Active ingredients
- Mycophenolate mofetil (0.250 г)
Pharmacological Group
Description of the dosage form
Капсулы.
Твердые желатиновые капсулы № 0 с корпусом желтого с коричневатым оттенком цвета и крышкой светло-коричневого цвета. Содержимое капсул - от белого до почти белого цвета.
Капсулы 250 мг.
По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 30, 100 капсул в банку полимерную для лекарственных средств.
Каждую банку, 3 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.
Твердые желатиновые капсулы № 0 с корпусом желтого с коричневатым оттенком цвета и крышкой светло-коричневого цвета. Содержимое капсул - от белого до почти белого цвета.
Капсулы 250 мг.
По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 30, 100 капсул в банку полимерную для лекарственных средств.
Каждую банку, 3 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.
Composition
Состав на одну капсулу.
Действующее вещество:
Микофенолата мофетил - 0,250 г.
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая, повидон-К90, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.
Оболочка капсулы:
Твердая желатиновая капсула [корпус: краситель железа оксид черный, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый, титана диоксид, желатин;
Крышка: краситель железа оксид черный, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый, титана диоксид, желатин].
Действующее вещество:
Микофенолата мофетил - 0,250 г.
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая, повидон-К90, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.
Оболочка капсулы:
Твердая желатиновая капсула [корпус: краситель железа оксид черный, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый, титана диоксид, желатин;
Крышка: краситель железа оксид черный, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый, титана диоксид, желатин].
Pharmacokinetics
Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом у пациентов после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль МФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1,5 г/сут., концентрации МФК такие же, как у пациентов после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г/сут.
Всасывание.
После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита - МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной площади под кривой «концентрация-время» (AUCМФК). составляет в среднем 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения - 0,4 мкг/мл).
В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUCМФК были примерно на 30% ниже, а максимальные концентрации (max >Cmax) - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки).
Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUCМФК) при его применении по 1,5 г 2 раза в сутки у пациентов после трансплантации почки, однако max >Cmax МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.
При исследовании биоэквивалентности двух пероральных форм выпуска ММФ было показано, что 2 таблетки по 500 мг эквивалентны 4 капсулам по 250 мг.
Распределение.
Как правило, примерно через 6-12 ч после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина AUCМФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции.
В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.
Метаболизм.
МФК метаболизируется в основном под действием глюкуронитрансферазы (изоформа гена UGT1A9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и, возможно, является причиной некоторых побочных эффектов МФК (диарея, лейкопения).
Выведение.
После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ.
Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.
Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа, однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена.
Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUCМФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.
Распределение МФК зависит от нескольких транспортеров: транспортного полипептида органических анионов и белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью-2. Изоформы вышеуказанных пептида и белка, а также белок резистентности рака молочной железы являются транспортерами, ассоциированными с экскрецией глюкуронида через желчь. Белок множественной лекарственной резистентности-1 также может принимать участие в переносе МФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и его метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов в почках.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
В исследовании с разовым приемом препарата у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1.73 м2) AUCМФК была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUCМФКГ в 3-6 раз больше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ. Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.
У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для МФК сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы ММФ у этих пациентов нет ( см раздел «Дозирование в особых случаях»).
Среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки.
У пациентов с первично не функционирующим трансплантатом после трансплантации почки наблюдалось увеличение концентрации МФКГ в плазме крови; кумуляция МФК если и отмечалась, то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ.
Пациенты с поражением печени.
У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчевыводящих путей (например, первичный билиарный цирроз) изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить.
У пациентов детского возраста (≤18 лет), перенесших пересадку почки, после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м2 2 раза в сутки (максимально до 1 г 2 раза в сутки) AUCМФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUCМФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.
У пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) фармакокинетика ММФ не изучалась.
Всасывание.
После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита - МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной площади под кривой «концентрация-время» (AUCМФК). составляет в среднем 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения - 0,4 мкг/мл).
В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUCМФК были примерно на 30% ниже, а максимальные концентрации (max >Cmax) - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки).
Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUCМФК) при его применении по 1,5 г 2 раза в сутки у пациентов после трансплантации почки, однако max >Cmax МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.
При исследовании биоэквивалентности двух пероральных форм выпуска ММФ было показано, что 2 таблетки по 500 мг эквивалентны 4 капсулам по 250 мг.
Распределение.
Как правило, примерно через 6-12 ч после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина AUCМФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции.
В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.
Метаболизм.
МФК метаболизируется в основном под действием глюкуронитрансферазы (изоформа гена UGT1A9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и, возможно, является причиной некоторых побочных эффектов МФК (диарея, лейкопения).
Выведение.
После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ.
Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.
Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа, однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена.
Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUCМФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.
Распределение МФК зависит от нескольких транспортеров: транспортного полипептида органических анионов и белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью-2. Изоформы вышеуказанных пептида и белка, а также белок резистентности рака молочной железы являются транспортерами, ассоциированными с экскрецией глюкуронида через желчь. Белок множественной лекарственной резистентности-1 также может принимать участие в переносе МФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и его метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов в почках.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
В исследовании с разовым приемом препарата у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1.73 м2) AUCМФК была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUCМФКГ в 3-6 раз больше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ. Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.
У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для МФК сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы ММФ у этих пациентов нет ( см раздел «Дозирование в особых случаях»).
Среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки.
У пациентов с первично не функционирующим трансплантатом после трансплантации почки наблюдалось увеличение концентрации МФКГ в плазме крови; кумуляция МФК если и отмечалась, то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ.
Пациенты с поражением печени.
У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчевыводящих путей (например, первичный билиарный цирроз) изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить.
У пациентов детского возраста (≤18 лет), перенесших пересадку почки, после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м2 2 раза в сутки (максимально до 1 г 2 раза в сутки) AUCМФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUCМФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.
У пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) фармакокинетика ММФ не изучалась.
Pharmacodynamics
Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ). Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор ИМФДГ, который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению инозинмонофосфата в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
Эффективность.
В клинических исследованиях по профилактике отторжения после пересадки почки, сердца и печени ММФ применяли в комбинации со следующими препаратами: иммуноглобулином антитимоцитарным, ортоклоном мышиных моноклональных антител (ОКТЗ), циклоспорином и глюкокортикостероидами.
Профилактика отторжения трансплантатов.
Взрослые.
Безопасность и эффективность ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином оценивались у пациентов после трансплантации почки, сердца и печени.
Дети.
Безопасность, фармакокинетика и эффективность ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в исследовании с участием 100 детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет.
Трансплантация почки.
Взрослые.
В комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином ММФ статистически достоверно снижал частоту развития неэффективности терапии в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сут. снижал кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г/сут. увеличивал частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.
Дети.
У детей после трансплантации почки во всех возрастных группах прием ММФ (порошок для приготовления суспензии) осуществлялся в дозе 600 мг/м2 2 раза в сутки (до 1 г 2 раза в сутки).
Общая частота случаев гистологически доказанного отторжения к 6-му месяцу посттрансплантационного периода была сравнима со значениями данного показателя у взрослых и была сходной в различных возрастных группах. Суммарная частота гибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 месяцев после трансплантации была сравнима со значениями, наблюдавшимися у взрослых, перенесших трансплантацию почки.
Трансплантация сердца.
Отторжение.
Различий в частоте гистологически доказанного отторжения, приведшего к нарушению гемодинамики, в группах ММФ и азатиоприна не было.
Выживаемость.
По показателю летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.
Трансплантация печени.
ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предотвращал острое отторжение и обеспечивал такую же выживаемость, как азатиоприн.
Доклинические данные по безопасности.
В дозах, в 2-3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки и в 1,3-2 раза - по сравнению с таковыми у пациентов после пересадки сердца, ММФ не стимулировал образование опухолей и не влиял на фертильность самцов крыс.
Результаты двух тестов на генотоксичность указали на то, что в дозах, оказывающих серьезный токсический эффект, ММФ потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. В других тестах на генотоксичность наличие у препарата мутагенной активности не было выявлено.
В экспериментах по фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препарата вызывал пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. В последующих поколениях потомства влияния на фертильность и репродуктивность не отмечалось.
В исследованиях тератогенности у крыс отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у потомства (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию у крыс и пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопию сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи у потомства кроликов) без признаков токсического действия на мать.
В токсикологических исследованиях ММФ на животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровня экспозиции при приеме клинической дозы 2 г/сут., рекомендованной пациентам после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности ММФ совпадает с нежелательными явлениями, отмеченными в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов ( см раздел «Побочное действие»).
Эффективность.
В клинических исследованиях по профилактике отторжения после пересадки почки, сердца и печени ММФ применяли в комбинации со следующими препаратами: иммуноглобулином антитимоцитарным, ортоклоном мышиных моноклональных антител (ОКТЗ), циклоспорином и глюкокортикостероидами.
Профилактика отторжения трансплантатов.
Взрослые.
Безопасность и эффективность ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином оценивались у пациентов после трансплантации почки, сердца и печени.
Дети.
Безопасность, фармакокинетика и эффективность ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в исследовании с участием 100 детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет.
Трансплантация почки.
Взрослые.
В комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином ММФ статистически достоверно снижал частоту развития неэффективности терапии в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сут. снижал кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г/сут. увеличивал частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.
Дети.
У детей после трансплантации почки во всех возрастных группах прием ММФ (порошок для приготовления суспензии) осуществлялся в дозе 600 мг/м2 2 раза в сутки (до 1 г 2 раза в сутки).
Общая частота случаев гистологически доказанного отторжения к 6-му месяцу посттрансплантационного периода была сравнима со значениями данного показателя у взрослых и была сходной в различных возрастных группах. Суммарная частота гибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 месяцев после трансплантации была сравнима со значениями, наблюдавшимися у взрослых, перенесших трансплантацию почки.
Трансплантация сердца.
Отторжение.
Различий в частоте гистологически доказанного отторжения, приведшего к нарушению гемодинамики, в группах ММФ и азатиоприна не было.
Выживаемость.
По показателю летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.
Трансплантация печени.
ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предотвращал острое отторжение и обеспечивал такую же выживаемость, как азатиоприн.
Доклинические данные по безопасности.
В дозах, в 2-3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки и в 1,3-2 раза - по сравнению с таковыми у пациентов после пересадки сердца, ММФ не стимулировал образование опухолей и не влиял на фертильность самцов крыс.
Результаты двух тестов на генотоксичность указали на то, что в дозах, оказывающих серьезный токсический эффект, ММФ потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. В других тестах на генотоксичность наличие у препарата мутагенной активности не было выявлено.
В экспериментах по фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препарата вызывал пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. В последующих поколениях потомства влияния на фертильность и репродуктивность не отмечалось.
В исследованиях тератогенности у крыс отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у потомства (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию у крыс и пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопию сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи у потомства кроликов) без признаков токсического действия на мать.
В токсикологических исследованиях ММФ на животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровня экспозиции при приеме клинической дозы 2 г/сут., рекомендованной пациентам после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности ММФ совпадает с нежелательными явлениями, отмеченными в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов ( см раздел «Побочное действие»).
Indications for use
В составе комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами.
- Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1,25 м2 (примерный возраст - старше 12 лет): профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.
- Взрослые:
Профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца; профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки печени.
- Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1,25 м2 (примерный возраст - старше 12 лет): профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.
- Взрослые:
Профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца; профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки печени.
Contraindications
- Повышенная индивидуальная чувствительность к ММФ, МФК и другим компонентам препарата.
- Дефицит гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (редкие генетические заболевания, обусловленные наследственным дефицитом гипоксангин- гуанинфосфорибозилтрансферазы - синдромы Леша-Нихена и Келли-Зигмиллера).
- Одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался).
- Дети с площадью поверхности тела <1,25 м2 (примерный детский возраст - до 12 лет).
- Беременность (применение ММФ противопоказано во время беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала).
- Женщины детородного возраста, не использующие высокоэффективные методы контрацепции.
- Период грудного вскармливания.
С осторожностью.
- Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в фазе обострения.
- Одновременный прием ММФ с такролимусом, сиролимусом, с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию.
- Дефицит гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (редкие генетические заболевания, обусловленные наследственным дефицитом гипоксангин- гуанинфосфорибозилтрансферазы - синдромы Леша-Нихена и Келли-Зигмиллера).
- Одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался).
- Дети с площадью поверхности тела <1,25 м2 (примерный детский возраст - до 12 лет).
- Беременность (применение ММФ противопоказано во время беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала).
- Женщины детородного возраста, не использующие высокоэффективные методы контрацепции.
- Период грудного вскармливания.
С осторожностью.
- Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в фазе обострения.
- Одновременный прием ММФ с такролимусом, сиролимусом, с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию.
Use during pregnancy and lactation
Применение ММФ противопоказано во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих высокоэффективные методы контрацепции. Перед началом терапии пациентов с репродуктивным потенциалом, как мужчин, так и женщин, необходимо проинформировать о повышенном риске гибели плода и врожденных пороках развития.
Следует провести консультацию о мерах предотвращения беременности и ее планировании.
Перед началом терапии ММФ у пациенток детородного возраста должен быть получен отрицательный результат 2 тестов на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл; второй тест должен быть проведен через 8-10 дней после первого и непосредственно перед началом приема ММФ.
Повторные тесты на беременность должны проводиться во время стандартных визитов во время последующего наблюдения. Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой. Пациентки должны быть проинформированы, что в случае наступления беременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом.
Вследствие мутагенного и тератогенного эффекта ММФ женщины детородного возраста должны использовать 2 надежных метода контрацепции одновременно (поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии ММФ), включая по меньшей мере один высокоэффективный метод, до начала терапии, во время терапии и в течение 6 недель после прекращения терапии ММФ. если воздержание от половой жизни невозможно. Ведущим активную половую жизнь мужчинам рекомендуется использовать презервативы во время лечения и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения.
Использовать презервативы должны как мужчины с нормальной репродуктивной функцией, гак и мужчины после вазэктомии, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости, также применимы к мужчинам, перенесшим вазэктомию. Кроме того, женщинам-партнершам пациентов-мужчин рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы ММФ.
При пострегистрационном применении у детей пациенток, получавших лечение ММФ в комбинации с другими иммуносупрессантами во время беременности, были выявлены врожденные пороки развития, в том числе множественные.
Наиболее часто отмечались следующие пороки развития:
- пороки развития лица, такие как расщепленная губа, расщепленное нёбо, микрогнатия и гипертелоризм глазниц;
- аномалии развития уха (например, аномалия формы или отсутствие наружного/среднего уха) и глаза (например, колобома, микрофтальм);
- пороки развития пальцев (например, полидактилия, синдактилия, брахидактилия);
- аномалии сердца, такие как дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок;
- пороки развития пищевода (например, атрезия пищевода);
- пороки развития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков).
В медицинской литературе сообщалось о пороках развития у 23-27% живорожденных детей, подвергшихся воздействию ММФ во время внутриутробного развития. Для сравнения, риск пороков развития у живорожденных детей составляет приблизительно 2% в общей популяции и приблизительно 4-5% у пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов, получающих лечение другими иммуносупрессантами помимо ММФ.
У пациенток, получавших ММФ, выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.
По данным медицинской литературы, риск у пациентов, получавших ММФ. составил 45-49% по сравнению с частотой 12-33% у пациентов, получавших лечение другими иммуносупрессантами после трансплантации солидных органов.
Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности.
ММФ противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.
У крыс ММФ выделяется с молоком.
Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно.
Следует провести консультацию о мерах предотвращения беременности и ее планировании.
Перед началом терапии ММФ у пациенток детородного возраста должен быть получен отрицательный результат 2 тестов на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл; второй тест должен быть проведен через 8-10 дней после первого и непосредственно перед началом приема ММФ.
Повторные тесты на беременность должны проводиться во время стандартных визитов во время последующего наблюдения. Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой. Пациентки должны быть проинформированы, что в случае наступления беременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом.
Вследствие мутагенного и тератогенного эффекта ММФ женщины детородного возраста должны использовать 2 надежных метода контрацепции одновременно (поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии ММФ), включая по меньшей мере один высокоэффективный метод, до начала терапии, во время терапии и в течение 6 недель после прекращения терапии ММФ. если воздержание от половой жизни невозможно. Ведущим активную половую жизнь мужчинам рекомендуется использовать презервативы во время лечения и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения.
Использовать презервативы должны как мужчины с нормальной репродуктивной функцией, гак и мужчины после вазэктомии, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости, также применимы к мужчинам, перенесшим вазэктомию. Кроме того, женщинам-партнершам пациентов-мужчин рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы ММФ.
При пострегистрационном применении у детей пациенток, получавших лечение ММФ в комбинации с другими иммуносупрессантами во время беременности, были выявлены врожденные пороки развития, в том числе множественные.
Наиболее часто отмечались следующие пороки развития:
- пороки развития лица, такие как расщепленная губа, расщепленное нёбо, микрогнатия и гипертелоризм глазниц;
- аномалии развития уха (например, аномалия формы или отсутствие наружного/среднего уха) и глаза (например, колобома, микрофтальм);
- пороки развития пальцев (например, полидактилия, синдактилия, брахидактилия);
- аномалии сердца, такие как дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок;
- пороки развития пищевода (например, атрезия пищевода);
- пороки развития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков).
В медицинской литературе сообщалось о пороках развития у 23-27% живорожденных детей, подвергшихся воздействию ММФ во время внутриутробного развития. Для сравнения, риск пороков развития у живорожденных детей составляет приблизительно 2% в общей популяции и приблизительно 4-5% у пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов, получающих лечение другими иммуносупрессантами помимо ММФ.
У пациенток, получавших ММФ, выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.
По данным медицинской литературы, риск у пациентов, получавших ММФ. составил 45-49% по сравнению с частотой 12-33% у пациентов, получавших лечение другими иммуносупрессантами после трансплантации солидных органов.
Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности.
ММФ противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.
У крыс ММФ выделяется с молоком.
Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно.
Method of drug use and dosage
Внутрь.
Взрослые.
Профилактика отторжения трансплантата почки.
Прием препарата необходимо начать в течение 72 ч после проведения операции трансплантации. Пациентам с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г 2 раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у пациентов после пересадки почки не установлены. У пациентов, получавших 2 г ММФ в сутки, профиль безопасности был в целом лучше, чем у получавших ММФ в суточной дозе 3 г.
Профилактика отторжения трансплантата сердца.
Прием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Рекомендованный режим дозирования - по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).
Профилактика отторжения трансплантата печени.
Прием препарата необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования - по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).
Дозирование в особых случаях.
При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента ( см раздел «Особые указания»).
У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации.
<25 мл/мин/1,73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют ( см раздел «Особые указания»).
Коррекции дозы у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата не требуется ( см раздел «Фармакокинетика в особых клинических случаях»). Пациентам, перенесшим пересадку почки и имеющим тяжелое поражение паренхимы печени, коррекции дозы не требуется ( см раздел «Фармакокинетика в особых клинических случаях»).
Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.
У пациентов пожилого возраста (65 лет н старше), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза составляет 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени - 1,5 г 2 раза в сутки ( см раздел «Особые указания»).
Дети.
Профилактика отторжения трансплантата почки.
- У пациентов детского возраста старше 12 лет, перенесших трансплантацию почки, при площади поверхности тела 1,25-1,50 м2 возможно применение ММФ в форме капсул по 750 мг 2 раза в сутки (суточная доза 1,5 г).
- При площади поверхности тела более 1,50 м2 возможно применение ММФ в форме капсул по 1 г 2 раза в сутки (суточная доза 2 г).
- Данные по безопасности и эффективности препарата у пациентов детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.
Взрослые.
Профилактика отторжения трансплантата почки.
Прием препарата необходимо начать в течение 72 ч после проведения операции трансплантации. Пациентам с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г 2 раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у пациентов после пересадки почки не установлены. У пациентов, получавших 2 г ММФ в сутки, профиль безопасности был в целом лучше, чем у получавших ММФ в суточной дозе 3 г.
Профилактика отторжения трансплантата сердца.
Прием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Рекомендованный режим дозирования - по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).
Профилактика отторжения трансплантата печени.
Прием препарата необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования - по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).
Дозирование в особых случаях.
При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента ( см раздел «Особые указания»).
У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации.
<25 мл/мин/1,73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют ( см раздел «Особые указания»).
Коррекции дозы у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата не требуется ( см раздел «Фармакокинетика в особых клинических случаях»). Пациентам, перенесшим пересадку почки и имеющим тяжелое поражение паренхимы печени, коррекции дозы не требуется ( см раздел «Фармакокинетика в особых клинических случаях»).
Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.
У пациентов пожилого возраста (65 лет н старше), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза составляет 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени - 1,5 г 2 раза в сутки ( см раздел «Особые указания»).
Дети.
Профилактика отторжения трансплантата почки.
- У пациентов детского возраста старше 12 лет, перенесших трансплантацию почки, при площади поверхности тела 1,25-1,50 м2 возможно применение ММФ в форме капсул по 750 мг 2 раза в сутки (суточная доза 1,5 г).
- При площади поверхности тела более 1,50 м2 возможно применение ММФ в форме капсул по 1 г 2 раза в сутки (суточная доза 2 г).
- Данные по безопасности и эффективности препарата у пациентов детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.
Overdose
Данных о передозировке ММФ у человека нет. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано. Резвившиеся при передозировке нежелательные явления совпадали с известным профилем безопасности препарата. Ожидается, что передозировка ММФ, вероятно, приведет к иммуносупрессии (как следствие этого - к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга. В случае развития нейтропении прием ММФ следует прекратить или снизить дозу препарата. МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа, однако при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся.
Препараты. связывающие желчные кислоты. например. колестирамин. могут способствовать выведению МФК из организма. увеличивая ее экскрецию.
Препараты. связывающие желчные кислоты. например. колестирамин. могут способствовать выведению МФК из организма. увеличивая ее экскрецию.
Side effects
Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.
Данные клинических исследований.
Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических ( см раздел «Особые указания»).
Злокачественные новообразования.
Как на фоне комбинированной иммуносупрессии, так и при применении ММФ как компонента иммуносупрессивной схемы имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, которые получали ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились в 0,4-1,0% случаев. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 1,6-3,2%.
Пациентов, злокачественные новообразования других типов - у 0,7-2,1% пациентов.
В трехлетних наблюдениях по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявлено каких-либо неожиданных изменений показателя заболеваемости злокачественными новообразованиями по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени пациентов наблюдали не менее 1 года, но менее 3 лет.
Оппортунистические инфекции.
Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии ( см раздел «Особые указания»). В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ (2 или 3 г/сут.) в комбинации с другими иммунодепрессантами у пациентов, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г/сут.), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция (ЦМВ-виремия/ЦМВ-синдром - 13,5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. После пересадки почки сепсис (как правило, связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов, получавших ММФ. чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФ в дозе 3 г/сут., частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших ММФ в дозе 2 г/сут.
Дети (3 месяца-18 лет).
Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме ММФ в дозе 600 мг/м2 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (n=100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако такие побочные реакции, как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия, чаще (≥10%) встречались у детей, особенно в возрасте до 6 лет.
У пациентов пожилого и старческого возраста (65 лет и старше) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной ЦМВ-инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста ( см раздел «Особые указания»).
Нежелательные явления, отмеченные у ≥10% и у 3-<10% пациентов, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по суточной дозе 2 и 3 г), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени, приведены в таблице.
* Всего n=1483; ** всего n=578; *** всего n=564.
В трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.
Пострегистрационное применение препарата.
Инфекции:
Отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.
Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших препарат Микофенолата мофетил- ТЛ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития НМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.
У пациентов, принимавших ММФ.
Наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки.
Со стороны крови и иммунной системы: случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) и гипогаммаглобулинемии наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.
Аномалии развития:
В пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи врожденных пороков развития у детей пациенток, принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: у пациенток, получавших ММФ, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.
Со стороны органов пищеварения:
Колит (иногда ЦМВ-этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок.
Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях.
Данные клинических исследований.
Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических ( см раздел «Особые указания»).
Злокачественные новообразования.
Как на фоне комбинированной иммуносупрессии, так и при применении ММФ как компонента иммуносупрессивной схемы имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, которые получали ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились в 0,4-1,0% случаев. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 1,6-3,2%.
Пациентов, злокачественные новообразования других типов - у 0,7-2,1% пациентов.
В трехлетних наблюдениях по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявлено каких-либо неожиданных изменений показателя заболеваемости злокачественными новообразованиями по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени пациентов наблюдали не менее 1 года, но менее 3 лет.
Оппортунистические инфекции.
Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии ( см раздел «Особые указания»). В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ (2 или 3 г/сут.) в комбинации с другими иммунодепрессантами у пациентов, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г/сут.), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция (ЦМВ-виремия/ЦМВ-синдром - 13,5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. После пересадки почки сепсис (как правило, связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов, получавших ММФ. чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФ в дозе 3 г/сут., частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших ММФ в дозе 2 г/сут.
Дети (3 месяца-18 лет).
Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме ММФ в дозе 600 мг/м2 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (n=100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако такие побочные реакции, как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия, чаще (≥10%) встречались у детей, особенно в возрасте до 6 лет.
У пациентов пожилого и старческого возраста (65 лет и старше) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной ЦМВ-инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста ( см раздел «Особые указания»).
Нежелательные явления, отмеченные у ≥10% и у 3-<10% пациентов, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по суточной дозе 2 и 3 г), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени, приведены в таблице.
| Системно- органный класс | Частота нежелательных явлений | Нежелательные явления после пересадки почки (n=991)* | Нежелательные явления после пересадки сердца (n=289)** | Нежелательные явления после пересадки печени (n=277)*** |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | 3-<10% | Инфекции, сепсис | Инфекции, сепсис | Инфекции, сепсис |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ≥10% | Анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения | Анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы | Анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения |
| 3-<10% | Экхимозы, полицитемия, кровотечения | Петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени, кровотечения | Экхимозы, увеличение протромбинового времени, панцитопения, кровотечения | |
| Нарушения со стороны эндокринной системы | 3-<10% | Сахарный диабет, заболевание паращитовидных желез (повышение уровня паратиреоидного гормона) | Сахарный диабет, синдром Иценко-Кушинга, гипотиреоз | Сахарный диабет |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ≥10% | Ацидоз (метаболический или респираторный), гиперволемия, увеличение массы тела | ||
| 3-<10% | Ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, увеличение массы тела | Алкалоз, дегидратация, подагра, гиповолемия, гипоксия, респираторный ацидоз, жажда, похудание, гиперволемия | Ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, гипоксия, гиповолемия, увеличение массы тела, похудание | |
| Нарушения со стороны нервной системы | ≥10% | Головокружение, бессонница, тремор, головная боль | Ажитация, тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, гипертонус, бессонница, парестезии, сонливость, тремор, возбуждение, головная боль | Тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, бессонница, парестезии, тремор, головная боль |
| 3-<10% | Тревога, депрессия, гипертонус, парестезии, сонливость | Судороги, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, расстройства мышления, вертиго, головокружение | Ажитация, судороги, делирий, сухость во рту, гинертонус, гипестезии, нейропатия, психоз, сонливость, расстройства мышления, бред, возбуждение | |
| Нарушения со стороны органа зрения | ≥10% | Амблиопия | ||
| 3-<10% | Амблиопия, катаракта, конъюнктивит | Нарушения зрения, конъюнктивит, кровоизлияния в глаз | Нарушения зрения, амблиопия, конъюнктивит | |
| Нарушения со стороны органа слуха лабиринтные нарушения | 3-<10% | Глухота, боль в ухе, шум в ушах | Глухота | |
| Нарушения со стороны сердца | ≥10% | Аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот | Тахикардия | |
| 3-<10% | Стенокардия, мерцание предсердий, тахикардия, сердцебиение | Стенокардия, аритмии, (суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия, трепетание и мерцание предсердий, тахикардия), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, обмороки | Мерцание предсердий, аритмии, брадикардия, обмороки | |
| Нарушения со стороны сосудов | ≥10% | Повышение артериального давления | Понижение и повышение артериального давления | Понижение и повышение артериального давления |
| 3-<10% | Понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тромбоз, вазодилатация | Ортостатическая гипотензия, легочная гипертензия, вазоспазм, повышение венозного давления | Артериальный тромбоз, вазодилатация | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ≥10% | Усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, бронхит | Астма, усиление кашля, одышка, фарингит, плевральный выпот, пневмония, ринит, синусит | Усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, плевральный выпот, синусит, ателектаз |
| 3-<10% | Астма, плевральный выпот, отек легких, ринит, синусит | Апноэ, ателектаз, бронхит, носовое кровотечение, кровохарканье, икота, новообразования, пневмоторакс, отек легких, усиление отделения мокроты, изменение голоса | Астма, бронхит, носовое кровотечение, гипервентиляция, пневмоторакс, отек легких, кандидоз дыхательных путей, ринит | |
| Нарушения со стороны ЖКТ | ≥10% | Запор, диарея, диспепсия, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животе | Запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животе | Анорексия, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грыжа, перитонит, асцит, боли в животе, вздутие живота |
| 3-<10% | Анорексия, метеоризм, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, кандидоз ЖКТ, гингивит, гиперплазия десен, кишечная непроходимость, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, гастрит, грыжа, вздутие живота | Анорексия, дисфагия, гастроэнтерит, гингивит, гиперплазия десен, мелена, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, грыжа, вздутие живота | Дисфагия, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость, мелена, изъязвление слизистой оболочки полости рта, эзофагит, поражение прямой кишки, язва желудка | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | ≥10% | Повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), билирубинемия | Билирубинемия, холангит, холестатическая желтуха, гепатит, повышение активности «печеночных» ферментов (включая ACT, АЛТ) | |
| 3-<10% | Нарушения функции печени, повышение концентрации щелочной фосфатазы, гепатит, повышение активности «печеночных» ферментов (включая ACT, АЛТ) | Нарушения функции печени, повышение концентрации щелочной фосфатазы, желтуха, повышение активности «печеночных» ферментов (включая ACT, АЛТ) | Желтуха | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ≥10% | Акне, простой герпес | Акне, простой герпес, опоясывающий лишай, сыпь | Сыпь, зуд, повышенная потливость, труднозаживающие раны |
| 3-<10% | Выпадение волос, доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, опоясывающий лишай, гирсутизм, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи (в том числе актинический кератоз), повышенная потливость, кожные язвы, сыпь | Доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, геморрагии, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи, повышенная потливость, кожные язвы, труднозаживающие раны, целлюлит | Акне, грибковый дерматит, геморрагии, простой герпес, опоясывающий лишай, гирсутизм, доброкачественные новообразования кожи, кожные язвы, везикулобуллезная сыпь, целлюлит, отек мошонки, абсцессы | |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ≥10% | Боли в спине | Судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, боли в спине | Боли в спине |
| 3-<10% | Боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость | Боли в суставах, боли в шее | Боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, остеопороз | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ≥10% | Гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путей | Нарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводящих путей | Нарушение функции почек (снижение функции ночек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводящих путей |
| 3-<10% | Альбуминурия, дизурия, гидронефроз, пиелонефрит, частое мочеиспускание | Дизурия, гематурия, никтурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание и задержка мочи | Острая почечная недостаточность, дизурия, гематурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание мочи | |
| Нарушения со стороны половых органов, молочных желез | 3-<10% | Импотенция | Импотенция | |
| Общие расстройства и нарушения | ≥10% | Астения, лихорадка, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис | Астения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис | Астения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис |
| 3-<10% | Кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль | Кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль, бледность кожных покровов | Кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), гриппоподобный синдром, недомогание, боли в шее | |
| Лабораторные и инструментальные данные | ≥10% | Гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия | Гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, повышение активности ферментов (ЛДГ, ACT, АЛТ) в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия | Гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия |
| 3-<10% | Повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (гамма-глутамилтранспептидазы, ЛДГ, ACT и АЛТ) в сыворотке крови, повышение концентрации креатинина сыворотки крови, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперурикемия | Повышение активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипофосфатемия | Повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ACT и АЛТ в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперфосфатемия, гипонатриемия |
* Всего n=1483; ** всего n=578; *** всего n=564.
В трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.
Пострегистрационное применение препарата.
Инфекции:
Отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.
Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших препарат Микофенолата мофетил- ТЛ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития НМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.
У пациентов, принимавших ММФ.
Наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки.
Со стороны крови и иммунной системы: случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) и гипогаммаглобулинемии наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.
Аномалии развития:
В пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи врожденных пороков развития у детей пациенток, принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: у пациенток, получавших ММФ, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.
Со стороны органов пищеварения:
Колит (иногда ЦМВ-этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок.
Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях.
Special instructions
Новообразования.
Как на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ как компонента иммуносупрессивной схемы имеется повышенный риск развития лимфом и злокачественных новообразований, особенно кожи ( см раздел «Побочное действие»). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.
Как и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.
Инфекции.
Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом ( см раздел «Побочное действие»). Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или С, или инфекции, вызванной полиомавирусами.
Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у больных - носителей вирусов гепатита В или С, получавших иммуносупрессивную терапию. Случаи развития НМЛ, ассоциированные с JC-вирусом, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших препарат Микофенолата мофетил-ГЛ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития НМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога.
У пациентов, перенесших трансплантацию почки и принимавших препарат Микофенолата мофетил-ТЛ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда - к гибели трансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ, для выявления больных с риском развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом. При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, необходимо рассмотреть вопрос о снижении иммуносупрессии.
Система крови и иммунная система.
Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших препарат Микофенолата мофетил-ТЛ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККД при применении препарата Микофенолата мофетил- ГЛ неизвестен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы препарата Микофенолата мофетил-ТЛ или его отмены. Однако у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат. Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.
При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови: в течение 1-го месяца - еженедельно, в течение 2-го и 3-го месяцев лечения - 2 раза в месяц, а затем на протяжении 1-го года - ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин ( см раздел «Дозирование в особых случаях»). При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов.
<1,3х103/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.
В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.
Желудочно-кишечный тракт.
Прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ). Необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.
ММФ является ингибитором ИМФДГ, поэтому, с теоретической точки зрения, не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Нихена и Келли-Зигмиллера).
Взаимодействие.
Необходимо соблюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК (например, циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта (например, сиролимус и белагацепт), и наоборот. Данный переход может привести к изменению экспозиции МФК. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, оказывающих влияние на печеночно- кишечный цикл МФК (например, колестирамин, антибиотики), по причине их способности понижать плазменную концентрацию и эффективность препарата Микофенолата мофетил-ТЛ.
Отношение риска и пользы одновременного применения ММФ и такролимуса или сиролимуса не установлено. ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг и их одновременный прием не изучался.
Особые группы пациентов.
Препарат Микофенолата мофетил-ТЛ противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.
У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью следует избегать применения доз более 1 г 2 раза в сутки ( см разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»).
Коррекции дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако их нужно тщательно наблюдать ( см разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях».
И «Дозирование в особых случаях»). Данные по больным, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющим тяжелую почечную недостаточность, отсутствуют.
У больных старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов ( см раздел «Побочное действие»).
Обращение с препаратом.
Поскольку ММФ в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следует нарушать целостность капсул препарата Микофенолата мофетил-ТЛ. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Учитывая профиль выявленных побочных реакций при приеме ММФ, таких как головокружение, психомоторное возбуждение, бессонница, тремор, сонливость, спутанность сознания, осуществлять вождение автотранспорта, управлять механизмами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, необходимо с учетом профиля побочных эффектов. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Как на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ как компонента иммуносупрессивной схемы имеется повышенный риск развития лимфом и злокачественных новообразований, особенно кожи ( см раздел «Побочное действие»). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.
Как и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.
Инфекции.
Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом ( см раздел «Побочное действие»). Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или С, или инфекции, вызванной полиомавирусами.
Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у больных - носителей вирусов гепатита В или С, получавших иммуносупрессивную терапию. Случаи развития НМЛ, ассоциированные с JC-вирусом, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших препарат Микофенолата мофетил-ГЛ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития НМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога.
У пациентов, перенесших трансплантацию почки и принимавших препарат Микофенолата мофетил-ТЛ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда - к гибели трансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ, для выявления больных с риском развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом. При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, необходимо рассмотреть вопрос о снижении иммуносупрессии.
Система крови и иммунная система.
Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших препарат Микофенолата мофетил-ТЛ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККД при применении препарата Микофенолата мофетил- ГЛ неизвестен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы препарата Микофенолата мофетил-ТЛ или его отмены. Однако у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат. Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.
При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови: в течение 1-го месяца - еженедельно, в течение 2-го и 3-го месяцев лечения - 2 раза в месяц, а затем на протяжении 1-го года - ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин ( см раздел «Дозирование в особых случаях»). При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов.
<1,3х103/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.
В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.
Желудочно-кишечный тракт.
Прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ). Необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.
ММФ является ингибитором ИМФДГ, поэтому, с теоретической точки зрения, не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Нихена и Келли-Зигмиллера).
Взаимодействие.
Необходимо соблюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК (например, циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта (например, сиролимус и белагацепт), и наоборот. Данный переход может привести к изменению экспозиции МФК. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, оказывающих влияние на печеночно- кишечный цикл МФК (например, колестирамин, антибиотики), по причине их способности понижать плазменную концентрацию и эффективность препарата Микофенолата мофетил-ТЛ.
Отношение риска и пользы одновременного применения ММФ и такролимуса или сиролимуса не установлено. ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг и их одновременный прием не изучался.
Особые группы пациентов.
Препарат Микофенолата мофетил-ТЛ противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.
У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью следует избегать применения доз более 1 г 2 раза в сутки ( см разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»).
Коррекции дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако их нужно тщательно наблюдать ( см разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях».
И «Дозирование в особых случаях»). Данные по больным, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющим тяжелую почечную недостаточность, отсутствуют.
У больных старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов ( см раздел «Побочное действие»).
Обращение с препаратом.
Поскольку ММФ в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следует нарушать целостность капсул препарата Микофенолата мофетил-ТЛ. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Учитывая профиль выявленных побочных реакций при приеме ММФ, таких как головокружение, психомоторное возбуждение, бессонница, тремор, сонливость, спутанность сознания, осуществлять вождение автотранспорта, управлять механизмами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, необходимо с учетом профиля побочных эффектов. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Interaction
Ацикловир.
При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при применении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.
Аитациды и ингибиторы протонного насоса.
При совместном применении препарата Микофенолата мофетил-ТЛ с антацидами (алюминия и магния гидроксидом) и с ингибиторами протонного насоса (ИПП) (лансопразолом и пантопразолом) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантата у пациентов, принимающих препарат Микофенолата мофетил-ТЛ одновременно с ИПП и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на антациды, так как при их приеме одновременно с препаратом Микофенолата мофетил-ТЛ концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме препарата Микофенолата мофетил-ТЛ с ИПП.
Колестирамин.
После применения разовой дозы ММФ 1,5 г у здоровых добровольцев, предварительно принимавших по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию ( см раздел «Особые указания»).
Циклоспорин.
ММФ не влияет па фармакокинетику циклоспорина, однако циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК.
Что может привести к увеличению AUCМФК примерно на 30% при прекращении приема циклоспорина у пациентов после трансплантации почек, получающих препарат Микофенолата мофетил-ТЛ и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимус или белатацепт с аналогичными дозами препарата Микофенолата мофетил-ТЛ). Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммуносупрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменения экспозиции МФК.
Телмисартан.
Одновременное применение телмисартана с ММФ приводит к уменьшению концентрации МФК примерно на 30%.
Телмисартан оказывает влияние на выведение МФК путем увеличения экспрессии гамма-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что, в свою очередь, увеличивает экспрессию и активность гена UGT1A9. Не было выявлено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при сравнении частоты отторжения трансплантата и профилей нежелательных явлений у пациентов, получающих препарат Микофенолата мофетил-ТЛ с или без сопутствующей терапии телмисартаном.
Ганцикловир.
По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику ММФ ( см разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях».
И «Особые указания») и ганцикловира можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКТ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФ не нужно.
Если ММФ и ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) применяют у пациентов с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать пациентов.
Пероральные контрацептивы.
В исследовании с участием 18 женщин с псориазом при одновременном приеме на протяжении 3 менструальных циклов препарата Микофенолата мофетил-ТЛ в дозе 1 г 2 раза в сутки с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02-0.04 мг) и левоноргестрел (0,05-0,20 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05-0,10 мг), не было выявлено клинически значимого воздействия препарата Микофенолата мофетил-ТЛ на концентрации прогестерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. Таким образом, ММФ не оказывал влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов.
Фармакокинетика пероральных контрацептивов не изменялась в клинически значимой степени при совместном применении с препаратом Микофенолата мофетил-ТЛ.
Однако во время приема препарата Микофенолата мофетил-ТЛ дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции ( см раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Такролимус.
При одновременном применении не выявлено влияния на AUC и max >Cmax МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек применение препарата Микофенолата мофетил-ТЛ не влияло на концентрацию такролимуса. У пациентов со стабильным печеночным трансплантатом AUC.
Такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1,5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.
Сиролимус.
У пациентов после трансплантации почек одновременный прием препарата Микофенолата мофетил-ТЛ и циклоспорина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и препарата Микофенолата мофетил-ТЛ.
Рифампицин.
После коррекции дозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70% (AUC0-12) У пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуются контроль экспозиции МФК и коррекция дозы препарата Микофенолата мофетил-ТЛ для поддержания клинического эффекта при совместном применении.
Антибиотики, приводящие к гибели бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу в кишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию МФКГ/МФК, что, в свою очередь, может привести к снижению системной экспозиции МФК.
Доступна информация о следующих антибиотиках.
Ципрофлоксацин или амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой.
У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии исчезает. Клиническое значение этого явления неизвестно, поскольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной.
Экспозиции МФК.
Норфлоксацин и метронидазол.
Применение норфлоксацина в комбинации с метронидазолом снижает AUC0-48 МФК на 30% после однократного приема препарата Микофенолата мофетил-ТЛ. При отдельном применении одного из этих антибиотиков такое влияние на системную экспозицию МФК отсутствует.
Триметоприм/сульфаметоксазол.
При комбинированном применении с триметопримом/сульфаметоксазолом влияния на системную экспозицию МФК (AUC, сmax) не отмечалось.
Другие взаимодействия.
При одновременном применении пробенецида и ММФ обезьянами отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.
Севеламер.
Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало max >Cmax и AUC0‑12 МФК на 30 и 25% соответственно.
Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны применяться через 2 ч после приема ММФ, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.
Живые ослабленные вакцины.
Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено ( см раздел «Особые указания»).
При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при применении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.
Аитациды и ингибиторы протонного насоса.
При совместном применении препарата Микофенолата мофетил-ТЛ с антацидами (алюминия и магния гидроксидом) и с ингибиторами протонного насоса (ИПП) (лансопразолом и пантопразолом) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантата у пациентов, принимающих препарат Микофенолата мофетил-ТЛ одновременно с ИПП и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на антациды, так как при их приеме одновременно с препаратом Микофенолата мофетил-ТЛ концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме препарата Микофенолата мофетил-ТЛ с ИПП.
Колестирамин.
После применения разовой дозы ММФ 1,5 г у здоровых добровольцев, предварительно принимавших по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию ( см раздел «Особые указания»).
Циклоспорин.
ММФ не влияет па фармакокинетику циклоспорина, однако циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК.
Что может привести к увеличению AUCМФК примерно на 30% при прекращении приема циклоспорина у пациентов после трансплантации почек, получающих препарат Микофенолата мофетил-ТЛ и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимус или белатацепт с аналогичными дозами препарата Микофенолата мофетил-ТЛ). Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммуносупрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменения экспозиции МФК.
Телмисартан.
Одновременное применение телмисартана с ММФ приводит к уменьшению концентрации МФК примерно на 30%.
Телмисартан оказывает влияние на выведение МФК путем увеличения экспрессии гамма-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что, в свою очередь, увеличивает экспрессию и активность гена UGT1A9. Не было выявлено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при сравнении частоты отторжения трансплантата и профилей нежелательных явлений у пациентов, получающих препарат Микофенолата мофетил-ТЛ с или без сопутствующей терапии телмисартаном.
Ганцикловир.
По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику ММФ ( см разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях».
И «Особые указания») и ганцикловира можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКТ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФ не нужно.
Если ММФ и ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) применяют у пациентов с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать пациентов.
Пероральные контрацептивы.
В исследовании с участием 18 женщин с псориазом при одновременном приеме на протяжении 3 менструальных циклов препарата Микофенолата мофетил-ТЛ в дозе 1 г 2 раза в сутки с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02-0.04 мг) и левоноргестрел (0,05-0,20 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05-0,10 мг), не было выявлено клинически значимого воздействия препарата Микофенолата мофетил-ТЛ на концентрации прогестерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. Таким образом, ММФ не оказывал влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов.
Фармакокинетика пероральных контрацептивов не изменялась в клинически значимой степени при совместном применении с препаратом Микофенолата мофетил-ТЛ.
Однако во время приема препарата Микофенолата мофетил-ТЛ дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции ( см раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Такролимус.
При одновременном применении не выявлено влияния на AUC и max >Cmax МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек применение препарата Микофенолата мофетил-ТЛ не влияло на концентрацию такролимуса. У пациентов со стабильным печеночным трансплантатом AUC.
Такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1,5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.
Сиролимус.
У пациентов после трансплантации почек одновременный прием препарата Микофенолата мофетил-ТЛ и циклоспорина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и препарата Микофенолата мофетил-ТЛ.
Рифампицин.
После коррекции дозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70% (AUC0-12) У пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуются контроль экспозиции МФК и коррекция дозы препарата Микофенолата мофетил-ТЛ для поддержания клинического эффекта при совместном применении.
Антибиотики, приводящие к гибели бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу в кишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию МФКГ/МФК, что, в свою очередь, может привести к снижению системной экспозиции МФК.
Доступна информация о следующих антибиотиках.
Ципрофлоксацин или амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой.
У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии исчезает. Клиническое значение этого явления неизвестно, поскольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной.
Экспозиции МФК.
Норфлоксацин и метронидазол.
Применение норфлоксацина в комбинации с метронидазолом снижает AUC0-48 МФК на 30% после однократного приема препарата Микофенолата мофетил-ТЛ. При отдельном применении одного из этих антибиотиков такое влияние на системную экспозицию МФК отсутствует.
Триметоприм/сульфаметоксазол.
При комбинированном применении с триметопримом/сульфаметоксазолом влияния на системную экспозицию МФК (AUC, сmax) не отмечалось.
Другие взаимодействия.
При одновременном применении пробенецида и ММФ обезьянами отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.
Севеламер.
Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало max >Cmax и AUC0‑12 МФК на 30 и 25% соответственно.
Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны применяться через 2 ч после приема ММФ, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.
Живые ослабленные вакцины.
Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено ( см раздел «Особые указания»).
Conditions of vacation from pharmacies
Отпускают по рецепту.
Expiration date
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Не применять по истечении срока годности.
Storage conditions
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Used in the treatment of
Contraindications of the components
Противопоказания Mycophenolate mofetil.
Гиперчувствительность, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других заболеваний ЖКТ, беременность, кормление грудью, детский возраст.Side effects of the components
Побочные эффекты Mycophenolate mofetil.
Тошнота. рвота. диарея. запор. лейкопения или лейкоцитоз. анемия. тромбоцитопения. повышение частоты инфекционных и септических осложнений. головная боль. инсомния. тремор. лихорадка. астения. люмбаго. гипертония. кашель. фарингит. одышка. периферические отеки. ротоглоточный кандидоз. гематурия. канальцевый некроз. импотенция. акне. гипер- или гипокалиемия. гипергликемия. гипофосфатемия. гиперхолестеринемия. аллергические реакции. сыпь. кожный зуд.Year of updating the information
26,12,2017.