Doripenem

 Данные, касающиеся применения дорипенема у небольшого числа беременных женщин, свидетельствуют о том, что этот препарат не оказывает негативного влияния на беременность, а также на здоровье плода и новорожденного.
 Необходимо соблюдать осторожность при лечении дорипенемом беременных женщин.
 В случае применения дорипенема в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.[[d.
 Фармакологическое действие - бактерицидное, антибактериальное.[[f.
 Дорипенем - синтетический карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия, структурно близкий другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем обладает выраженной активностью in vitro в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2-4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa.
 Механизм действия. Дорипенем оказывает бактерицидное действие путем нарушения биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Он инактивирует многие важные пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), и это ведет к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, который участвует в поддержании формы бактериальной клетки.
 Опыты in vitro показали, что дорипенем слабо угнетает действие других антибиотиков, и также его действие не угнетается другими антибиотиками. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.
 Механизмы резистентности. Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают его инактивацию ферментами, гидролизующими карбапенемы, мутантными или приобретенными ПСБ, снижение проницаемости наружной мембраны и активный выход дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые вырабатываются грамположительными и грамотрицательными бактериями, исключение составляют относительно редкие бета-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем.
 Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать в разных географических регионах и в разное время, и поэтому очень полезна информация о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Следует обращаться за советом к микробиологам, если структура местной резистентности такова, что применение конкретного препарата, по крайней мере при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.
 К дорипенему чувствительны:
 Обычно чувствительные виды. Грамположительные аэробы - Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину); грамотрицательные аэробы - Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, сitrobacter diversus, сitrobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают бета-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра), Klebsiella pneumonia* (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa* (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), виды рода Salmonella, Serratia marcescens (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), виды рода Shigella; анаэробы - вacteroides fragilis, вacteroides caccae, вacteroides ovatus, вacteroides uniformis, вacteroides thetaiotaomicron, вacteroides vulgatus, вilophora wadsworthia, виды рода сlostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, виды рода Porphyromonas, виды рода Prevotella, Suterella wadsworthia.
 Резистентные микроорганизмы. Грамположительные аэробы - стафилококки, резистентные к метициллину Enterococcus faecium; грамотрицательные аэробы - Stenotrophomonas maltophila.
 * Виды, в отношении которых дорипенем был активен в клинических исследованиях.
 Приобретенную резистентность могут иметь вurkholderia cepacia.[[k.
 Концентрации дорипенема в плазме: средние концентрации в плазме (мг/л) дорипенема после 1 в/в инфузии в течение 1 и 4 ч 500 мг и 1 в/в инфузии в течение 4 ч 1 г показаны ниже в таблице.
 Таблица.
 Средние концентрации дорипенема в плазме после введения одной дозы.

Доза и длительность инфузии	Время от начала инфузии, ч
	Средняя концентрация в плазме, мг/л
	0,5	1	2	3	4	6	7	8	9
500 мг в течение 1 ч	20,2	20,9	6,13	2,69	1,41	0,45	-	0,13	-
500 мг в течение 4 ч	4,01	5,70	7,26	8,12	8,53	1,43	0,78	-	0,28
1 г в течение 4 ч	7,80	11,6	15,1	16,9	18,3	2,98	1,66	-	0,55

 Фармакокинетика дорипенема.
 Cmax и AUC является линейной в дозовом диапазоне 500 мг - 1 г при в/в инфузии в течение 1 или 4 У пациентов с нормальной функцией почек не обнаружено признаков кумуляции дорипенема после многократных в/в инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 ч на протяжении 7-10 дней.
 Распределение. Средняя степень связывания дорипенема с белками плазмы составляла 8,1% и не зависела от его концентрации в плазме крови. Объем распределения равен приблизительно 16,8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости у человека (18,2 л). Дорипенем хорошо проникает в ряд тканей и биологических жидкостей, например в ткани матки, ретроперитонеальную жидкость, ткани предстательной железы, ткани желчного пузыря и мочу, достигая там концентраций, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию.
 Метаболизм. Биотрансформация дорипенема в микробиологически неактивный метаболит происходит преимущественно под действием дегидропептидазы-1. In vitro наблюдался метаболизм дорипенема под действием изоферментов системы сYP450 и других ферментов, как в присутствии, так и в отсутствии никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ).
 Выведение. Дорипенем элиминируется в основном почками в неизмененном виде. У здоровых молодых взрослых средний конечный Т1/2 дорипенема из плазмы составляет около 1 а клиренс из плазмы равен примерно 15,9 л/ Средний почечный клиренс составляет 10,3 л/ Величина этого показателя, наряду со значимым снижением элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробенецидом свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почечной секреции. У здоровых молодых взрослых, получивших 1 дозу (500 мг) дорипенема, 71% дозы обнаружен в моче в виде неизмененного дорипенема и 15% - в виде метаболита с открытым кольцом соответственно. После введения молодым здоровым взрослым 1 дозы (500 мг) радиоактивно меченного дорипенема в кале было обнаружено менее 1% общей радиоактивности.
 Пациенты с почечной недостаточностью. После введения 1 дозы (500 мг) дорипенема пациентам с легкой (Cl креатинина 51-79 мл/мин), умеренно выраженной (Cl креатинина 31-50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина ≤30 мл/мин) почечной недостаточностью AUC увеличилась соответственно в 1,6 раза, 2,8 раза и 5,1 раза по сравнению с AUC у здоровых людей с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥80 мл/мин).
 Дозу дорипенема следует снижать у пациентов с умеренно выраженным и тяжелым нарушением функции почек.
 Пациенты с нарушениями функции печени. В настоящее время нет данных о фармакокинетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени, и поэтому предполагается, что нарушение функции этого органа не должно влиять на его фармакокинетику.
 Пожилые пациенты. По сравнению с молодыми взрослыми, у пожилых людей AUC дорипенема была увеличена на 49%. Эти изменения объясняют главным образом возрастными изменениями сl креатинина. У пожилых пациентов с нормальной (для их возраста) функцией почек дозу дорипенема снижать не нужно.
 Половые различия. У женщин AUC дорипенема была на 13% больше, чем у мужчин. Мужчинам и женщинам рекомендуется вводить одинаковые дозы дорипенема.
 Расовая принадлежность. При применении данного препарата среди разнообразных расовых групп не наблюдалось значительного расхождения в клиренсе дорипенема, поэтому корректировать дозу не рекомендуется.[[p.
 Внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) ;
 Осложненные интраабдоминальные инфекции;
 Осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит и случаи с сопутствующей бактериемией.[[r.
 Гиперчувствительность к дорипенему или другим карбапенемам, а также к бета-лактамным антибиотикам;
 Детский возраст до 18 лет.[[e.
 Самыми частыми нежелательными эффектами были головная боль (10%), диарея (9%) и тошнота (8%).
 Частоту нежелательных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100- < 1/10; нечасто ≥1/1000-.
 Были отмечены следующие нежелательные эффекты:
 Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
 Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит.
 Со стороны ЖКТ. Часто - тошнота, диарея; нечасто - колит, вызванный сlostridium Difficile.
 Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Частые - зуд, сыпь.
 Аллергические реакции. Нечасто - реакции гиперчувствительности (анафилактический шок).
 Со стороны печени. Часто - повышение уровней печеночных ферментов.
 Прочие. Часто - кандидоз полости рта, грибковые инфекции вульвы.
 В период пострегистрационного применения дорипенема наблюдались нежелательные эффекты.
 Со стороны кровеносной и лимфатической системы. Очень редко - нейтропения.
 Об этих реакциях врачи сообщали добровольно, не указывая при этом число пациентов, получавших дорипенем, и поэтому невозможно установить относительную частоту нейтропении.[[v.
 Пробeнецид конкурирует с дорипенемом за канальцевую секрецию в почках и снижает почечный клиренс дорипенема. Пробенецид увеличивает AUC дорипенема на 75% и Т1/2 из плазмы на 53%. Поэтому, не рекомендуется одновременно применять пробенeцид и дорипенем.
 Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450, и поэтому, скорее всего, не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются указанными ферментами. Дорипенем, судя по результатам исследований in vitro, не обладает способностью индуцировать активность ферментов.
 У здоровых добровольцев дорипенем снижал концентрацию вальпроевой кислоты в плазме до субтерапевтического уровня (AUC вальпроевой кислоты снижался до 63%), что также согласуется с результатами, полученными для других карбапенемов. Фармакокинетика дорипенема при этом не изменялась. При одновременном приеме дорипенема и вальпроевой кислоты следует проводить мониторинг концентрации последней и рассмотреть возможность назначения другого лечения.[[a.
 Не описано случаев передозировки дорипенема.
 Симптомы. В случае передозировки следует прекратить введение дорипенема и проводить поддерживающие действия до его полного выведения почками.
 Лечение. Проведение общей поддерживающей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Дорипенем удаляется из организма с помощью гемодиализа, однако в настоящее время не описано ни одного случая применения гемодиализа при передозировке дорипенема.[[o.
 У пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные, а иногда и летальные, реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента необходимо тщательно расспросить о том, были ли у него ранее реакции гиперчувствительности на другие карбапенемы или на бета-лактамные антибиотики.
 В случае возникновения реакции гиперчувствительности на дорипенем его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серьезные реакции гиперчувствительности (анафилактический шок) требуют проведения неотложной терапии, включающей введение ГКС и прессорных аминов (адреналина), а также проведение других мер, включающих оксигенотерапию, в/в введение жидкостей, а также при необходимости антигистаминных препаратов, и поддержание проходимости дыхательных путей.
 Псевдомембранозный колит, вызываемый сlostridium difficile, может возникать при лечении почти всеми антибактериальными препаратами и варьировать от легкого до угрожающего жизни. Именно поэтому необходимо помнить об этом осложнении, если у пациента, получающего дорипенем, возникает диарея.
 Следует избегать длительного лечения дорипенемом для предотвращения избыточного размножения резистентных к нему микроорганизмов.
 Препарат нельзя смешивать с другими ЛС, за исключением указанных в разделе «Условия хранения».
 Перед применением препарата рекомендуется провести бактериологическое исследование: необходимо отобрать соответствующие образцы для проведения бактериологического исследования с целью выделения возбудителей, их идентификации и определения их чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор препаратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности микроорганизмов.
 Влияние на вождение автомобиля и работу с техникой.
 Не было проведено ни одного исследования по оценке влияния дорипенема на указанные функции.
 Предполагается, что дорипенем, скорее всего, не влияет на вождение автомобиля и работу с механизмами.[[ф.
 Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Дорипрекс», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.