ICD-10 codes
Description
Синдром Коффина-Лоури. Это редкое генетическое заболевание с X-сцепленным механизмом передачи, которое характеризуется тяжелой умственной отсталостью, множественными фенотипическими особенностями. У больных есть особенности внешности: высокий лоб, гипертелоризм, большой выступающий нос. Помимо интеллектуальных нарушений наблюдается задержка роста, потеря слуха и сердечные осложнения. В основе диагностики синдрома Коффина-Лоури лежит молекулярно-генетическое исследование. Поддерживающее лечение: специальная программа нейрореабилитации, коррекция искривлений костей, слуховые аппараты при тугоухости.
Additional facts
Заболевание получило свое название в честь двух ученых, которые независимо друг от друга описали его патогномоничные симптомы - американского педиатра Грейндж С. Коффин (1966) и канадского генетика Роберта Б. Лоури (1971). Молекулярно-генетические основы патологии были расшифрованы в 1996 году. Полный клинический синдром Коффина-Лоури встречается только у пациентов мужского пола. Женщины-носители мутантного гена могут иметь легкие симптомы синдрома. Заболевание регистрируется с частотой 1-2 случая на 100 000 живорождений.
Reasons
Болезнь Коффина-Лоури связана с наличием мутации в гене RPS6KA3 на Х-хромосоме. До 80% случаев патологии возникают спорадически в семьях без отягощенной наследственности, а остальные 20% случаев представляют собой Х-сцепленное рецессивное наследование. Клинические признаки проявляются преимущественно у мужчин. Факторы, способствующие спонтанным генетическим мутациям, еще не установлены.
Pathogenesis
Обычно ген RPS6KA3 кодирует синтез белка киназы RSK2, который необходим для правильного протекания пролиферации, дифференцировки и запрограммированной гибели клеток. Вещество активируется белками сигнального пути, начинает работать при поступлении гормонов роста, нейромедиаторов, полипептидных гормонов.
При дисфункции RPS6KA3 в организме наблюдается дефицит киназы, что становится причиной нарушения передачи по сигнальному пути MARK. В результате ухудшается формирование долговременной памяти и других когнитивных функций, что вызвано нарушением синаптической передачи, а также множественными патологиями развития опорно-двигательного аппарата.
При дисфункции RPS6KA3 в организме наблюдается дефицит киназы, что становится причиной нарушения передачи по сигнальному пути MARK. В результате ухудшается формирование долговременной памяти и других когнитивных функций, что вызвано нарушением синаптической передачи, а также множественными патологиями развития опорно-двигательного аппарата.
Symptoms
Наиболее типичные клинические проявления: многочисленные аномалии лицевого скелета. С рождения у детей высокий выступающий лоб, распущенные глаза с узкими прорезями для глаз. Спинка носа приплюснута, крылья носа большие, ноздри вывернуты. Аномалии ротовой полости включают высокое узкое небо, изменения прикуса и срединную язычную борозду.
У людей с синдромом Коффина-Лоури широкие руки с короткими пальцами, которые резко сужаются к дистальным отделам. В 80% случаев возникает деформация грудной клетки, кифосколиоз. Самцы сильно отсталые, их средний рост взрослой особи составляет около 143 см (диапазон 115-158 см). Гетерозиготные женщины часто имеют нормальную длину тела - более 50% пациентов имеют рост выше 10-го перцентиля.
С первых лет жизни у пациентов наблюдается нарушение речевой функции, задержка интеллектуального развития. Степень умственной отсталости широко варьируется, у разных пациентов IQ от 15 до 60. При этом у ребенка частично сохранены коммуникативные навыки, характер в целом спокойный и дружелюбный. Как правило, тяжелые формы умственной отсталости формируются с сопутствующей потерей слуха.
У людей с синдромом Коффина-Лоури широкие руки с короткими пальцами, которые резко сужаются к дистальным отделам. В 80% случаев возникает деформация грудной клетки, кифосколиоз. Самцы сильно отсталые, их средний рост взрослой особи составляет около 143 см (диапазон 115-158 см). Гетерозиготные женщины часто имеют нормальную длину тела - более 50% пациентов имеют рост выше 10-го перцентиля.
С первых лет жизни у пациентов наблюдается нарушение речевой функции, задержка интеллектуального развития. Степень умственной отсталости широко варьируется, у разных пациентов IQ от 15 до 60. При этом у ребенка частично сохранены коммуникативные навыки, характер в целом спокойный и дружелюбный. Как правило, тяжелые формы умственной отсталости формируются с сопутствующей потерей слуха.
Possible complications
До 20% пациентов страдают нарушением координации движений, внезапными падениями (приступами падений), которые появляются в школьном возрасте. До 15% пациентов имеют сердечно-сосудистые осложнения (дисфункция митрального клапана, кардиомиопатия). У 5% людей с синдромом Коффина-Лоури возникают судороги. У гетерозиготных женщин часто наблюдается ожирение, проблемы с психикой: депрессия, шизофрения, психопатологический тип поведения.
По данным литературы, около 13,5% мужчин умирают в возрасте 13-34 лет, остальные доживают до среднего возраста. Причины смерти - негативные последствия синдрома Коффина-Лоури: миокардит, пневмония, дыхательная недостаточность. Также существует риск смерти от осложнений при проведении анестезии для ортопедической коррекции костных аномалий или стоматологических манипуляций.
По данным литературы, около 13,5% мужчин умирают в возрасте 13-34 лет, остальные доживают до среднего возраста. Причины смерти - негативные последствия синдрома Коффина-Лоури: миокардит, пневмония, дыхательная недостаточность. Также существует риск смерти от осложнений при проведении анестезии для ортопедической коррекции костных аномалий или стоматологических манипуляций.
Diagnostics
Характерный фенотип, связанный с нарушением психомоторного развития, позволяет заподозрить синдром Коффина-Лоури даже в младенчестве. Обследование этих пациентов проводится педиатром в сотрудничестве с детским неврологом и генетиком. Для подтверждения диагноза требуется полная диагностика, включающая следующие методы:
• Генетический тест. Секвенирование экзонов для выявления типичной мутации RPS6KA3 является основным средством подтверждения наличия синдрома. Такие диагнозы могут быть поставлены и другим членам семьи при подозрении на наследственный характер заболевания.
• Рентген скелета. На изображениях лицевого черепа утолщения костей обнаруживаются множественные деформации. Рентген позвоночника показывает кифосколиоз, узкие межпозвонковые промежутки. При осмотре конечностей обнаруживается укорочение трубчатых костей, широкие проксимальные фаланги и узкие дистальные пальцы.
• Консультация невролога. Для оценки степени когнитивных и речевых нарушений требуется полное неврологическое обследование; В дошкольном и школьном возрасте используются специальные тесты и анкеты. По показаниям назначается нейровизуализация (КТ голого мозга, нейросонография, ЭЭГ).
• Пренатальная диагностика. В семье с отягощенной наследственностью желательно исследовать генотип плода во время беременности. Сбор материала для молекулярно-генетического теста проводится амниоцентезом, кордоцентезом во втором триместре.
• Генетический тест. Секвенирование экзонов для выявления типичной мутации RPS6KA3 является основным средством подтверждения наличия синдрома. Такие диагнозы могут быть поставлены и другим членам семьи при подозрении на наследственный характер заболевания.
• Рентген скелета. На изображениях лицевого черепа утолщения костей обнаруживаются множественные деформации. Рентген позвоночника показывает кифосколиоз, узкие межпозвонковые промежутки. При осмотре конечностей обнаруживается укорочение трубчатых костей, широкие проксимальные фаланги и узкие дистальные пальцы.
• Консультация невролога. Для оценки степени когнитивных и речевых нарушений требуется полное неврологическое обследование; В дошкольном и школьном возрасте используются специальные тесты и анкеты. По показаниям назначается нейровизуализация (КТ голого мозга, нейросонография, ЭЭГ).
• Пренатальная диагностика. В семье с отягощенной наследственностью желательно исследовать генотип плода во время беременности. Сбор материала для молекулярно-генетического теста проводится амниоцентезом, кордоцентезом во втором триместре.
Treatment
Этиотропное лечение не разработано, поэтому медицинская помощь ограничивается устранением или уменьшением симптомов, предотвращением осложнений синдрома Коффина-Лоури. Для наблюдения за своим здоровьем пациенты нуждаются в динамическом наблюдении со стороны ряда специалистов (педиатр / терапевт, невролог, кардиолог, генетик). По клинической картине назначают:
• Психотропные препараты. Противосудорожные препараты и ингибиторы обратного захвата серотонина рекомендуются при частых приступах падения. Показано регулярное применение противосудорожных средств, если состояние осложняется судорогами.
• Ноотропы. Применение препаратов, улучшающих энергетический обмен и кровообращение в головном мозге, стимулирующих формирование интеллектуальных функций, улучшающих кратковременную и долговременную память.
• Слуховые аппараты. У детей с кондуктивной тугоухостью установку слухового аппарата проводят как можно раньше, в идеале в первые 6 месяцев жизни ребенка, что способствует развитию речи, правильному формированию коммуникативных навыков.
Учитывая умственную отсталость большинства пациентов, синдром Коффина-Лоури требует специальной нейрореабилитации. Занятия начинаются рано с участием логопедов, глухих педагогов, воспитателей коррекционной школы. Дети не могут посещать обычную школу, им требуются занятия в инклюзивных классах или специальные программы домашнего обучения.
Хирургическая ортопедическая помощь оказывается при сколиозах 3-4 степени, сопровождающихся кардиореспираторными нарушениями. Пациентам проводится хирургическая коррекция искривления позвоночника с использованием системы механической стабилизации.
• Психотропные препараты. Противосудорожные препараты и ингибиторы обратного захвата серотонина рекомендуются при частых приступах падения. Показано регулярное применение противосудорожных средств, если состояние осложняется судорогами.
• Ноотропы. Применение препаратов, улучшающих энергетический обмен и кровообращение в головном мозге, стимулирующих формирование интеллектуальных функций, улучшающих кратковременную и долговременную память.
• Слуховые аппараты. У детей с кондуктивной тугоухостью установку слухового аппарата проводят как можно раньше, в идеале в первые 6 месяцев жизни ребенка, что способствует развитию речи, правильному формированию коммуникативных навыков.
Учитывая умственную отсталость большинства пациентов, синдром Коффина-Лоури требует специальной нейрореабилитации. Занятия начинаются рано с участием логопедов, глухих педагогов, воспитателей коррекционной школы. Дети не могут посещать обычную школу, им требуются занятия в инклюзивных классах или специальные программы домашнего обучения.
Хирургическая ортопедическая помощь оказывается при сколиозах 3-4 степени, сопровождающихся кардиореспираторными нарушениями. Пациентам проводится хирургическая коррекция искривления позвоночника с использованием системы механической стабилизации.
Forecast
Женщины, несущие поврежденный ген, имеют нормальную продолжительность жизни, симптомы слабые или отсутствуют вовсе, поэтому прогноз благоприятный. Менее оптимистичные прогнозы для пациентов мужского пола, которые часто умирают в молодом и среднем возрасте от соматических или неврологических осложнений. Профилактика синдрома Коффина-Лоури включает медико-генетическое консультирование пар с семейной предрасположенностью.
References
1. сoffin-Lowry syndrome/ Marques Pereira, P., Schneider, A., Pannetier, S. European Journal of Human Genetics. 2010. №18.
2. Altered neurodevelopment associated with mutations of RSK2: a morphometric MRI study of сoffin-Lowry syndrome/ Kesler S. R., Simensen R. J., Voeller K., Abidi F// Neurogenetics. 2007. №8.
3. сoffin-Lowry syndrome: clinical and molecular features/ Hanauer, A., and I. D. Young// Journal of medical genetics. 2002. №10.
2. Altered neurodevelopment associated with mutations of RSK2: a morphometric MRI study of сoffin-Lowry syndrome/ Kesler S. R., Simensen R. J., Voeller K., Abidi F// Neurogenetics. 2007. №8.
3. сoffin-Lowry syndrome: clinical and molecular features/ Hanauer, A., and I. D. Young// Journal of medical genetics. 2002. №10.