Продолжая работу с сайтом, вы разрешаете использование сookies и соглашаетесь с политикой конфиденциальности.
.,о.,р..и.:г,.и.,н.;н.,а;,л.. .,н.:а,.х.,о.,д.;и.,т..с.:я,, ..н.;а., .,k;,i..b.:e,;r.,i.,s.,.;.r.:u,

Акситиниб

ПроверьАналогиСравни
  1. Фармакологическая группа
  2. Латинское название
  3. Код CAS
  4. При беременности и кормлении грудью
  5. Фармакологическое действие
  6. Аналоги по действию
  7. Входит в состав

Другие названия и синонимы

Axitinib.
Акситиниб

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ

Латинское название

 Axitinibum ( Axitinibi)[[c.
 N-Метил-2-[[3-[(E)-2-пиридин-2-илэтенил]-1H-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид.

Код CAS

 319460-85-0.

При беременности и кормлении грудью

 Адекватные и хорошо контролируемые исследования акситиниба при применении в период беременности у человека не проводились. Акситиниб может вызвать повреждение плода при применении в период беременности. Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности на фоне и в течение 1 нед после терапии акситинибом. При применении данного препарата в период беременности (по жизненными показаниям, когда другие ЛС нельзя применять или они неэффективны) или при наступлении беременности у пациентки, получающей акситиниб, она должна быть проинформирована о потенциальном риске развития нежелательных эффектов у плода.
 Исследования влияния акситиниба на продукцию грудного молока у женщин, его способность проникать в грудное молоко или оказывать негативное влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не проводились. С учетом того, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, а также возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует либо прекратить грудное кормление, либо завершить терапию акситинибом, принимая во внимание важность данного препарата для матери.[[n.
 Список кодов МКБ-10.

Фармакологическое действие

 Фармакологическое действие - противоопухолевое, ингибитор тирозинкиназы.[[f.
 Механизм действия.
 Акситиниб представляет собой мощный и селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor receptors - VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3), участвующих в механизмах патологического ангиогенеза, опухолевого роста и метастазирования злокачественных новообразований. Было показано, что акситиниб обеспечивает мощное ингибирование VEGFR-опосредованной пролиферации и выживаемости клеток эндотелия. Акситиниб ингибирует фосфорилирование VEGFR-2 в сосудах ксенотрансплантатов злокачественных новообразований, экспрессирующих рецепторы-мишени in vivo и обеспечивает замедление опухолевого роста, регресс и ингибирование метастазирования многих экспериментальных моделей злокачественных новообразований.[[k.
 T1/2 акситиниба из плазмы крови варьирует от 2,5 до 6,1 Прием акситиниба в дозе 5 мг 2 раза в сутки приводит к менее чем двукратному кумулированию акситиниба по сравнению с однократным приемом. Ввиду короткого T1/2 акситиниба, равновесное состояние, как ожидается, достигается в течение 2-3 дней после начала терапии.
 Всасывание и распределение. Tmax акситиниба в плазме крови - 4 ч после приема; медиана Tmax в плазме крови варьирует от 2,5 до 4,1.
 Прием акситиниба вместе с пищей с умеренным содержанием жиров приводит к снижению значений экспозиции на 10% по сравнению с приемом натощак. Прием акситиниба вместе с высококалорийной пищей приводит к снижению значений экспозиции на 190% по сравнению с приемом натощак. Таким образом, акситиниб может приниматься вне зависимости от приема пищи.
 Средние значения сmax и AUC возрастают пропорционально повышению дозы акситиниба в диапазоне доз от 5 до 10 мг. Связывание акситиниба in vitro с белками плазмы крови человека составляет ≥99% (преимущественно - с альбумином, в умеренной степени - с α1-кислым гликопротеином). При приеме акситиниба в дозе 5 мг 2 раза в сутки после приема пищи геометрическая средняя сmax и суточное значение AUC у больных распространенным почечно-клеточным раком составляли 27,8 нг/мл и 265 нг·ч/мл соответственно. Геометрическое среднее клиренса и Vd составляли 38 л/ч и 160 л соответственно.
 Метаболизм и выведение. Акситиниб преимущественно метаболизируется в печени с участием изоферментов сYP3A4/5 и в меньшей степени - сYP1A2, сVP2C19 и УДФ-ГТ 1A1 (UGT1A1). После перорального приема меченого радиоактивным изотопом акситиниба в дозе 5 мг 30-60% введенной дозы радиоактивности обнаруживалось в фекалиях и 23% - в моче. На долю неизмененного акситиниба приходилось 12% введенной дозы, и он являлся основным компонентом, обнаруживавшимся в фекалиях, но не обнаруживался в моче. В моче большая доля радиоактивности приходилась на карбоновую кислоту - производное акситиниба и его сульфоксидный метаболит. В плазме крови на долю N-глюкуронида приходилась наибольшая доля циркулирующей радиоактивности (50%), на долю неизмененного акситиниба и его сульфоксидного метаболита приходилось приблизительно 20% циркулирующей радиоактивности.
 Сульфоксидный и N-глюкуронидный метаболиты обладали приблизительно в 400 и 8000 раз меньшей активностью in vitro соответственно в отношении VEGFR-2 по сравнению с неизмененным акситинибом.
 Особые группы пациентов.
 Пол, раса и возраст. Было показано отсутствие клинически значимого влияния возраста, пола, массы тела, расы, функции почек, генотипов УДФ-ГТ 1A1 или сYP2C19 на параметры фармакокинетики акситиниба.
 Дети. Применение акситиниба у пациентов младше 18 лет не исследовалось.
 Нарушение функции печени. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что акситиниб метаболизируется преимущественно в печени. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значения системной экспозиции акситиниба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А но классификации Чайлд-Пью) были идентичны, а у пациентов с нарушением функции печени средней степени выраженности (класс В по классификации Чайлд-Пью) - выше. Применение акситиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не исследовалось.
 Нарушение функции почек. Применение акситиниба у пациентов с нарушением функции почек не исследовалось. На основании фармакокинетического популяционного анализа не были отмечены значительные отличия клиренса акситиниба у пациентов с имеющимся нарушением функции почек средней и тяжелой степени (15 мл/мин ≤Cl креатинина < 89 мл/мин).[[p.
 Распространенный почечно-клеточный рак (в качестве терапии второй линии).[[r.
 Повышенная чувствительность к акситинибу и другим компонентам препарата;
 Тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью);
 Артериальные тромбоэмболии в течение предшествующих 12 мес;
 Венозные тромбоэмболии в течение предшествующих 6 мес;
 Метастатическое поражение головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующее лечение;
 Недавно перенесенные или имеющиеся в настоящее время желудочно-кишечные кровотечения;
 Беременность и период грудного вскармливания;
 Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).
 С осторожностью. Наличие факторов риска артериальных тромбоэмболий (такие как транзиторная ишемическая атака. инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения). венозных тромбоэмболий (такие как тромбоэмболия легочной артерии. тромбоз глубоких вен и окклюзии или тромбозы центральной вены сетчатки) в тч в анамнезе. дефицит лактазы. непереносимость лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция. нарушение функции почек тяжелой степени (Cl креатинина < 15 мл/мин).[[e.
 Наиболее частыми (≥20%) нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии акситинибом, являлись диарея, повышение АД, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, снижение массы тела, рвота, астения и запор.
 Частота развития нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто - ≥10%; часто - ≥1 и < 10%; нечасто - ≥0,1 и.
 Со стороны сердца и сосудов: очень часто - артериальная гипертензия, кровотечение (в тч носовое кровотечение, гематурия, кровохарканье, ректальное кровотечение, кровоизлияние в головной мозг, желудочное кровотечение и кровотечение в нижнем отделе ЖКТ); часто - венозные эмболические и тромботические явления (в тч легочная эмболия, окклюзия/тромбоз вены сетчатки и тромбоз глубоких вен), артериальные эмболические и тромботические явления (в тч транзиторная ишемическая атака и острое нарушение мозгового кровообращения), явления сердечной недостаточности (в тч сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, сердечно-легочная недостаточность, дисфункция левого желудочка, сниженная фракция выброса и правожелудочковая недостаточность), в некоторых случаях - с летальным исходом; нечасто - гипертонический криз.
 Со стороны эндокринной системы. Очень часто - гипотиреоз; часто - гипертиреоз.
 Со стороны органа зрения. Нечасто - окклюзия или тромбоз центральной вены сетчатки.
 Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Часто - шум в ушах.
 Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея, рвота, тошнота, боль в области живота, стоматит, запор, диспепсия; часто - геморрой, боль в верхней части живота, перфорация ЖКТ, свищи, метеоризм, глоссодиния.
 Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - гипербилирубинемия.
 Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита; часто - дегидратация, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипокальциемия.
 Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль, дисгевзия; часто - головокружение; нечасто - синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ), инсульт.
 Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто - артралгия, боль в конечностях; часто - миалгия.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - анемия, полицитемия, тромбоцитопения; нечасто - нейтропения, лейкопения.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - диспноэ, кашель, дисфония; часто - кровохарканье, боль в ротоглотке.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенный синдром), кожная сыпь, сухость кожи; часто - эритема, кожный зуд, алопеция.
 Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто - протеинурия; часто - почечная недостаточность.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек.
 Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - снижение массы тела; часто - повышение концентрации креатинина, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, липазы, амилазы; гипогликемия, гипергликемия, снижение концентрации бикарбонатов, гипернатриемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, снижение концентрации тромбоцитов, белых кровяных телец, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, повышение концентрации тиреотропного гормона.[[v.
 Ингибиторы изоферментов сYP3A4/5.
 Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов сYP3A4/5, в частности с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином, атазанавиром, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом.
 Одновременное применение с кетоконазолом (мощный ингибитор изоферментов сYP3A4/5), приводит к повышению концентрации акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев.
 Грейпфрут или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует также избегать.
 Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не ингибирующих изоферменты сYP3A4/5 или ингибирующих их активность в минимальной степени. При необходимости комбинирования акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов сYP3A4/5 рекомендуется снижение его дозы ( см «Способ применения и дозы»).
 Ингибиторы изоферментов сYP1A2 и сYP2C19.
 Изоферменты сYP1А2 и сYP2C19 поддерживают меньшую часть ( < 10%) путей метаболизма акситиниба. Влияние мощных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении акситиниба и мощных ингибиторов изоферментов сYP1A2 и сYP2C19, при этом концентрация акситиниба в плазме крови может повышаться.
 Индукторы изоферментов сYP3A4/5.
 Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными индукторами изоферментов сYP3A4/5, в частности рифампицином, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Рифампицин (мощный индуктор изоферментов сYP3A4/5) снижает средние значения AUC акситиниба у здоровых добровольцев. Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не индуцирующих изоферменты сYP3A4/5 или индуцирующих их активность в минимальной степени, для комбинирования с акситинибом. Средние ингибиторы изоферментов сYP3A4/5 (такие как бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует по возможности избегать.
 Индукция изофермента сYP1A2 во время курения.
 Изофермент сYP1А2 поддерживает меньшую часть ( < 10%) путей метаболизма акситиниба. Влияние индукции изофермента сYP1А2, вызванной курением, на фармакокинетику акситиниба полностью не изучено. Следует учитывать возможность снижения концентрации акситиниба в плазме крови при применении акситиниба у курильщиков.
 Исследования способности акситиниба к ингибированию и индукции цитохрома Р450 и уридин 5 -дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT) in vitro.
 Было показано in vitro, что акситиниб в терапевтических концентрациях в плазме крови не ингибирует активность изоферментов сYP2A6, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1, сYP3A4/5 или UGT1A1.
 В исследованиях in vitro также отмечалось, что акситиниб обладает потенциальной способностью к ингибированию активности изофермента сYP1A2. Поэтому одновременный прием акситиниба с субстратами изофермента сYP1А2 может приводить к повышению концентрации последних (например теофиллина) в плазме крови.
 В исследованиях in vitro также было показано, что акситиниб обладает потенциальной способностью ингибировать изофермент сYP2C8. Однако одновременное применение акситиниба с паклитакселом, являющимся субстратом изофермента сYP2C8, не приводило к повышению концентрации последнего в плазме крови у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями, что свидетельствует об отсутствии клинически значимого ингибирования изофермента сYP2C8 в данных условиях.
 В исследованиях in vitro с использованием гепатоцитов человека отмечалось, что акситиниб не индуцирует изоферменты сYP1A1, сYP1A2 или сYP3A4/5. Поэтому не ожидается снижение концентрации в плазме крови субстратов данных изоферментов при их одновременном применении с акситинибом in vivo.
 Исследования способности акситиниба к взаимодействию с Р-гликопротеином in vitro.
 В исследованиях in vitro было показано, что акситиниб способен ингибировать Р-гликопротеин, однако данный эффект не ожидается при наличии акситиниба в плазме крови в терапевтических концентрациях. Поэтому на фоне терапии акситинибом не ожидается повышение концентрации дигоксина или других субстратов Р-гликопротеина в плазме крови in vivo.[[a.
 Симптомы. Сообщалось о случае непреднамеренной передозировки препарата у одного пациента. когда он принимал акситиниб в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней. после чего у него отмечалось головокружение (1-й степени тяжести). В клиническом исследовании акситиниба с подбором доз пациенты получали препарат в начальной дозе 10 мг 2 раза в сутки или 20 мг 2 раза в сутки. При этом у них отмечалось повышение АД, ассоциированное с ним развитие судорог и фатальное кровохаркание.
 Лечение. Специфическое лечение передозировки акситиниба не разработано. При подозрении на передозировку следует приостановить терапию акситинибом и провести необходимое поддерживающее лечение.[[o.
 Явления сердечной недостаточности. В ходе терапии акситинибом необходимо периодически мониторировать признаки и симптомы сердечной недостаточности. Лечение явлений сердечной недостаточности может потребовать временного или постоянного прекращения приема акситиниба и/или снижения его дозы.
 Артериальная гипертензия. Имеются сообщения о повышении АД при применении препарата Инлита. В основном данный побочный эффект отмечается в течение 1-го мес терапии, преимущественно в первые 4 дня. Перед началом терапии акситинибом необходимо скорректировать АД. В дальнейшем необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет повышения АД и при необходимости - назначение стандартной гипотензивной терапии. При развитии персистирующей артериальной гипертензии, несмотря на применение гипотензивных средств, необходимо снижение дозы акситиниба. Следует прекратить терапию акситинибом при развитии тяжелой и устойчивой артериальной гипертензии, которая не поддается гипотензивной терапии и не купируется на фоне снижения дозы препарата Инлита. Также следует оценить целесообразность отмены терапии акситинибом при появлении признаков гипертонического криза. Следует учитывать, что после отмены акситиниба пациенты, получающие гипотензивные средства, должны наблюдаться на предмет артериальной гипотензии.
 Артериальная тромбоэмболия. Имеются сообщения о развитии артериальной тромбоэмболии (в тч транзиторная ишемическая атака, нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и окклюзия артерии сетчатки), включая 2 случая с летальным исходом, связанные с нарушением мозгового кровообращения. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Инлита у пациентов с факторами риска артериальной тромбоэмболии или имеющих подобные эпизоды в анамнезе. Следует учитывать, что препарат Инлита не исследовался у пациентов, перенесших артериальную тромбоэмболию в предшествующие 12 мес.
 Венозная тромбоэмболия. Также имеются сообщения о развитии венозной тромбоэмболии (в тч тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, окклюзия вен сетчатки и тромбоз вен сетчатки), включая случаи тромбоэмболии легочной артерии с летальным исходом. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Инлита у пациентов с факторами риска венозной тромбоэмболии или имеющих подобные эпизоды в анамнезе. Следует также учитывать, что препарат Инлита не исследовался у пациентов, перенесших венозную тромбоэмболию в предшествующие 6 мес.
 Нарушения функции щитовидной железы. Рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы до начала терапии акситинибом, а затем периодически - во время лечения. Коррекция гипотиреоза и гипертиреоза должна проводиться в соответствии со стандартными принципами до достижения эутиреоидного состояния.
 Оценка концентрации гемоглобина или гематокрита. На фоне терапии акситинибом может наблюдаться повышение концентрации гемоглобина или гематокрита, отражающее увеличение эритроцитарной массы в организме. Этот феномен может повышать риск развития тромбоэмболий. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации гемоглобина или гематокрита перед началом терапии акситинибом и периодически во время нее. Коррекция повышения концентрации гемоглобина или гематокрита выше ВГН производится в соответствии со стандартными принципами.
 Кровотечения. Сообщалось о случаях развития кровотечений у пациентов, получавших акситиниб (в тч внутричерепное кровоизлияние, гематурия, кровохарканье, кровотечение из нижних отделов ЖКТ и мелена), включая 1 случай с летальным исходом (желудочное кровотечение). Необходимо учитывать, что препарат Инлита не исследовался у пациентов с признаками метастатического поражения головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения, а также у пациентов с недавно перенесенными или имеющимися в настоящее время желудочно-кишечными кровотечениями. В связи с этим, не следует применять препарат Инлита у этих групп пациентов. При развитии любых кровотечений, требующих оказания медицинской помощи, следует временно прекратить терапию акситинибом.
 Перфорация ЖКТ и образование свищей. В клинических исследованиях сообщалось о случаях развития перфорации ЖКТ и образования свищей, включая случаи с летальным исходом. На фоне терапии акситинибом необходимо осуществление периодического мониторинга на предмет клинических проявлений данных состояний.
 Нарушения заживления ран. Формальные исследования влияния акситиниба на процессы заживления ран не проводились.
 Терапию акситинибом следует прекратить не менее чем за 24 ч до выполнения планового оперативного вмешательства. Решение о возобновлении терапии акситинибом в послеоперационном периоде должно основываться на результатах клинической оценки течения раневого процесса.
 СОЗЛ. Представляет собой неврологическое нарушение, которое может проявляться головной болью, судорогами, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами. При этом возможно повышение АД от легкой до тяжелой степени тяжести. Диагноз СОЗЛ подтверждается магнитно-резонансной томографией. Следует прекратить применение препарата Инлита у пациентов с клиническими проявлениями СОЗЛ. Безопасность возобновления терапии акситинибом у пациентов с СОЗЛ в анамнезе неизвестна.
 Протеинурия. Рекомендуется обследование на наличие протеинурии до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения. При развитии протеинурии средней или тяжелой степени выраженности необходимо снижение дозы или временная отмена препарата Инлита.
 Повышение активности печеночных ферментов. Рекомендуется исследование активности АЛТ и ACT и концентрации билирубина до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения.
 Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами. Исследований влияния акситиниба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводилось. Пациенты должны быть проинформированы о возможности развития некоторых нежелательных эффектов, в частности, головокружения и/или утомляемости, на фоне терапии препаратом Инлита.[[ф.
 Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Инлита», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.

Аналоги по действию

Входит в состав

42a96bb5c8a2acfb07fc866444b97bf1
Доступно только при использовании PRO аккаунта
Модератор контента: Васин А.С.