Теквэйли

• Teclistamab

Antitumor agents - monoclonal antibodies

 L01FX24 Теклистамаб.

 При температуре 2-8 °C в оригинальной упаковке (пачка картонная), не замораживать.
 Не встряхивать.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 2 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Rxlist.com, 2026.

 Теклистамаб - это гуманизированное биспецифическое антитело, тропное к сD3 Т-клеток и антигену созревания в-лимфоцитов (BCMA), класса IgG₄-пролин, аланин, аланин (IgG₄-PAA). Теклистамаб вырабатывается в клетках яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК. Теклистамаб состоит из тяжелой и легкой цепей антител к вCMA, а также тяжелой и легкой цепей антитела к сD3 с двумя межцепочечными дисульфидными связями, соединяющими две ветви. Молекулярная масса теклистамаба составляет примерно 146 кДа.

 Механизм действия.
 Теклистамаб - биспецифическое антитело, взаимодействующее с Т-клетками, которое связывается с рецептором сD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток, и сD20, экспрессируемым на поверхности клеток лимфомы и здоровых клеток В-линии.
 В лабораторных условиях теклистамаб активировал Т-клетки, вызывая высвобождение провоспалительных цитокинов, а также лизис В-клеток.
 Фармакодинамика.
 Концентрации цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α и ИФН-β) и ИЛ-2Р в сыворотке измерялись до и после введения поэтапно увеличивающихся доз - 1-й, 2-й, а также первых трех доз стартовой терапии теклистамабом. В этот период наблюдалось повышение концентрации ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-2Р.
 Фармакокинетика.
 Значения с_max и AUC_tau у теклистамаба после первой п/к инъекции пропорционально увеличиваются в диапазоне дозировок от 0,08 до 3 мг/кг (от 0,05 до 2 раз больше утвержденной рекомендуемой лечебной дозы). Уровень 90% равновесной экспозиции достигнут после 12 еженедельных доз лечения. Средний коэффициент накопления при терапии теклистамабом между первой и 13-й еженедельной дозой, равной 1,5 мг/кг, составил 4,2 раза для с_max, 4,1 раза для с_trough (концентрация теклистамаба перед очередной дозой) и 5,3 раза для AUC_tau.
 Значения параметров с_max, с_trough и AUC_tau теклистамаба представлены в таблице 1.
 Таблица 1.
 Фармакокинетические параметры теклистамаба для 13-й лечебной дозы 1,5 мг/кг¹ .

Фармакокинетические параметры	Среднее геометрическое теклистамаба (CV%)
сmax, мкг/мл	23,8 (55%)
сtrough, мкг/мл	21,1 (63%)
AUCtau, мкг·ч/мл	3,838 (57%)

 AUC_tau - площадь под кривой «концентрация-время» за один 21-дневный цикл; с_trough - концентрация теклистамаба перед очередной дозой; сV - геометрический коэффициент изменчивости.
 ^1После введения теклистамаба пациентам с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой (исследование MajesTEC-1).
 Всасывание.
 Средняя биодоступность теклистамаба составила 72% при п/к введении. T_max теклистамаба после 1-й и 13-й доз лечения - 139 (от 19 до 168) ч и 72 (от 24 до 168) ч соответственно.
 Распределение.
 Значение V_d теклистамаба (с коэффициента вариации (CV%) составило 5,63 (29%).
 Выведение из организма.
 Клиренс теклистамаба с течением времени снижается, при этом среднее (CV%) максимальное снижение от исходного уровня до 13-й дозы лечения составляет 40,8% (56%). Клиренс (CV%) составляет 0,472 л/сут (64%) при 13-й дозе лечения. У пациентов, прекративших применение теклистамаба после 13-й дозы лечения, ожидаемая медиана времени до 50% снижения концентрации теклистамаба по сравнению с с_max (процентили 5-95) составляет 15 (7-33) дней после T_max, и 97% снижение относительно с_max - 69 (32 - 163) дней после T_max.
 Исследование в особых группах пациентов.
 V_d и клиренс теклистамаба увеличиваются с увеличением массы тела (от 41 до 139 кг).
 Не было выявлено каких либо клинически значимых различий в фармакокинетике теклистамаба в зависимости от возраста (от 24 до 84 лет), пола, расы (представители европеоидной и негроидной рас), этнической принадлежности, легкой или умеренной почечной недостаточности (рСКФ по методу модификации диеты при заболеваниях почек: от 30 до 89 мл/мин) или легкой печеночной недостаточности (общий билирубин ≤ВГН при АСТ выше ВГН или общий билирубин более чем в 1-1,5 раза превышает ВГН при любом значении АСТ). Влияние тяжелой почечной недостаточности (рСКФ менее 30 мл/мин) либо умеренной или тяжелой печеночной недостаточности (общий билирубин более чем в 1,5 раза превышает ВГН при любом уровне АСТ) на фармакокинетику теклистамаба неизвестно.
 Взаимодействие других ЛС с теклистамабом.
 Клинических исследований, которые оценили бы потенциал взаимодействия теклистамаба с другими ЛС, не проводилось.
 Иммуногенность.
 Наблюдаемая частота выявления антител к ЛС во многом зависит от чувствительности и специфичности анализа. Различия в методах анализа исключают возможность значимых сравнений частоты возникновения антител к препаратам в исследованиях, описанных ниже, с частотой возникновения антител к препаратам в других исследованиях, включая исследования с применением теклистамаба.
 Во время терапии в рамках исследования MajesTEC-1 (до 27 мес) у 1/186 (0,5%) пациентов, которым теклистамаб вводили п/к в различных дозировках, к ДВ развились антитела. Из-за низкой встречаемости антител к ДВ их влияние на фармакокинетику, фармакодинамику, безопасность и/или эффективность теклистамаба неизвестна.
 Клинические исследования.
 Эффективность теклистамаба оценивалась у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой в несравнительном открытом многоцентровом исследовании (MajesTEC-1, NCT03145181 (этап 1) и NCT04557098 (этап 2). В исследование были включены пациенты, которые ранее получали не менее 3 видов терапии, включая ингибитор протеасом, иммуномодулирующий препарат, а также моноклональное антитело к сD38. В исследование не включались пациенты, перенесшие инсульт, судороги, аллогенную трансплантацию стволовых клеток в течение последних 6 мес, с баллом ECOG 2 или выше, с активным поражением ЦНС или клиническими признаками поражения оболочек при множественной миеломе, а также активную или документированную историю аутоиммунного заболевания, за исключением витилиго, сахарного диабета типа 1, а также предшествующего аутоиммунного тиреоидита.
 Пациентам вводили теклистамаб, поэтапно увеличивая дозы, по 0,06 и 0,3 мг/кг, а затем - по 1,5 мг/кг п/к 1 раз/нед до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
 Популяция для оценки эффективности включала 110 пациентов. Средний возраст - 66 лет (от 33 до 82 лет), при этом 16% пациентов - в возрасте 75 лет и старше; 56% - мужчины, 91% - представители европеоидной расы, 5% - представители негроидной расы, 3% - представители монголоидной расы. Согласно Международной системе стадирования (ISS) на момент начала исследования у 50% пациентов была I стадия, у 38% - II стадия и у 12% - III стадия. У 25% пациентов имелась цитогенетика с высоким риском (наличие del(17p), t(4;14) и t(14;16). У 17% пациентов были экстрамедуллярные плазмоцитомы. Пациенты, ранее проходившие терапию, целью которой было воздействие на вCMA, в популяцию для оценки эффективности не включались.
 Медианное количество предшествующих циклов терапии - 5 (от 2 до 14); 78% пациентов прошли не менее 4 предшествующих курсов терапии. 81% пациентов ранее перенесли трансплантацию стволовых клеток. Все пациенты ранее получали терапию ингибитором протеасомы, иммуномодулирующим средством и моноклональным антителом против сD38, у 76% наблюдалась рефрактерность третьего класса (рефрактерность к ингибитору протеасомы, иммуномодулирующему средству и моноклональному антителу против сD38).
 Эффективность была доказана по совокупному проценту положительной клинической реакции, заданному по критериям Лугано 2014 года и оцененному Независимым наблюдательным комитетом, а также по продолжительности положительной клинической реакции.
 Медианное время до первого клинического ответа составило 1,2 мес (от 0,2 до 5,5 мес). С учетом того, что у пациентов с положительным клиническим ответом медианная продолжительность последующего наблюдения составила 7,4 мес, расчетная продолжительность ответа составила 90,6% (95% ДИ: 80,3%, 95,7%) через 6 мес и 66,5% (95% ДИ: 38,8%, 83,9%) через 9 мес.
 Таблица 2.
 Результаты анализа эффективности по результатам исследования MajesTEC-1.

Результат	N=110
Совокупная частота положительного ответа (СЧПО: СПО+ПО+ОХЧО+ЧО) n, %	68 (61,8)
95% ДИ, %	(52,1; 70,9)
Полный ответ (ПО) или более положительный результат1	31 (28,2)
Очень хороший частичный ответ (ОХЧО)	32 (29,1)
Частичный ответ (ЧО)	5 (4,5)
Продолжительность ответа, мес
Продолжительность ответа, мес: медиана (95% ДИ)	НО (9,0; НО)

 НО - не оценивалось.
 ^1ПО или более положительный результат = строгий полный ответ (СПО) + ПО.

 Теклистамаб показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой. Ранее получавших не менее 4 курсов терапии. Включая терапию ингибитором протеасом. Иммуномодулятором и моноклональным антителом к сD38.
 Такое назначение одобряется в ускоренном порядке в зависимости от того, насколько положителен клинический ответ ( см Клинические исследования). Дальнейшее одобрение назначения будет зависеть от подтверждения и описания положительного медицинского эффекта в ходе подтверждающего исследования (исследований).

 П/.
 Рекомендуемая дозировка.
 Рекомендуемая дозировка теклистамаба - поэтапное увеличение доз от 0,06 и 0,3 до 1,5 мг/кг 1 раз/нед до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. У пациентов, у которых в течение как минимум 6 мес формируется и сохраняется полный или более положительный клинический ответ, дозировку и частоту введения можно снижать до 1,5 мг/кг каждые 2 нед, если не будет прогрессирования заболевания или не проявится неприемлемая токсичность.

 Теклистамаб вызывает высвобождение цитокинов ( см «Фармакология»), которые могут подавлять активность ферментов сYP, что провоцирует рост действия субстратов сYP. Ожидается, что наибольший риск лекарственного взаимодействия возникнет при начале применения схемы поэтапного увеличения дозы теклистамаба в течение 7 дней после 1-й дозы лечения, а также во время и после СВЦ ( см «Меры предосторожности»). Степень токсичности или концентрацию препаратов - субстратов сYP, изменение с_min которых может привести к серьезным побочным реакциям, следует контролировать. При необходимости следует скорректировать дозу сопутствующего препарата - субстрата сYP.

 Информация отсутствует.

 СВЦ.
 Теклистамаб может вызывать СВЦ, включая опасные для жизни или летальные реакции ( см «Побочные действия»).
 СВЦ наблюдался у 72% пациентов, получавших теклистамаб в рекомендуемой дозе в ходе клинического исследования, при этом СВЦ 1-й степени наблюдался у 50%, 2-й степени - у 21%, а 3-й степени - у 0,6% пациентов. Рецидивирующий СВЦ наблюдался у 33% пациентов. У большинства пациентов СВЦ развивался после первого шага титрования дозы (42%), второго шага (35%) или после начальной терапевтической дозы (24%). Менее чем у 3% пациентов после применения последующих доз теклистамаба впервые развился СВЦ. Медианное время до наступления СВЦ составило 2 дня (от 1 до 6 дней) после последней дозы, средняя продолжительность - 2 дня (от 1 до 9 дней).
 Клинические признаки и симптомы СВЦ включали, помимо прочих, лихорадку, гипоксию, озноб, гипотонию, синусовую тахикардию, головную боль и повышение активности печеночных ферментов (АСТ и АЛТ).
 Во избежание риска развития СВЦ терапию теклистамабом следует проводить путем поэтапного увеличения его дозы по установленной схеме. Для снижения риска СВЦ следует назначать ЛС для предварительного лечения, а после применения теклистамаба - соответствующим образом контролировать состояние пациентов.
 При первых признаках СВЦ у пациентов следует немедленно оценить необходимость госпитализации пациента. С учетом текущих практических рекомендаций, а также тяжести проявления синдрома следует назначать поддерживающее лечение, рассматривая варианты дальнейшего лечения. В зависимости от тяжести проявления синдрома применение теклистамаба следует приостанавливать или отменить.
 Неврологическая токсичность, включая ICANS.
 Теклистамаб может вызывать серьезную и опасную для жизни неврологическую токсичность, включая ICANS ( см «Побочные действия»).
 В ходе клинического исследования неврологическая токсичность наблюдалась у 57% получавших теклистамаб пациентов в рекомендуемой дозе, при этом неврологическая токсичность 3-й или 4-й степени наблюдалась у 2,4% пациентов. Наиболее частыми проявлениями неврологической токсичности были головная боль (25%), нарушение координации движений (16%), сенсорная нейропатия (15%) и энцефалопатия (13%).
 При более длительном наблюдении у получавших теклистамаб наблюдались судороги 4-й степени и фатальный синдром Гийена-Барре (1-е - у одного, 2-е - еще у одного пациента).
 В ходе клинического исследования ICANS фиксировался у 6% пациентов, получавших теклистамаб в рекомендуемой дозе ( см «Побочные действия»). Рецидивирующий ICANS наблюдался у 1,8% пациентов. У большинства пациентов ICANS наблюдался после 1-го повышения дозы (1,2%), 2-го повышения дозы (0,6%) или начальной лечебной дозы (1,8%). Впервые после применения последующих доз теклистамаба ICANS развился менее чем у 3% пациентов. Медианное время до наступления СВЦ составило 4 дня (от 2 до 8 дней) после последней дозы, средняя продолжительность - 3 дня (диапазон: от 1 до 20 дней). Наиболее частыми клиническими проявлениями ICANS были спутанность сознания и дисграфия. ICANS может наступить одновременно с СВЦ, после прекращения СВЦ или в отсутствие СВЦ.
 Во время терапии состояние пациентов необходимо контролировать на предмет признаков и симптомов неврологической токсичности. При первых признаках неврологической токсичности, включая ICANS, состояние пациента следует немедленно оценить, назначив поддерживающую терапию с учетом степени тяжести синдрома. С учетом текущих практических рекомендаций, а также тяжести проявления синдрома следует назначать поддерживающее лечение, рассматривая варианты дальнейшего лечения.
 Из-за потенциальной неврологической токсичности у пациентов, получающих теклистамаб, существует риск развития угнетенного уровня сознания. ( см «Побочные действия»). Пациентам во время и в течение 48 ч после завершения курса введения теклистамаба с поэтапным увеличением дозировки, а также в случае возникновения новых симптомов неврологической токсичности до исчезновения неврологической токсичности следует воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с тяжелыми или потенциально опасными механизмами.
 Гепатотоксичность.
 Теклистамаб может вызывать гепатотоксичность, в тч - с летальным исходом. У пациентов, получавших теклистамаб в рекомендуемой дозе в ходе клинического исследования, был зафиксирован один случай печеночной недостаточности со смертельным исходом. Повышение активности АСТ наблюдалось у 34% пациентов, при этом повышение уровня 3-й или 4-й степени наблюдалось у 1,2%. Повышение активности АЛТ наблюдалось у 28% пациентов, при этом повышение активности АЛТ 3-й или 4-й степени наблюдалось у 1,8%. Повышение уровня общего билирубина наблюдалось у 6% пациентов, а его повышение 3-й или 4-й степени - у 0,6%. Повышение активности печеночных ферментов может наблюдаться как при наличии, так и при отсутствии сопутствующего СВЦ.
 Уровень активности печеночных ферментов и концентрации билирубина следует контролировать с до начала и на протяжении всего курса терапии по клиническим показаниям. С учетом степени тяжести, применение теклистамаба следует либо приостановить, либо отменить.
 Инфекции.
 Теклистамаб может быть прочной серьезных, опасных для жизни или летальных инфекций. Среди получавших теклистамаб в рекомендуемой дозе пациентов в ходе клинического исследования серьезные инфекции, включая условно-патогенные инфекции, наблюдались у 30%, инфекции 3-й или 4-й степени - у 35%, а инфекции с летальным исходом - у 4,2% пациентов ( см «Побочные действия»).
 До начала и во время лечения теклистамабом состояния пациентов необходимо контролировать на предмет признаков и симптомов инфекции, осуществляя соответствующее лечение. Назначать противомикробные препараты в качестве профилактической меры следует в соответствии с рекомендациями.
 С учетом степени тяжести, применение теклистамаба следует либо приостановить, либо отменить.
 Уровень Ig во время терапии теклистамабом следует контролировать, при терапии - учитывать рекомендации по мерам предосторожности, в тч по профилактическому применению антибиотиков или противовирусных препаратов для предотвращения инфекций.
 Нейтропения.
 Теклистамаб может вызывать нейтропению и фебрильную нейтропению. Среди пациентов, получавших в ходе клинического исследования теклистамаб в рекомендуемой дозировке, снижение уровня нейтрофилов наблюдалось у 84% пациентов, а снижение 3-й или 4-й степени - у 56% пациентов. Лихорадочная нейтропения наблюдалась у 3% пациентов ( см «Побочные действия»).
 Общий анализ крови следует проводить начиная с исходного уровня и время от времени - во время лечения; следует оказывать поддерживающую терапию в соответствии с рекомендациями, принятыми в конкретном медицинском учреждении.
 Пациентов с нейтропенией следует контролировать на предмет признаков инфекции.
 С учетом тяжести состояния, применение теклистамаба следует приостанавливать.
 Гиперчувствительность и другие реакции в месте введения.
 В результате инъекций теклистамаб может вызывать как системные, так и местные реакции в месте введения.
 Системные реакции.
 Среди пациентов, получавших теклистамаб в рекомендуемой дозе в ходе клинического исследования, у 1,2% наблюдались системные реакции на его введение, включавшие рецидивирующую лихорадку 1-й степени и отек языка 1-й степени.
 Реакции в месте введения.
 У пациентов, получавших теклистамаб в рекомендуемой дозе в ходе клинического исследования, реакции в месте введения наблюдались у 35% пациентов, при этом реакции 1-й степени наблюдались у 30% пациентов, а 2-й степени - у 4,8%.
 С учетом степени тяжести побочных реакций, применение теклистамаба следует либо приостановить, либо отменить.
 Эмбриофетальная токсичность.
 В силу специфики механизма действия теклистамаб может вызывать повреждение плода при введении беременной женщине. Беременных женщин следует предупреждать о потенциальном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 5 мес после применения последней дозы теклистамаба использовать эффективные методы контрацепции ( см «Беременность и кормление грудью»).
 Доклиническая токсикология.
 Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности.
 Исследований канцерогенности или генотоксичности теклистамаба не проводилось.
 Специальных исследований по оценке влияния теклистамаба на фертильность не проводилось.
 Особые группы пациентов.
 Пациенты с репродуктивным потенциалом.
 Теклистамаб может нанести вред плоду при назначении беременной женщине.
 Диагностика беременности. Перед началом лечения теклистамабом следует установить, беременна ли женщина репродуктивного возраста или нет.
 Контрацепция. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 5 мес после применения последней дозы теклистамаба использовать эффективные методы контрацепции.
 Применение у детей.
 Безопасность и терапевтическая эффективность при применении теклистамаба у детей не установлены.
 Применение у пожилых пациентов.
 Среди 165 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, получавших теклистамаб в ходе исследования MajesTEC-1, 48% были в возрасте ≥65 лет, а 15% - в возрасте ≥75 лет. Никаких различий в части безопасности или эффективности теклистамаба между пациентами в возрасте от 65 до 75 лет и более молодыми пациентами в целом не наблюдалось. Для оценки наличия разницы в безопасности или эффективности количество пациентов в возрасте ≥75 лет было недостаточно.

• C90.0 Multiple myeloma
• C90 Multiple myeloma and malignant plasma cell neoplasms