Pharmacological Group
Latin name
Elosulfasa alpha ( Elosulfasae alpha).
Used in the treatment of
Pharmacological action
Ферментное.
Characteristics of the substance
Рекомбинантная форма человеческой N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы (GALNS), производимая при помощи рекомбинантной ДНК-технологии на клеточной линии млекопитающих - клетках яичников китайского хомячка (СНО).
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Элосульфаза альфа - экзогенный фермент GALNS, - проникая в лизосомы клеток, ускоряет катаболизм гликозаминогликанов (ГАГ), кератансульфата (КС) и хондроитин-6-сульфата (Х6С). Элосульфаза альфа поступает в лизосомы при участии катионнезависимых маннозо-6-фосфатных рецепторов, восстанавливая активность GALNS и клиренс КС у пациентов с мукополисахаридозом IV типа А (МПС IVa) - синдромом Моркио типа А.
Мукополисахаридозы - группа лизосомных болезней накопления, причиной которых является недостаточность специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма ГАГ. МПС IVa характеризуется отсутствием или недостаточностью активности GALNS. Недостаточная активность этого фермента приводит к накоплению субстратов ГАГ, КС и Х6С в лизосомах клеток всего организма и вызывает нарушения функций клеток, тканей и органов.
Положительное действие элосульфазы альфа при синдроме Моркио типа А проявляется в улучшении физической выносливости, измеряемой тестом 6-минутной ходьбы, а также снижением содержания КС в моче, что демонстрирует положительный фармакодинамический эффект элосульфазы альфа на патологическое накопление КС в лизосомах клеток.
Элосульфаза альфа - экзогенный фермент GALNS, - проникая в лизосомы клеток, ускоряет катаболизм гликозаминогликанов (ГАГ), кератансульфата (КС) и хондроитин-6-сульфата (Х6С). Элосульфаза альфа поступает в лизосомы при участии катионнезависимых маннозо-6-фосфатных рецепторов, восстанавливая активность GALNS и клиренс КС у пациентов с мукополисахаридозом IV типа А (МПС IVa) - синдромом Моркио типа А.
Мукополисахаридозы - группа лизосомных болезней накопления, причиной которых является недостаточность специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма ГАГ. МПС IVa характеризуется отсутствием или недостаточностью активности GALNS. Недостаточная активность этого фермента приводит к накоплению субстратов ГАГ, КС и Х6С в лизосомах клеток всего организма и вызывает нарушения функций клеток, тканей и органов.
Положительное действие элосульфазы альфа при синдроме Моркио типа А проявляется в улучшении физической выносливости, измеряемой тестом 6-минутной ходьбы, а также снижением содержания КС в моче, что демонстрирует положительный фармакодинамический эффект элосульфазы альфа на патологическое накопление КС в лизосомах клеток.
Pharmacokinetics
Таблица 1.
Фармакокинетические параметры.
SD - стандартное отклонение.
AUCo-t - площадь под кривой концентрация-время в интервале времени от 0 до момента окончания возможности измерения концентрации.
CL - общий клиренс препарата после в/в введения.
Фармакокинетические параметры элосульфазы альфа изучались в группе из 23 пациентов с МПС IVa, которые на протяжении 22 нед еженедельно получали в/в инфузии в дозе 2 мг/кг в течение примерно 4 После этого сравнивали фармакокинетические параметры на неделях лечения 0 и неделе 22.
Среднее значение AUC0-t и Сmах на 22-й нед увеличились по сравнению с неделей 0 на 181 и 192% соответственно. Т1/2 увеличился с 7,52 до 35,9 мин. Клиренс элосульфазы альфа у мужчин и женщин был сопоставимым, влияние возраста или массы тела на клиренс на 22-й нед лечения не наблюдалось.
Изучалось влияние антител к элосульфазе альфа на ее фармакокинетику. Зависимость между клиренсом элосульфазы альфа и общим титром антител не была установлена. Тем не менее у пациентов с наличием нейтрализующих антител отмечалась тенденция к снижению клиренса и удлинению Т1/2.
Несмотря на некоторые изменения фармакокинетического профиля, наличие нейтрализующих антител у пациентов, получавших элосульфазу альфа, не оказывало существенного влияния на фармакодинамику, эффективность или безопасность лечения. Кумуляция элосульфазы альфа в плазме крови не наблюдалась на фоне введения 1 раз в неделю.
Результаты доклинических исследований безопасности.
Согласно доклиническим данным о влиянии элосульфазы альфа на ЦНС, дыхательную систему и ССС, токсичность при однократном и многократном введении у крыс и обезьян или фертильность и эмбриофетальное развитие у крыс и кроликов, полученным в основных исследованиях фармакологической безопасности, применение элосульфазы альфа не представляет какой-либо определенной опасности для человека. Исследования перинатального и постнатального развития у крыс не показали отрицательного воздействия на пре- и постнатальное развитие при введении элосульфазы альфа в дозах до 20 мг/кг.
Долгосрочные исследования на животных с целью оценки возможного канцерогенного или мутагенного действия элосульфазы альфа не проводились. Исследования репродуктивной токсичности на крысах при введении доз, в 10 раз превышающих дозу у человека, не показали отрицательного влияния на фертильность или репродуктивную функцию.
Фармакокинетические параметры.
| Фармакокинетический параметр | Неделя 0, средняя величина (SD) | Неделя 22, средняя величина (SD) |
| AUCo-t, мин·мкг/мл | 238 (100) | 577 (416) |
| Сmах, мкг/мл | 1,49 (0,534) | 4,04 (3,24) |
| сL, мл/мин/кг | 10,0 (3,73) | 7,08 (13) |
| Т1/2, мин | 7,52 (5,48) | 35,9 (21,5) |
| Тmax, мин | 172 (75,3) | 202 (90,8) |
SD - стандартное отклонение.
AUCo-t - площадь под кривой концентрация-время в интервале времени от 0 до момента окончания возможности измерения концентрации.
CL - общий клиренс препарата после в/в введения.
Фармакокинетические параметры элосульфазы альфа изучались в группе из 23 пациентов с МПС IVa, которые на протяжении 22 нед еженедельно получали в/в инфузии в дозе 2 мг/кг в течение примерно 4 После этого сравнивали фармакокинетические параметры на неделях лечения 0 и неделе 22.
Среднее значение AUC0-t и Сmах на 22-й нед увеличились по сравнению с неделей 0 на 181 и 192% соответственно. Т1/2 увеличился с 7,52 до 35,9 мин. Клиренс элосульфазы альфа у мужчин и женщин был сопоставимым, влияние возраста или массы тела на клиренс на 22-й нед лечения не наблюдалось.
Изучалось влияние антител к элосульфазе альфа на ее фармакокинетику. Зависимость между клиренсом элосульфазы альфа и общим титром антител не была установлена. Тем не менее у пациентов с наличием нейтрализующих антител отмечалась тенденция к снижению клиренса и удлинению Т1/2.
Несмотря на некоторые изменения фармакокинетического профиля, наличие нейтрализующих антител у пациентов, получавших элосульфазу альфа, не оказывало существенного влияния на фармакодинамику, эффективность или безопасность лечения. Кумуляция элосульфазы альфа в плазме крови не наблюдалась на фоне введения 1 раз в неделю.
Результаты доклинических исследований безопасности.
Согласно доклиническим данным о влиянии элосульфазы альфа на ЦНС, дыхательную систему и ССС, токсичность при однократном и многократном введении у крыс и обезьян или фертильность и эмбриофетальное развитие у крыс и кроликов, полученным в основных исследованиях фармакологической безопасности, применение элосульфазы альфа не представляет какой-либо определенной опасности для человека. Исследования перинатального и постнатального развития у крыс не показали отрицательного воздействия на пре- и постнатальное развитие при введении элосульфазы альфа в дозах до 20 мг/кг.
Долгосрочные исследования на животных с целью оценки возможного канцерогенного или мутагенного действия элосульфазы альфа не проводились. Исследования репродуктивной токсичности на крысах при введении доз, в 10 раз превышающих дозу у человека, не показали отрицательного влияния на фертильность или репродуктивную функцию.
Indications for use
Лечение мукополисахаридоза IV типа А (МПС IVa, синдром Моркио типа А) у пациентов всех возрастных категорий.
Contraindications
Тяжелые или угрожающие жизни реакции гиперчувствительности к действующему веществу.
Use during pregnancy and lactation
Исследования элосульфазы альфа с участием беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных не зарегистрировано прямого или опосредованного неблагоприятного воздействия на течение беременности или эмбриофетальное развитие. Вместе с тем значимость этих исследований незначительна. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения элосульфазы альфа во время беременности, за исключением случаев, когда это строго необходимо.
Исследования, проведенные на животных, демонстрируют возможность поступления элосульфазы в грудное молоко. Неизвестно, поступает ли элосульфаза альфа в грудное молоко, поэтому решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или возможности продолжения/прерывания терапии должно основываться на оценке потенциальной пользы грудного вскармливания для младенца и терапии элосульфазой альфа для матери.
Исследования, проведенные на животных, демонстрируют возможность поступления элосульфазы в грудное молоко. Неизвестно, поступает ли элосульфаза альфа в грудное молоко, поэтому решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или возможности продолжения/прерывания терапии должно основываться на оценке потенциальной пользы грудного вскармливания для младенца и терапии элосульфазой альфа для матери.
Side effects
Частота нежелательных реакций в соответствии с классификацией ВОЗ определяется как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (недостаточно данных для расчета).
В пределах каждой группы частота нежелательных реакций приводится в порядке убывания степени их клинической значимости.
Оценка нежелательных реакций основана на результатах применения элосульфазы альфа в дозе 2 мг/кг у пациентов с МПС IVa (возраст от 5 до 57 лет) 1 раз в неделю (n=58). 1 раз в 2 нед (n=59) или плацебо (n=59) в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.
Реакции, связанные с инфузией (РСИ), определяются как реакции, возникающие в период от начала инфузии и до завершения следующего дня. РСИ были наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, которые проходили курс лечения элосульфазой альфа в ходе клинических исследований. РСИ могут включать аллергические реакции.
В ходе клинических исследований наблюдались серьезные РСИ, такие как реакция гиперчувствительности (включая анафилактическую) и рвота. Самыми частыми симптомами РСИ. отмечавшимися у ≥10% пациентов. получавших элосульфазу альфа (чаще чем на фоне плацебо ≥5%). были головная боль. тошнота. рвота. лихорадка. озноб и боль в животе. Выраженность РСИ была преимущественно слабой или средней, частота их развития была выше в течение первых 12 нед лечения и имела тенденцию со временем снижаться.
В табл. 2 приведены данные о нежелательных реакциях, выявленных в клинических исследованиях у пациентов на фоне лечения элосульфазой альфа.
Таблица 2.
Нежелательные реакции, возникавшие у пациентов на фоне лечения элосульфазой альфа с частотой ≥5%, чем у пациентов, получавших плацебо.
В связи с вероятностью возникновения РСИ на введение элосульфазы альфа пациентам перед инфузией следует назначать антигистаминные ЛС в сочетании с жаропонижающими или без них. Лечение РСИ определяется тяжестью реакции и включает в себя снижение скорости инфузии (вплоть до полной временной приостановки) и/или дополнительное назначение антигистаминных, жаропонижающих ЛС и/или ГКС. В ряде случаев при лечении пациентов, у которых возникали РСИ, при последующих инфузиях требовалось снижение скорости введения и профилактическое назначение дополнительных ЛС.
При развитии тяжелой РСИ следует немедленно остановить введение элосульфазы альфа и начать соответствующее лечение. Необходимо учитывать риски и преимущества возобновления введения элосульфазы альфа после возникновения тяжелых реакций.
Иммуногенность.
При применении элосульфазы альфа, также как при применения других ЛС белковой природы, возможно развитие иммуногенных реакций. На оценку частоты образования антител в значительной степени оказывают влияние чувствительность и специфичность используемых лабораторных тестов. Кроме того. на частоту выявления антител (в тч нейтрализующих) может оказывать влияние ряд других факторов. таких как особенность методологии выполнения анализа. обработки образцов. время их сбора. прием сопутствующих ЛС и основное заболевание. По этой причине сравнение частоты образования антител к элосульфазе альфа с частотой образования антител к другим ЛС может быть неправомочным.
У всех пациентов. получавших лечение элосульфазой альфа. отмечалось образование антител. минимум 1 раз в течение исследования выявлялись нейтрализующие антитела. способные препятствовать связыванию элосульфазы альфа с катионнезависимым маннозо-6-фосфатным рецептором. На протяжении исследования у пациентов наблюдалось повышение эффективности лечения и постепенное снижение концентрации КС в моче, независимо от присутствия антител к элосульфазе альфа. Связи между высоким титром антител или наличием нейтрализующих антител и снижением эффективности или развитием анафилаксии и прочих реакций гиперчувствительности не наблюдалось. Антитела класса IgE к элосульфазе альфа обнаруживались у ≤10% пациентов, получавших лечение, и не всегда сопровождались развитием анафилаксии или других реакций гиперчувствительности и/или отказом от лечения.
В пределах каждой группы частота нежелательных реакций приводится в порядке убывания степени их клинической значимости.
Оценка нежелательных реакций основана на результатах применения элосульфазы альфа в дозе 2 мг/кг у пациентов с МПС IVa (возраст от 5 до 57 лет) 1 раз в неделю (n=58). 1 раз в 2 нед (n=59) или плацебо (n=59) в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.
Реакции, связанные с инфузией (РСИ), определяются как реакции, возникающие в период от начала инфузии и до завершения следующего дня. РСИ были наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, которые проходили курс лечения элосульфазой альфа в ходе клинических исследований. РСИ могут включать аллергические реакции.
В ходе клинических исследований наблюдались серьезные РСИ, такие как реакция гиперчувствительности (включая анафилактическую) и рвота. Самыми частыми симптомами РСИ. отмечавшимися у ≥10% пациентов. получавших элосульфазу альфа (чаще чем на фоне плацебо ≥5%). были головная боль. тошнота. рвота. лихорадка. озноб и боль в животе. Выраженность РСИ была преимущественно слабой или средней, частота их развития была выше в течение первых 12 нед лечения и имела тенденцию со временем снижаться.
В табл. 2 приведены данные о нежелательных реакциях, выявленных в клинических исследованиях у пациентов на фоне лечения элосульфазой альфа.
Таблица 2.
Нежелательные реакции, возникавшие у пациентов на фоне лечения элосульфазой альфа с частотой ≥5%, чем у пациентов, получавших плацебо.
| Органы и системы органов (по MedDRA) | Нежелательная реакция (по терминологии MedDRA) | Частота |
| Со стороны иммунной системы | Анафилаксия | Редко |
| Гиперчувствительность | Часто | |
| Со стороны нервной системы | Головная боль, головокружение | Очень часто |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Одышка | Очень часто |
| Со стороны ЖКТ | Диарея. рвота. боль в ротоглотке. боль в верхней части живота. боль в животе. тошнота | Очень часто |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Боль в мышцах | Часто |
| Озноб | Очень часто | |
| Общие расстройства | Лихорадка | Очень часто |
В связи с вероятностью возникновения РСИ на введение элосульфазы альфа пациентам перед инфузией следует назначать антигистаминные ЛС в сочетании с жаропонижающими или без них. Лечение РСИ определяется тяжестью реакции и включает в себя снижение скорости инфузии (вплоть до полной временной приостановки) и/или дополнительное назначение антигистаминных, жаропонижающих ЛС и/или ГКС. В ряде случаев при лечении пациентов, у которых возникали РСИ, при последующих инфузиях требовалось снижение скорости введения и профилактическое назначение дополнительных ЛС.
При развитии тяжелой РСИ следует немедленно остановить введение элосульфазы альфа и начать соответствующее лечение. Необходимо учитывать риски и преимущества возобновления введения элосульфазы альфа после возникновения тяжелых реакций.
Иммуногенность.
При применении элосульфазы альфа, также как при применения других ЛС белковой природы, возможно развитие иммуногенных реакций. На оценку частоты образования антител в значительной степени оказывают влияние чувствительность и специфичность используемых лабораторных тестов. Кроме того. на частоту выявления антител (в тч нейтрализующих) может оказывать влияние ряд других факторов. таких как особенность методологии выполнения анализа. обработки образцов. время их сбора. прием сопутствующих ЛС и основное заболевание. По этой причине сравнение частоты образования антител к элосульфазе альфа с частотой образования антител к другим ЛС может быть неправомочным.
У всех пациентов. получавших лечение элосульфазой альфа. отмечалось образование антител. минимум 1 раз в течение исследования выявлялись нейтрализующие антитела. способные препятствовать связыванию элосульфазы альфа с катионнезависимым маннозо-6-фосфатным рецептором. На протяжении исследования у пациентов наблюдалось повышение эффективности лечения и постепенное снижение концентрации КС в моче, независимо от присутствия антител к элосульфазе альфа. Связи между высоким титром антител или наличием нейтрализующих антител и снижением эффективности или развитием анафилаксии и прочих реакций гиперчувствительности не наблюдалось. Антитела класса IgE к элосульфазе альфа обнаруживались у ≤10% пациентов, получавших лечение, и не всегда сопровождались развитием анафилаксии или других реакций гиперчувствительности и/или отказом от лечения.
Interaction
Исследования взаимодействия элосульфазы альфа с другими ЛС не проводились.
Overdose
Случаи передозировки элосульфазы альфа в клинических исследованиях не наблюдались.
Method of drug use and dosage
В/в, в виде инфузии продолжительностью 4 1 раз в неделю.
Application precautions
Очень важно, особенно в случае тяжелых форм заболевания, начать лечение элосульфазой альфа как можно раньше, до появления необратимых клинических проявлений.
Анафилактические и тяжелые аллергические реакции.
Как и в случае в/в применения других ЛС белковой природы, возможно развитие тяжелых реакций гиперчувствительности. У некоторых пациентов, получавших элосульфазу альфа, наблюдалась анафилаксия и тяжелые аллергические реакции. При развитии подобных реакций следует немедленно прекратить инфузию и начать проведение соответствующего лечения. Пациентам, у которых в прошлом отмечались тяжелые аллергические реакции на введение элосульфазы альфа, при последующих введениях следует соблюдать осторожность.
РСИ.
Тяжесть РСИ была преимущественно низкой или средней, частота была выше в течение первых 12 нед лечения и со временем имела тенденцию к снижению. В связи с вероятностью возникновения РСИ на введение элосульфазы альфа, пациентам перед инфузией следует назначать антигистаминные ЛС в сочетании с жаропонижающими или без них. Лечение РСИ определяется тяжестью реакции и включает в себя снижение скорости инфузии (вплоть до полной временной приостановки инфузии) и/или дополнительное назначение антигистаминных, жаропонижающих ЛС и/или ГКС. В ряде случаев при лечении пациентов, у которых возникали РСИ, при последующих инфузиях требовалось снижение скорости введения и профилактическое назначение дополнительных ЛС.
При развитии тяжелой РСИ следует немедленно остановить введение элосульфазы альфа и начать соответствующее лечение. В случае возникновения тяжелых реакций необходимо учитывать риски и пользу последующих инфузий элосульфазы альфа для пациента.
Компрессия спинного мозга или компрессия шейного отдела спинного мозга.
Компрессия спинного мозга или шейного отдела спинного мозга (КСМ) является тяжелым осложнением МПС IVa и может развиваться при естественном течении заболевания. В клинических испытаниях КСМ возникала как у пациентов, получавших инфузии элосульфазы альфа, так и у получавших плацебо. За пациентами с МПС IVa необходимо вести наблюдение на предмет выявления признаков и симптомов КСМ (боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и обеспечить им необходимый клинический уход.
Репродуктивная функция.
Нарушений репродуктивной функции в доклинических исследованиях элосульфазы альфа не наблюдалось.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследования по изучению влияния элосульфазы альфа на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. При применении элосульфазы альфа наблюдались случаи головокружения, что может отрицательно повлиять на способность пациентов к осуществлению деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Анафилактические и тяжелые аллергические реакции.
Как и в случае в/в применения других ЛС белковой природы, возможно развитие тяжелых реакций гиперчувствительности. У некоторых пациентов, получавших элосульфазу альфа, наблюдалась анафилаксия и тяжелые аллергические реакции. При развитии подобных реакций следует немедленно прекратить инфузию и начать проведение соответствующего лечения. Пациентам, у которых в прошлом отмечались тяжелые аллергические реакции на введение элосульфазы альфа, при последующих введениях следует соблюдать осторожность.
РСИ.
Тяжесть РСИ была преимущественно низкой или средней, частота была выше в течение первых 12 нед лечения и со временем имела тенденцию к снижению. В связи с вероятностью возникновения РСИ на введение элосульфазы альфа, пациентам перед инфузией следует назначать антигистаминные ЛС в сочетании с жаропонижающими или без них. Лечение РСИ определяется тяжестью реакции и включает в себя снижение скорости инфузии (вплоть до полной временной приостановки инфузии) и/или дополнительное назначение антигистаминных, жаропонижающих ЛС и/или ГКС. В ряде случаев при лечении пациентов, у которых возникали РСИ, при последующих инфузиях требовалось снижение скорости введения и профилактическое назначение дополнительных ЛС.
При развитии тяжелой РСИ следует немедленно остановить введение элосульфазы альфа и начать соответствующее лечение. В случае возникновения тяжелых реакций необходимо учитывать риски и пользу последующих инфузий элосульфазы альфа для пациента.
Компрессия спинного мозга или компрессия шейного отдела спинного мозга.
Компрессия спинного мозга или шейного отдела спинного мозга (КСМ) является тяжелым осложнением МПС IVa и может развиваться при естественном течении заболевания. В клинических испытаниях КСМ возникала как у пациентов, получавших инфузии элосульфазы альфа, так и у получавших плацебо. За пациентами с МПС IVa необходимо вести наблюдение на предмет выявления признаков и симптомов КСМ (боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и обеспечить им необходимый клинический уход.
Репродуктивная функция.
Нарушений репродуктивной функции в доклинических исследованиях элосульфазы альфа не наблюдалось.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследования по изучению влияния элосульфазы альфа на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. При применении элосульфазы альфа наблюдались случаи головокружения, что может отрицательно повлиять на способность пациентов к осуществлению деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2018.
Included in the composition
- — Vimizim (4 firms)