Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
J05AE30 Нирматрелвир и ритонавир.
Contraindications of the components
Противопоказания Ritonavir.
Известная гиперчувствительность (например. токсический эпидермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона) к ритонавиру. совместное применение с ЛС. клиренс которых сильно зависит от сYP3A и для которых повышенная концентрация в плазме крови связана с серьезными и/или опасными для жизни реакциями ( см «Взаимодействие»). такими как антагонист альфа1-адренорецепторов альфузозин. антиангинальное ЛС ранолазин. антиаритмические ЛС амиодарон. дронедарон. флекаинид. пропафенон и хинидин. противогрибковое средство вориконазол. противоподагрическое средство колхицин. нейролептики луразидон и пимозид. производные спорыньи дигидроэрготамин. эрготамин и метилэргометрин. средство для улучшения моторики ЖКТ цизаприд. ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин и симвастатин. ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов ломитапид. ингибитор ФДЭ-5 силденафил при применении его для лечения легочной артериальной гипертензии. седативные и снотворные средства триазолам. мидазолам. принимаемые перорально. совместное перименение с сильными индукторами сYP3A. когда значительное снижение концентрации ритонавира в плазме может быть связано с потенциальной потерей вирусологического ответа и возможной резистентностью и перекрестной резистентностью. такими как противоопухолевое средство апалутамид. препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).При совместном применении с другими ингибиторами протеазы необходимо смотреть полную информацию по данному ингибитору протеазы, включая поле «Противопоказания».
Использование препарата Ritonavir при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. в.Проспективные данные Антиретровирусного регистра беременных (APR) недостаточны для адекватной оценки риска врожденных пороков развития или выкидыша при применении ритонавира. Имеющиеся данные не показывают различий в частоте общих врожденных пороков развития при приеме ритонавира по сравнению с фоновой частотой основных врожденных пороков развития 2,7% в контрольной популяции США в рамках Программы врожденных пороков развития города Атланта.
В исследованиях по репродукции на животных при пероральном введении ритонавира беременным крысам и кроликам не выявлено признаков неблагоприятного воздействия на развитие плода. Во время органогенеза у крыс и кроликов системная экспозиция (AUC) была примерно на 1/3 ниже, чем у человека при применении рекомендуемой суточной дозы. В исследовании пре- и постнатального развития крыс системное воздействие ритонавира на организм матери составляло примерно 1/2 от воздействия на организм человека при рекомендуемой суточной дозе в пересчете на площадь поверхности тела.
Лекарственные формы ритонавира для приема внутрь, содержащие этанол, не рекомендуется принимать во время беременности, поскольку неизвестен безопасный уровень воздействия этанола во время беременности ( см «Меры предосторожности»).
Фоновый риск основных врожденных пороков развития и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, потерь плода или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США фоновый риск крупных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Клинические наблюдения.
Исследования в человеческой популяции. На основании проспективных отчетов APR о примерно 6100 случаях живорождения после применения ритонавира (включая более 2800 случаев воздействия в I триместре и более 3200 случаев воздействия во II и III триместрах беременности), не было выявлено различий в частоте общих врожденных пороков развития при применении ритонавира по сравнению с фоновой частотой врожденных пороков развития, равной 2,7% в контрольной популяции США. Распространенность врожденных пороков развития у живорожденных составила 2,3% (95% ДИ: 1,7-2,9%) после использования схем лечения с применением ритонавира в I триместре и 2,9% (95% ДИ: 2,3-3,5%) после использования таких схем во II и III триместрах беременности.
Хотя перенос ритонавира через плаценту и концентрация ритонавира у плода обычно низкие, в образцах пуповинной крови и волосах новорожденных его уровни были достаточными для обнаружения.
Исследования на животных. Ритонавир перорально вводили беременным крысам (в дозе 0; 15; 35 и 75 мг/кг/сут) и кроликам (в дозе 0; 25; 50 и 110 мг/кг/сут) в период органогенеза (на 6-17-й и 6-19-й дни беременности соответственно). Не получено доказательств тератогенности, вызванной ритонавиром, у крыс и кроликов при дозах, обеспечивающих системное воздействие (AUC) приблизительно на 1/3 ниже, чем наблюдаемое у человека при рекомендуемой суточной дозе. Токсическое влияние на развитие плода, наблюдаемое у крыс (раннее рассасывание, снижение массы тела плода, задержка оссификации и отклонения в развитии), имело место при материнской дозе, которая приблизительно на 1/3 ниже, чем рекомендуемая суточная доза для человека. Небольшое увеличение частоты развития крипторхизма также было отмечено у крыс (при материнской токсической дозе) при экспозиции приблизительно на 1/5 меньше, чем у человека при рекомендуемой суточной дозе. Токсическое влияние на развитие плода наблюдалось у кроликов (разрывы, уменьшение размера помета и снижение веса плода) при материнской токсичной дозе, примерно в 1,8 раза превышающей рекомендуемую суточную дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела. В исследовании пре- и постнатального развития крыс ритонавир вводили в дозах 0; 15; 35 и 60 мг/кг/сут с 6-го до 20-го дня беременности. При дозе ритонавира 60 мг/кг/сут (эквивалентно 1/2 рекомендуемой суточной дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) не было отмечено токсического влияния на развитие плода.
ВИЧ-инфицированным матерям рекомендуется не кормить грудью своих младенцев, чтобы избежать риска постнатальной передачи ВИЧ.
Согласно ограниченным опубликованным данным ритонавир присутствует в женском молоке.
Нет информации о воздействии ритонавира на младенца, находящегося на грудном вскармливании, или о его влиянии на выработку молока. В связи с возможностью передачи ВИЧ (у ВИЧ-отрицательных младенцев), развития вирусной устойчивости (у ВИЧ-положительных младенцев) и серьезных побочных реакций у младенца, находящегося на грудном вскармливании, следует проинструктировать матерей не кормить грудью, если они получают ритонавир.
Side effects of the components
Побочные эффекты Ritonavir.
При совместном применении ритонавира с другими ингибиторами протеазы следует ознакомиться с полной информацией о назначении этого ингибитора протеазы, включая побочные реакции.Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемая в одном клиническом исследовании. не может напрямую сравниваться с таковой. наблюдаемой в ходе другого клинического исследования. и может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
Побочные реакции у взрослых.
Безопасность применения ритонавира в монотерапии и в комбинации с другими антиретровирусными ЛС была изучена у 1755 взрослых пациентов. В таблице 4 перечислены побочные реакции. связанные с лечением (возможная или вероятная связь с применением исследуемого препарата). которые возникали у ≥1% взрослых пациентов. принимавших ритонавир в исследованиях II/IV фазы.
Наиболее часто у пациентов. принимавших ритонавир в монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. отмечались желудочно-кишечные реакции (включая диарею. тошноту. рвоту. боль в верхних и нижних отделах живота). неврологические нарушения (включая параличи и парестезии в полости рта). сыпь и повышенная утомляемость/астения.
Таблица 4.
Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% взрослых пациентов, получавших ритонавир в объединенных исследованиях II/IV фазы (n=1755).
| Побочная реакция | n | Частота, % |
| Со стороны органа зрения | ||
| Нарушение зрения | 113 | 6,4 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Боль в животе (в верхних и нижних отделах)1 | 464 | 26,4 |
| Диарея, в тч тяжелая, с нарушением электролитного баланса1 | 1,192 | 67,9 |
| Диспепсия | 201 | 11,5 |
| Метеоризм | 142 | 8,1 |
| Желудочно-кишечное кровотечение1 | 41 | 2,3 |
| ГЭРБ | 19 | 1,1 |
| Тошнота | 1,007 | 57,4 |
| Рвота1 | 559 | 31,9 |
| Со стороны организма в целом | ||
| Повышенная утомляемость, включая астению1 | 811 | 46,2 |
| Гепатобилиарные нарушения | ||
| Повышение уровня билирубина в крови (включая желтуху)1 | 25 | 1,4 |
| Гепатит (включая повышенное содержание АСТ, АЛТ, ГГТ)1 | 153 | 8,7 |
| Со стороны иммунной системы | ||
| Гиперчувствительность, в тч крапивница и отек лица1 | 114 | 8,2 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||
| Отеки и периферические отеки1 | 110 | 6,3 |
| Подагра1 | 24 | 1,4 |
| Гиперхолестеринемия1 | 52 | 3 |
| Гипертриглицеридемия1 | 158 | 9 |
| Приобретенная липодистрофия1 | 51 | 2,9 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
| Артралгия и боль в спине1 | 326 | 18,6 |
| Миопатия/повышение активности КФК1 | 66 | 3,8 |
| Миалгия | 156 | 8,9 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головокружение1 | 274 | 15,6 |
| Дисгевзия1 | 285 | 16,2 |
| Парестезия (включая парестезию полости рта)1 | 889 | 50,7 |
| Периферическая нейропатия | 178 | 10,1 |
| Обморок1 | 58 | 3,3 |
| Со стороны психики | ||
| Спутанность сознания1 | 52 | 3 |
| Нарушение внимания | 44 | 2,5 |
| Со сороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Учащенное мочеиспускание1 | 74 | 4,2 |
| Со стороны респираторного тракта и органов средостения | ||
| Кашель1 | 380 | 21,7 |
| Боль в ротоглотке1 | 279 | 15,9 |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Акне1 | 67 | 3,8 |
| Кожный зуд1 | 214 | 12,2 |
| Сыпь (в тч эритематозная и макулопапулезная)1 | 475 | 27,1 |
| Со стороны ССС | ||
| Гиперемия, чувство жара1 | 232 | 13,2 |
| Гипертензия1 | 58 | 3,3 |
| Гипотензия, в тч ортостатическая1 | 30 | 1,7 |
| Похолодание конечностей1 | 21 | 1,2 |
1 Обобщенное название, включающее несколько предпочтительных терминов по MedDRA >MedDRA.
Отклонения результатов лабораторного обследования у взрослых.
В таблице 5 приведены данные о развитии выраженных отклонений в лабораторных показателях у взрослых пациентов.
Таблица 5.
Доля взрослых пациентов (%) по группам исследования и лечения с отклонениями в биохимическом и общем гематологическом анализах, наблюдавшимися более чем у 3% пациентов, принимавших ритонавир.
| Показатель | Референсные значения (верхний или нижний порог) | Исследование с участием 245 пациентов, ранее не получавших лечение | Исследование с участием 247 пациентов с прогрессирующим заболеванием | Исследование с участием 462 пациентов, ранее не получавших ингибитор протеазы | |||
| Ритонавир плюс зидовудин | Ритонавир | Зидовудин | Ритонавир | Плацебо | Ритонавир плюс саквинавир | ||
| Биохимический анализ плазмы крови | |||||||
| Хc | >240 мг/дл | 30,7 | 44,8 | 9,3 | 36,5 | 8 | 65,2 |
| КФК | >1000 МЕ/л | 9,6 | 12,1 | 11 | 9,1 | 6,3 | 9,9 |
| ГГТ | >300 МЕ/л | 1,8 | 5,2 | 1,7 | 19,6 | 11,3 | 9,2 |
| АСТ | >180 МЕ/л | 5,3 | 9,5 | 2,5 | 6,4 | 7 | 7,8 |
| АЛТ | >215 МЕ/л | 5,3 | 7,8 | 3,4 | 8,5 | 4,4 | 9,2 |
| Триглицериды | >800 мг/дл | 9,6 | 17,2 | 3,4 | 33,6 | 9,4 | 23,4 |
| >1500 мг/дл | 1,8 | 2,6 | − | 12,6 | 0,4 | 11,3 | |
| Триглицериды натощак | >1500 мг/дл | 1,5 | 1,3 | − | 9,9 | 0,3 | − |
| Мочевая кислота | >12 мг/дл | − | − | − | 3,8 | 0,2 | 1,4 |
| Общий анализ крови | |||||||
| Гематокрит | <30% | 2,6 | − | 0,8 | 17,3 | 22 | 0,7 |
| Hb | <8 г/дл | 0,9 | − | − | 3,8 | 3,9 | − |
| Нейтрофилы | <0,5×109/л | − | − | − | 6 | 8,3 | − |
| Эритроциты | <3×1012/л | 1,8 | − | 5,9 | 18,6 | 24,4 | − |
| Лейкоциты | <2,5×109/L | − | 0,9 | 6,8 | 36,9 | 59,4 | 3,5 |
Побочные реакции у педиатрических пациентов.
Применение ритонавира изучалось у 265 педиатрических пациентов от 1 мес до 21 года. Профиль побочных реакций, наблюдавшихся в ходе этих исследований, был схожим с таковым у взрослых пациентов.
Рвота. диарея и кожная сыпь/аллергия были единственными. связанными с применением ритонавира. клиническими побочными реакциями умеренной или тяжелой степени. наблюдавшимися у ≥2% педиатрических пациентов. участвовавших в клинических исследованиях ритонавира.
Отклонения результатов лабораторного обследования у пациентов детского возраста.
Следующие отклонения лабораторных показателей 3-4-й степени отмечались более чем у 3% педиатрических пациентов. получавших ритонавир в монотерапии или в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы: нейтропения (9%). гиперамилаземия (7%). тромбоцитопения (5%). анемия (4%) и повышение уровня АСТ (3%).
Результаты пострегистрационных наблюдений.
В ходе пострегистрационного применения ритонавира были получены сообщения о приведенных ниже побочных реакциях (ранее не упоминались в инструкции по медицинскому применению). Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неизвестного размера. невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ритонавира.
Со стороны организма в целом. Сообщалось об обезвоживании, обычно связанном с желудочно-кишечными симптомами и иногда приводящем к гипотензии, обмороку или почечной недостаточности. Также сообщалось о синкопальных состояниях, ортостатической гипотензии и почечной недостаточности при отсутствии обезвоживания.
Совместный прием ритонавира с эрготамином или дигидроэрготамином был связан с острой токсичностью спорыньи, характеризующейся вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС.
Со стороны ССС. Сообщалось об развитии AV-блокады I, II и III степени, блокаде ветви правого пучка ( см «Меры предосторожности»).
Сообщалось о кардиологических и неврологических явлениях при совместном применении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином, нефазодоном, флуоксетином и бета-адреноблокаторами. Нельзя исключить возможность их лекарственного взаимодействия.
Со стороны эндокринной системы. Сообщалось о развитии синдрома Кушинга и подавлении функции надпочечников при совместном применении ритонавира и флутиказона пропионата или будесонида.
Со стороны нервной системы. Имеются пострегистрационные сообщения о развитии судорог.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Сообщалось о случаях развития токсического эпидермального некролиза.