочи, мокроты, кала с определением чувствительности к антибактериальным препаратам.
• Электрофорез. На электрофореграмме у больных миеломной болезнью и макроглобулинемией Вальденстрема за счет моноклональных иммуноглобулинов отмечается М-градиент.
• Цитогенетические исследования. Для парапротеинемий характерны специфические мутации, которые выявляются кариотипированием - мутации генов MYD88, сXCR4, делеции и транслокации t(4;14), t(16;16).
• Гистологические исследования. Основным методом диагностики моноклональных гаммапатий выступает трепанобиопсия или стернальная пункция с последующим гистологическим исследованием. Главные признаки ММ - плазматизация костного мозга, увеличение количества плазматических клеток до 10-30% от общего клеточного состава. При МВ отмечается лимфоплазмоцитарная инфильтрация и фиброз стромы.
Иммуноферментный анализ.
Лечение
Методов прямой коррекции гипергаммаглобулинемии не существует. Необходимо проведение лечения основного заболевания. Стоит отметить, что в случае высокой концентрации IgG после перенесенной вирусной инфекции или после вакцинации никакого вмешательства не требуется, так как в этих ситуациях гипергаммаглобулинемия является индикатором сформировавшегося к иммунитету к тому или иному инфекционному заболеванию.
При наличии аллергии и установлении аллергена, рекомендуется максимально избегать с ним контакта. В зависимости от конкретной патологии могут быть назначены следующие лекарственные препараты:
• Антибиотики. Группа антибактериальных препаратов (фторхинолоны, цефалоспорины, аминогликозиды) подбирается с учетом результатов антибиотикочувствительности. При эндокардите обязательно назначается 2 антибиотика внутривенно.
• Противоаллергические средства. Для купирования симптомов аллергии применяются антигистаминные препараты, ингаляционные бронходилататоры (бета-адреномиметики, холиноблокаторы). Для постоянной терапии бронхиальной астмы назначаются ингаляционные глюкокортикостероиды. В случае «аспириновой астмы» высокой эффективностью обладают ингибиторы липооксигеназы и блокаторы лейкотриеновых рецепторов.
• Противовоспалительные препараты. С целью подавления аутоиммунного воспаления и достижения ремиссии применяются глюкокортикостероиды, синтетические противомалярийные препараты, моноклональные антитела. При высокой активности заболевания прибегают к цитостатикам.
• Противоопухолевые средства. Для лечения моноклональных гаммапатий назначаются курсы высокодозной химиотерапии, включающей аналоги нуклеозидов, ингибиторы протеасом, алкилирующие агенты.
Методом выбора злокачественных болезней крови в сочетании с химиотерапией является аутотрансплантация стволовых клеток, пересадка человеку его собственных клеток костного мозга. Однако у этой процедуры есть ограничения - возраст старше 65 лет и наличие тяжелой сопутствующей патологии, поскольку у пациентов данных групп существует высокий риск трансплантат-ассоциированной летальности.
При наличии аллергии и установлении аллергена, рекомендуется максимально избегать с ним контакта. В зависимости от конкретной патологии могут быть назначены следующие лекарственные препараты:
• Антибиотики. Группа антибактериальных препаратов (фторхинолоны, цефалоспорины, аминогликозиды) подбирается с учетом результатов антибиотикочувствительности. При эндокардите обязательно назначается 2 антибиотика внутривенно.
• Противоаллергические средства. Для купирования симптомов аллергии применяются антигистаминные препараты, ингаляционные бронходилататоры (бета-адреномиметики, холиноблокаторы). Для постоянной терапии бронхиальной астмы назначаются ингаляционные глюкокортикостероиды. В случае «аспириновой астмы» высокой эффективностью обладают ингибиторы липооксигеназы и блокаторы лейкотриеновых рецепторов.
• Противовоспалительные препараты. С целью подавления аутоиммунного воспаления и достижения ремиссии применяются глюкокортикостероиды, синтетические противомалярийные препараты, моноклональные антитела. При высокой активности заболевания прибегают к цитостатикам.
• Противоопухолевые средства. Для лечения моноклональных гаммапатий назначаются курсы высокодозной химиотерапии, включающей аналоги нуклеозидов, ингибиторы протеасом, алкилирующие агенты.
Методом выбора злокачественных болезней крови в сочетании с химиотерапией является аутотрансплантация стволовых клеток, пересадка человеку его собственных клеток костного мозга. Однако у этой процедуры есть ограничения - возраст старше 65 лет и наличие тяжелой сопутствующей патологии, поскольку у пациентов данных групп существует высокий риск трансплантат-ассоциированной летальности.