Продолжая работу с сайтом, вы разрешаете использование сookies и соглашаетесь с политикой конфиденциальности.
.,о.,р..и.:г,.и.,н.;н.,а;,л.. .,н.:а,.х.,о.,д.;и.,т..с.:я,, ..н.;а., .,k;,i..b.:e,;r.,i.,s.,.;.r.:u,

Ларопипрант + Никотиновая кислота

ПроверьАналогиСравни
  1. Компоненты комплексного вещества
  2. Фармакологическая группа
  3. Латинское название
  4. Используется в лечении
  5. Фармакологическое действие
  6. Характеристика вещества
  7. Фармакодинамика
  8. Фармакокинетика
  9. Показания к применению
  10. Противопоказания
  11. Ограничения к использованию
  12. При беременности и кормлении грудью
  13. Побочные эффекты
  14. Взаимодействие
  15. Передозировка
  16. Способ применения и дозы
  17. Меры предосторожности применения
  18. Список литературы
  19. Аналоги по действию

Другие названия и синонимы

Laropiprant+Nicotinic acid.

Компоненты комплексного вещества

Фармакологическая группа

Гиполипидемические средства в комбинациях

Латинское название

 Laropiprantum+Acidum nicotinicum ( Laropipranti+Acidi nicitinici).

Используется в лечении

Фармакологическое действие

 Гиполипидемическое.

Характеристика вещества

 Гиполипидемическое средство.

Фармакодинамика

 Комбинированный препарат, содержащий никотиновую кислоту, которая в дозах ≥1000 мг/сут является гиполипидемическим средством, и ларопипрант - мощный селективный антагонист рецептора подтипа 1 (DP1) простагландина D2 (ПГD2). Никотиновая кислота в липидснижающих дозах снижает концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов очень низкий плотности (ХС-ЛПОНП), аполипопротеина В (апо В, основной белок ЛПНП), триглицеридов (ТГ), и липопротеина (a) (Lp(a), модифицированная ЛПНП частица), а также повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина A-I (апо A-I, основной компонент белка ЛПВП).
 Ларопипрант подавляет вызываемые ПГD2 приливы крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, которые сопровождают прием никотиновой кислоты в липидснижающих дозах. Ларопипрант не влияет на концентрацию липидов и не оказывает влияние на фармакодинамику никотиновой кислоты.
 Механизм действия.
 Никотиновая кислота. Механизмы, посредством которых никотиновая кислота модифицирует профиль плазменных липидов, до конца неясны. Никотиновая кислота в липидснижающих дозах подавляет выход свободных жирных кислот (ЖК) из адипоцитов жировой ткани и транзиторно понижает их плазменную концентрацию. Свободные ЖК далее захватываются гепатоцитами для дальнейшего синтеза ТГ в составе ХС-ЛПОНП, что в условиях сниженного количества свободных ЖК сопровождается снижением итогового количества синтезированных ХС-ЛПОНП и апо В. Поскольку ХС-ЛПНП формируются в результате катаболизма ЛПОНП, то снижение количества продуцируемого печенью ХС-ЛПОНП может сопровождаться снижением плазменных концентраций ХС-ЛПНП и общего холестерина. Помимо указанного механизма, основными путями снижения концентрации ТГ может быть опосредованное никотиновой кислотой подавление липогенеза de novo, а также подавление процесса этерификации, формирования ТГ из ЖК в гепатоцитах.
 Ларопипрант: приливы крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, вызванные приемом никотиновой кислоты в липидснижающих дозах, обусловлены высвобождением в коже ПГD2. Известны два подтипа связанных с G-протеином рецептора ПГD2 - DP1 и DP2. Результаты экспериментальных генетических и фармакологических исследований свидетельствуют, что в индуцируемом никотиновой кислотой расширении периферических сосудов задействованы именно DP1-рецепторы. В отличие от ацетилсалициловой кислоты и НПВC, неизбирательно подавляющих продукцию многих ПГ, ларопипрант является селективным антагонистом только ПГD2, подавляющим индуцированные никотиновой кислотой приливы крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, избирательно блокируя действие ПГD2 на рецепторы DP1.
 Действие никотиновой кислоты на липиды.
 Клинические и эпидемиологические данные свидетельствуют, что высокие концентрации ОХС, ХС-ЛПНП, апо В и ТГ способствуют формированию атеросклеротического поражения сосудов и являются фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. И наоборот, высокие концентрации ХС-ЛПВП и апо А-I снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение холестерина ЛПНП приводит к снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Увеличение соотношения фракций ЛПВП2 : ЛПВП3 также снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Предположительно, ЛПВП участвуют в обратном транспорте холестерина из тканей в печень, подавляют в сосудистой стенке воспаление, обусловленное атеросклеротическим процессом, а также обладают антиоксидантным и антитромботическим действием.
 Липопротеины, обогащенные холестерином и ТГ, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), так же как и ЛПНП, способствуют формированию и прогрессированию атеросклероза. Lp(a) представляет собой модифицированную частицу ЛПНП, тоже вносящую свой вклад в повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенная плазменная концентрация ТГ зачастую сочетается с низкой концентрацией ХС-ЛПВП и малых частиц ЛПНП и ассоциируется с другими нелипидными метаболическими факторами риска развития ИБС. Таким образом, плазменная концентрация ТГ не является независимым фактором риска развития ИБС. Считается, что наибольшим потенциалом атерогенности обладают малые плотные частицы ЛПНП.
 Никотиновая кислота в дозах ≥1000 мг/сут снижает концентрацию ХС-ЛПНП, ОХС, ТГ, ХС-ЛПОНП, апо В (основного ЛПНП) и липопротеина (a) (Lp(a). Никотиновая кислота в липидснижающих дозах также повышает концентрацию ХС-ЛПВП и его основного белкового компонента - апо A-I. Никотиновая кислота в большей мере увеличивает концентрацию фракции ЛПВП2, чем ЛПВП3, увеличивая таким образом соотношение ЛПВП2: ЛПВП3. Кроме этого, никотиновая кислота в липидснижающих дозах индуцирует смещение в распределении ЛПВП от мелких плотных частиц к частицам более крупного размера. Оценка клинической значимости этого эффекта нуждается в дальнейших исследованиях.
 Ларопипрант.
 Подавление приливов крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, вызываемых никотиновой кислотой в липидснижающих дозах.
 Приливы крови к коже, вызываемые никотиновой кислотой в липидснижающих дозах, обусловлены расширением поверхностных сосудов кожи и сопровождаются покраснением, ощущением тепла/жара, кожного зуда или покалывания, преимущественно в области головы, шеи и верхней части туловища. Приливы крови к коже опосредуются в основном ПГD2, выделяемым клетками кожи. После однократного приема внутрь никотиновой кислоты в липидснижающих дозах начало приливов крови к коже головы, шеи и верхней части туловища совпадает со значительным увеличением плазменной концентрации 9α,11β-ПГF2, являющегося метаболитом ПГD2. Применение никотиновой кислоты в липидснижающих дозах не сопровождается увеличением плазменных концентраций метаболитов гистамина и концентраций основных метаболитов ПГЕ2 в моче.
 Ларопипрант - эффективный и селективный антагонист подтипа 1 рецепторов ПГD2 - DP1. В доклинических исследованиях было показано, что воздействие на данные рецепторы является основным механизмом развития приливов крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, обусловленных действием никотиновой кислоты в липидснижающих дозах. Ларопипрант уменьшает выраженность приливов крови к коже, вызываемых никотиновой кислотой. Снижение приливов крови (по опросникам пациентов) коррелировало с уменьшением симптомов вазодилатации, связанных с действием никотиновой кислоты (по данным измерений интенсивности кровотока в сосудах кожи). В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с целью оценки дополнительного эффекта ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг на выраженность приливов крови к коже головы, шеи и верхней части туловища, вызванных применением комбинации ларопипрант+никотиновая кислота (40/2000 мг) принимали участие 77 здоровых добровольцев. Исследование проводили в четырех группах по типам лечения: А - комбинация ларопипрант+никотиновая кислота (40/2000 мг) с плацебо; В - комбинация ларопипрант+никотиновая кислота (40/2000 мг) с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг; С - плацебо; D - комбинация ларопипрант+никотиновая кислота (20/1000 мг) с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг. У здоровых добровольцев, получавших комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота (40/2000 мг), предварительный прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг не оказывал дополнительного эффекта по уменьшению выраженности приливов крови к коже, вызванных никотиновой кислотой в липидснижающих дозах ( см «Побочные действия»).
 Влияние на функцию тромбоцитов.
 Ларопипрант является эффективным и селективным антагонистом подтипа 1 рецепторов ПГD2 (DP1).
 Ларопипрант также обладает сродством к рецепторам тромбоксана А2 (TP), которое в 190 раз слабее сродства к рецепторам DP1.
 Влияние ларопипранта на функции тромбоцитов было изучено в серии исследований. В терапевтических дозах ларопипрант не оказывал клинически значимого влияния на функции тромбоцитов, включая время кровотечения и индуцируемую коллагеном агрегацию тромбоцитов. Продемонстрировано, что ларопипрант не снижал антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты и не оказывал влияния на время кровотечения на фоне приема ацетилсалициловой кислоты ( см «Взаимодействие»).
 Клинические исследования.
 В группах пациентов, получавших комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота в дозе 40/2000 мг в сочетании с или без ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы по сравнению с плацебо, наблюдалось существенное снижение концентраций ХС-ЛПНП (−18,9%, −0,5% соответственно), ТГ (−21,7%, 3,6% соответственно), соотношения ХС-ЛПНП : ХС-ЛПВП (−28,9%, 2,3% соответственно), ХС неЛПВП (холестерин нелипопротеинов высокой плотности) (−19%, 0,8% соответственно), апо В (−16,4%, 2,5% соответственно), ОХС (−9,2%, −0,6% соответственно), Lp(a) (−17,6%, 1,1% соответственно) и соотношения ОХС : ХС-ЛПВП (−21,2%, 1,9% соответственно) и в то же время существенно увеличивался ХС-ЛПВП (18,8%, −1,2% соответственно) и апо A-I (11,2%, 4,3% соответственно) по отношению к исходным значениям. В целом, лечебный эффект по всем параметрам липидного профиля был постоянным во всех подгруппах пациентов. Среди пациентов, получавших комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота или никотиновую кислоту в форме с замедленным высвобождением, или плацебо и принимавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (29% аторвастатин [5-80 мг], 54% симвастатин [10-80 мг], 17% другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы [2,5-180 мг] (правастатин, флувастатин, розувастатин, ловастатин) 9% дополнительно принимали эзетимиб [10 мг]. Эффект, оказываемый на липидный профиль, был одинаков, независимо от того, получали ли пациенты комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота как монотерапию или в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и/или эзетимибом.
 В многоцентровом двойном слепом 12-недельном факториальном исследовании сравнивалась группа пациентов, получавших комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота (20/1000 мг) совместно с симвастатином, с группами пациентов, получавших монотерапию симвастатином и монотерапию комбинацией ларопипрант+никотиновая кислота (20/1000 мг) на протяжении 4 нед. Было показано существенное снижение концентраций ХС-ЛПНП (−44,2%, −37,4%, −8,2% соответственно), ТГ (−25,8%, −15,7%, −18,7% соответственно), ОХС (−27,9 %, −25,8 %, −4,9 % соответственно) и существенное увеличение концентрации ХС-ЛПВП (19,2%, 4,2%, 12,5% соответственно). При сравнении групп пациентов, принимавших комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота (40/2000 мг) совместно с симвастатином, с группой пациентов, получавших монотерапию симвастатином и монотерапию комбинацией ларопипрант+никотиновая кислота (40/2000 мг) на протяжении 12 нед, наблюдалось существенное снижение концентраций ХС-ЛПНП (−47,9%, −37%, −17% соответственно), ТГ (−33,3 %, −14,7%, −21,6% соответственно), апо В (−41%, −28,8%, −17,1% соответственно) и ОХС (−29,6%, −24,9%, −9,1% соответственно), так же как соотношений ХС-ЛПНП : ХС-ЛПВП (−57,1 %, −39,8 %, −31,2% соответственно) и ОХС : ХС-ЛПВП (−43%, −28%, −24,9% соответственно), ХС неЛПВП (−45,8%, −33,4%, −18,1% соответственно), и наблюдалось существенное увеличение концентрации ХС-ЛПВП (27,5%, 6%, 23,4% соответственно). Дальнейший анализ данных показал, что применение комбинации ларопипрант+никотиновая кислота (40/2000 мг) совместно с симвастатином по сравнению с монотерапией симвастатином существенно повышало концентрацию апо A-I (8,6%, 2,3% соответственно) и существенно снижало концентрацию Lp(a) (−19,8%, 0% соответственно). Исследование эффективности и безопасности применения комбинации ларопипрант+никотиновая кислота одновременно с симвастатином в дозах больше 40 мг не проводилось.

Фармакокинетика

 Всасывание.
 Никотиновая кислота: после одновременного приема никотиновой кислоты с пищей в дозе 2 г в составе 2 табл. комбинации ларопипрант+никотиновая кислота с замедленным высвобождением никотиновой кислоты Тmах в плазме составило в среднем 4 среднее значение AUC0-∞ - 58 мкмоль/л· среднее значение плазменной Сmах - около 20,2 мкмоль/л. Биодоступность (с пищей и без) составляет не менее 72%, исходя из количества никотиновой кислоты, выделяемой почками. Биодоступность никотиновой кислоты не снижается при одновременном приеме внутрь с жирной пищей.
 Ларопипрант: после одновременного приема ларопипранта с пищей в количестве 40 мг в составе 2 табл. комбинации ларопипрант+никотиновая кислота ларопипрант быстро всасывался и Тmах составило в среднем 1 среднее значение AUC0-∞ - примерно 13 мкмоль/л× среднее значение Сmах - около 1,6 мкмоль/л. Скорость и интенсивность всасывания не изменялись при одновременном приеме с жирной пищей. Фармакокинетика ларопипранта имеет линейный характер, значения AUC и Сmах увеличиваются приблизительно пропорционально увеличению дозы. Среднее значение абсолютной биодоступности ларопипранта составляло примерно 71% после приема 2 табл. комбинации ларопипрант+никотиновая кислота (40 мг ларопипранта) натощак.
 Распределение.
 Никотиновая кислота. С белками плазмы связывается менее 20% введенной дозы.
 Ларопипрант: средний ssVss после однократного в/в введения 40 мг ларопипранта здоровым добровольцам - примерно 70 л. Ларопипрант практически полностью (>99%) связывается с белками плазмы независимо от значения плазменной концентрации. Ларопипрант проходит через плацентарный барьер у крыс и кроликов.
 Метаболизм.
 Никотиновая кислота. Метаболизируется двумя путями в зависимости от дозы и скорости введения. Первый путь завершается формированием никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамида. У людей никотинамид далее метаболизируется до N-метилникотинамида (МНА) и N-мeтил-2-пиpидoн-5-кapбoкcaмидa (2PY). Второй путь завершается конъюгацией глицина и никотиновой кислоты с образованием никотинуроновой кислоты. При введении низких доз никотиновой кислоты или сниженной скорости абсорбции метаболизм проходит преимущественно первым путем. При введении высоких доз или высокой скорости абсорбции по мере насыщения никотинуроновой кислотой (первый путь метаболизма) большее количество принимаемой внутрь никотиновой кислоты попадает в системный кровоток в виде никотиновой кислоты ( в неизмененном виде). При введении никотиновой кислоты в дозах 1-2 г увеличение плазменной концентрации никотинуроновой кислоты происходит дозозависимо, и это свидетельствует о том, что при втором пути метаболизма не происходит насыщения при приеме препарата в терапевтических дозах.
 Ларопипрант. Метаболизируется преимущественно путем ацилглюкуронидизации и лишь незначительная часть подвергается окислению. Далее ацилглюкуронид выводится через кишечник (с желчью) и почками. Ларопипрант и его ацилглюкуронид являются основными компонентами, циркулирующими в системном кровотоке у человека. Основным компонентом, выделяемым с калом (73% радиоактивности), являлся ларопипрант (состоящий из собственно неабсорбировавшегося ларопипранта и/или его гидролизованного конъюгата с глюкуроновой кислотой). В моче ларопипрант определялся в основном в виде ацилглюкуронида (64% радиоактивности) и лишь 5% радиоактивности приходилось на неизмененный ларопипрант. Окисление ларопипранта происходит с участием изофермента сYP3A4, а в процессе глюкуронидизации задействованы несколько изоформ уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (1А1,1A3,1А9 и 2В7).
 Выведение.
 Никотиновая кислота. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов.
 Ларопипрант: выводится преимущественно путем ацилглюкуронидизации с последующей элиминацией глюкуронида через кишечник (с желчью) и почки. После приема внутрь меченного 14С ларопипранта примерно 68% введенной радиоактивности обнаруживали в кале (преимущественно в неизмененном виде). Практически вся введенная доза выводилась в течение 96 1/2T1/2 после одновременного приема с пищей 40 мг ларопипранта (в составе 2 табл. комбинации ларопипрант+никотиновая кислота) составил примерно 17 Равновесное состояние достигалось в течение 2 дней при однократном режиме дозирования с признаками минимальной кумуляции (увеличение AUC примерно в 1,3 раза и Сmах примерно в 1,1 раза).
 Детский возраст.
 Исследования у детей не проводили.
 Пациенты пожилого возраста.
 Никотиновая кислота. Фармакокинетические данные для пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отсутствуют. У пациентов 18-65 лет возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику никотиновой кислоты в липидснижающих дозах. Нет изменений биодоступности никотиновой кислоты при приеме внутрь в зависимости от возраста.
 Ларопипрант. Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется. Возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ларопипранта.
 Пациенты с печеночной недостаточностью.
 Изучение препарата у пациентов с нарушением функции печени не проводили.
 Никотиновая кислота. ( см «Противопоказания» и «Ограничения к применению»).
 Ларопипрант: поскольку препарат выводится преимущественно в виде метаболитов, умеренная печеночная недостаточность оказывает существенное влияние на фармакокинетику ларопипранта, увеличивая значения AUC и Сmах примерно в 2,8 и 2,2 раза соответственно.
 Пациенты с почечной недостаточностью.
 Изучение препарата у пациентов с нарушением функции почек не проводили.
 Никотиновая кислота. ( см «Ограничения к применению»).
 Ларопипрант: по сравнению со здоровыми добровольцам у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (не проходивших процедуру гемодиализа) прием ларопипранта в дозе 40 мг не сопровождался клинически значимыми изменениями значений AUC и Сmах. Соответственно у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности изменение фармакокинетики не ожидается, однако это не распространяется на пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.
 Половая принадлежность.
 Никотиновая кислота. Коррекция дозы никотиновой кислоты по половому признаку не требуется. Половая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику никотиновой кислоты. Биодоступность при приеме внутрь никотиновой кислоты в липидснижающих дозах у мужчин и женщин одинакова. У женщин возможно незначительное увеличение плазменных концентраций никотинуроновой и никотиновой кислоты.
 Ларопипрант. Коррекция дозы у мужчин и женщин не требуется. Половая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ларопипранта.
 Расовая принадлежность.
 Никотиновая кислота. Коррекция дозы никотиновой кислоты по расовой принадлежности не требуется. Расовая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику никотиновой кислоты замедленного высвобождения (основано на данных фармакокинетики для европеоидной и негроидной рас, а также выходцев из стран Южной Америки и коренного индейского населения Северной Америки). Следует соблюдать осторожность при назначении комбинации ларопипрант+никотиновая кислота одновременно с симвастатином или симвастатином/эзетимибом (особенно в дозе симвастатина 40 мг и выше) пациентам, принадлежащим к китайской национальности ( см «Меры предосторожности», Влияние на скелетную мускулатуру).
 Ларопипрант. Коррекция дозы ларопипранта по расовой принадлежности не требуется. Расовая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ларопипранта (основано на данных фармакокинетики для европеоидной, монголоидной и негроидной рас, а также выходцев из стран Южной Америки и коренного индейского населения Северной Америки).

Показания к применению

 Лечение дислипидемии. особенно у пациентов со смешанной дислипидемией (повышение концентрации холестерина ЛПНП и ТГ. снижение концентрации ЛПВП в крови) и пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная семейная и несемейная). Препарат следует применять у пациентов в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , когда ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в монотерапии неэффективны. Может применяться у пациентов в монотерапии только при непереносимости ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы . Во время лечения следует продолжать соблюдение диеты и применение нефармакологических методов (например физические нагрузки, снижение массы тела).

Противопоказания

 Гиперчувствительность. тяжелая печеночная недостаточность или заболевание печени неясного генеза. пептическая язва в активной фазе. артериальное кровотечение. детский возраст до 18 лет. беременность и период грудного вскармливания.

Ограничения к использованию

 Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с заболеваниями печени в анамнезе и/или чрезмерно употребляющим алкоголь.
 С осторожностью при одновременном назначении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений или семейным анамнезом мышечных заболеваний (миотоксичность). Для всех пациентов при одновременном назначении комбинации ларопипрант+никотиновая кислота с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы необходимо отслеживать появление симптомов миопатии/рабдомиолиза.
 Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с нарушением функции почек; сахарным диабетом или риском его развития; нестабильной стенокардией или в острой стадии инфаркта миокарда, особенно получающим нитраты, БКК и α-адреноблокаторы; пациентам с подагрой или предрасположенностью к ней (гиперурикемия); при одновременном назначении с фибратами.
 При применении комбинации ларопипрант+никотиновая кислота ПВ не увеличивается, однако при необходимости хирургического вмешательства необходима тщательная оценка параметров свертывания крови.

При беременности и кормлении грудью

 Изучение действия комбинации ларопипрант+никотиновая кислота на репродуктивную функцию человека не проводилось. Неизвестно, может ли применение препарата во время беременности нанести вред эмбриону или влиять на репродуктивную способность. Не следует назначать во время беременности ( см «Противопоказания»).
 Никотиновая кислота. Не оказывала тератогенного эффекта при введении суточных доз вплоть до 300 мг/кг крысам и до 300 мг/кг кроликам (с превышением в 253 и 104 раз соответственно AUC никотиновой кислоты замедленного высвобождения у человека при приеме 2 табл./сут комбинации ларопипрант+никотиновая кислота). Незначительное снижение среднего набора веса самки и веса плода, неполная оссификация пояснично-крестцовых позвонков, а также случаи неполной оссификации шейного позвонка, сегмента грудины и подъязычной кости у плода наблюдаются при введении доз 1000 мг/кг/сут крысам (с превышением в 959 раз AUC никотиновой кислоты замедленного высвобождения у человека при приеме 2 табл./сут комбинации ларопипрант+никотиновая кислота). Подобные изменения наблюдались при введении доз 900 мг/кг/сут кроликам (с превышением в 629 раз AUC никотиновой кислоты замедленного высвобождения у человека при приеме 2 табл./сут комбинации ларопипрант+никотиновая кислота).
 Ларопипрант. Не оказывал тератогенного эффекта при введении суточных доз вплоть до 100 мг/кг крысам и 125 мг/кг кроликам (с превышением в 153 и 438 раз соответственно AUC ларопипранта у человека при приеме 2 табл./сут комбинации ларопипрант+никотиновая кислота). Незначительное снижение среднего набора веса самки и плода, небольшое увеличение смертности детенышей, а также увеличение частоты появления дополнительного ребра и случаи неполной оссификации сегмента грудины у плода наблюдались при введении доз 400 мг/кг/сут крысам (с превышением в 513 раз AUC ларопипранта у человека при приеме 2 табл./сут комбинации ларопипрант+никотиновая кислота).
 Не следует назначать в период грудного вскармливания. Изучение комбинации ларопипрант+никотиновая кислота на лактирующих животных не проводилось.
 Никотиновая кислота. Выделяется в грудное молоко.
 Ларопипрант. Данные о выделении ларопипранта в грудное молоко отсутствуют. Установлено выделение ларопипранта в молоко крыс.

Побочные эффекты

 Препарат в целом хорошо переносится. Побочные реакции, как правило, легкие и быстро проходящие после отмены ЛС.
 Наиболее частая побочная реакция - приливы крови к коже головы, шеи и верхней части туловища. В четырех объединенных плацебо-контролируемых исследованиях с активным контролем (4747 пациентов) у 12,3% пациентов из 2548. принимавших комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота. приливы крови были расценены как возможно. вероятно или связанные с приемом препарата. В этих исследованиях количество пациентов. принимавших комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота. никотиновую кислоту (с замедленным высвобождением) или плацебо/симвастатин и прекративших прием в связи с выявлением приливов крови к коже головы. шеи и верхней части туловища. сопровождающихся покраснением. чувством жара. кожным зудом или покалыванием. составило 7,2. 16,6 и 0,4% соответственно. Количество пациентов, прекративших прием комбинации ларопипрант+никотиновая кислота в связи с возникновением других специфических нежелательных явлений, составило <1%.
 Во время лечения комбинацией ларопипрант+никотиновая кислота продолжительностью до 1 года в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и без них. помимо приливов крови к коже головы. шеи и верхней части туловища. у пациентов отмечали перечисленные ниже (возможно. вероятно и определенно связанные с применением препарата) побочные реакции с частотой >1%.
 Со стороны ЖКТ. Диарея, диспепсия, тошнота, рвота.
 Со стороны нервной системы. Головокружение, головная боль, парестезия.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Эритема, зуд, сыпь, крапивница.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Чувство жара.
 Реакции гиперчувствительности. Выраженная реакция гиперчувствительности наблюдалась с частотой <1% и характеризовалась множественными симптомами - ангионевротический отек. кожный зуд. эритема. парестезия. потеря сознания. крапивница. приливы крови. одышка. тошнота. непроизвольное мочеиспускание и дефекация. холодный пот. озноб и дрожь. повышение АД. отек губ. жжение. кожные высыпания. артралгия. периферические отеки нижних конечностей и тахикардия.
 Лабораторные параметры. Выраженное и персистирующее увеличение активности трансаминаз наблюдали редко ( см «Ограничения к применению» и «Меры предосторожности», Влияние на печень). Частота клинически значимого увеличения активности сывороточных трансаминаз (AЛT и/или ACT) более чем в 3 раза относительно ВГН составила 1% у пациентов. принимавших комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота совместно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или без. Эти отклонения обычно не сопровождались какими-либо клиническими симптомами, а после отмены препарата показатели возвращались к норме самостоятельно.
 Клинически значимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК). превышающее ВГН более чем в 10 раз наблюдали у 0,3% пациентов. получавших комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или без ( см «Ограничения к применению» и «Меры предосторожности». Влияние на скелетную мускулатуру). Помимо указанных отклонений лабораторных параметров также наблюдали повышение активности ЛДГ. глюкозы натощак. мочевой кислоты. общего билирубина и амилазы. снижение сывороточного содержания фосфора и числа тромбоцитов ( см «Меры предосторожности»).
 Дополнительные неблагоприятные побочные реакции были зарегистрированы в период применения комбинации ларопипрант+никотиновая кислота или других препаратов никотиновой кислоты (в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или без них) или во время клинических исследований комбинации ларопипрант+никотиновая кислота с частотой <1%.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Ринит.
 Со стороны иммунной системы. Анафилактический шок, ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности I типа.
 Со стороны обмена веществ и питания. Снижение толерантности к глюкозе, обострение течения подагры.
 Нарушения психики. Возбуждение, бессонница.
 Со стороны нервной системы. Мигрень, синкопе.
 Со стороны органа зрения. Кистозный отек макулы, токсическая амблиопия.
 Со стороны сердца. Фибрилляция предсердий и другие виды аритмии, сердцебиение, тахикардия.
 Со стороны сосудов. Выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Одышка.
 Со стороны ЖКТ. Боль в животе, отек слизистой оболочки полости рта, отрыжка, пептическая язва.
 Со стороны печени и желчевыводящих путей. Желтуха.
 Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани. Слабость и боль в мышцах.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Акантокератодермия. сухость кожи. гиперпигментация. макулярная сыпь. повышенное потоотделение (ночные и холодные поты). везикулярная и везикулезно-буллезная сыпь.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Астения. озноб. отек лица. генерализованные отеки. боль. периферические отеки.

Взаимодействие

 Взаимодействие никотиновой кислоты с другими ЛС.
 Гипотензивные препараты. Никотиновая кислота может потенцировать действие ганглиоблокаторов и других вазоактивных препаратов с развитием постуральной гипотензии.
 Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ( см «Фармакокинетика» и «Меры предосторожности», Влияние на скелетную мускулатуру). Не отмечено клинически значимого влияния комбинации ларопипрант+никотиновая кислота на фармакокинетические параметры симвастатина, значения AUC и Сmах лактон-симвастатина. Отмечено лишь незначительное увеличение AUC и Сmах симвастатиновой кислоты.
 Ферментные системы цитохрома (CYP). По данным исследований in vitro, никотиновая кислота и ее метаболиты (никотинуровая кислота, метилникотинамид и 1-метил-2-пиридон-5-карбоксамид) не подавляли изоферменты сYP1A2, сYP2B6, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1, СУРЗА4-опосредованные реакции и 3-глюкуронидизацию эстрадиола, опосредованную уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой А1.
 Влияние других лекарственных препаратов на никотиновую кислоту.
 Секвестранты желчных кислот. В связи со снижением секвестрантами желчных кислот биодоступности кислых препаратов, включая никотиновую кислоту, комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота рекомендуется принимать не позднее чем за 1 ч до и не ранее чем через 4 ч после приема препаратов из группы секвестрантов желчных кислот.
 Биодобавки, содержащие никотиновую кислоту. Изучение одновременного применения комбинации ларопипрант+никотиновая кислота с витаминами и другими биодобавками, содержащими большие дозы никотиновой кислоты или никотинамида, не проводилось. При назначении препарата врач должен учитывать уже принимаемую пациентом дозу никотиновой кислоты в составе витаминных препаратов или биодобавок.
 Данные лабораторных исследований. При проведении анализа по определению концентрации глюкозы в моче никотиновая кислота может спровоцировать ложноположительную реакцию с раствором меди сульфата (реагентом Бенедикта).
 Влияние ларопипранта на другие лекарственные препараты.
 Мидазолам. Применение ларопипранта (40 мг) не оказывало влияния на фармакокинетику мидазолама, являющегося субстратом изофермента сYP3A4. Таким образом, ларопипрант не является ингибитором либо индуктором изофермента сYP3A4. Хотя ларопипрант не влиял на параметры мидазолама, плазменная концентрация его основного метаболита - 1-гидроксимидазолама - увеличивалась примерно в 2 раза после применения многократных доз ларопипранта. Поскольку 1-гидроксимидазолам является активным метаболитом, нельзя исключить усиления фармакодинамической активности мидазолама, и, следовательно, при одновременном назначении этих препаратов следует соблюдать осторожность.
 Другие лекарственные препараты. 1-гидроксимидазолам метаболизируется преимущественно уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазами (УГТ) 2В4 и 2В7. Результаты клинических и in vitro исследований свидетельствуют, что ларопипрант является умеренным ингибитором ферментов УГТ2В4/УГТ2В7. Эти ферменты участвуют в метаболизме единичных препаратов. Хотя ларопипрант увеличивает концентрацию этих препаратов не более чем в 2 раза при одновременном назначении комбинации ларопипрант+никотиновая кислота с препаратами, метаболизируемыми ферментами УГТ2В4 или УГТ2В7, следует соблюдать осторожность (например с азидотимидином).
 Ларопипрант не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры следующих препаратов: симвастатин, варфарин, пероральные контрацептивы, розиглитазон и дигоксин. Таким образом, не ожидается межлекарственных взаимодействий ларопипранта с субстратами изоферментов цитохрома 3А4, 2С9, 2С8 и Р-гликопротеином. В исследованиях in vitro >in vitro ларопипрант не подавлял опосредованные изоферментами сYP1A2, сYP2B6, сYP2C19, сYP2D6 или сYP2E1 реакции.
 Клопидогрел. Не наблюдалось существенного влияния ларопипранта на подавление клопидогрелом АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, однако отмечали незначительное подавление клопидогрелом коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов. Клиническая значимость этих явлений не установлена.
 Ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства. В клиническом исследовании одновременный прием ларопипранта и ацетилсалициловой кислоты не оказывал какого-либо влияния на коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов, а также на время кровотечения в сравнении с приемом только ацетилсалициловой кислоты ( см «Фармакология», Влияние на функцию тромбоцитов).
 Ацетилсалициловая кислота и клопидогрел. В клиническом исследовании пациентов с дислипидемией, принимавших одновременно ацетилсалициловую кислоту и клорпидогрел, ларопипрант вызывал транзиторное (в течение 4 ч после приема дозы) подавление функции тромбоцитов in vivo >in vivo (по оценке времени кровотечения и изучению агрегации тромбоцитов). Пациенты, получающие комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота одновременно с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом, должны находиться под регулярным наблюдением.
 Влияние других препаратов на ларопипрант.
 Ингибиторы изофермента сYP3A4. Кларитромицин (мощный ингибитор изофермента цитохрома сYP3A4) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ларопипранта. Таким образом, не ожидается клинически значимого влияния других ингибиторов изофермента сYP3A4 на фармакокинетические параметры ларопипранта.

Передозировка

 В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Имели место случаи передозировки. Максимальная доза комбинации ларопипрант+никотиновая кислота составила 5000/100 мг (5 табл.) без каких-либо последствий для пациентов.
 Никотиновая кислота. В случае передозировки никотиновой кислотой рекомендуется проводить поддерживающее лечение.
 Ларопипрант. При однократном приеме ларопипранта здоровыми добровольцами в дозе до 900 мг и многократном приеме в дозах до 450 мг/сут в течение 10 дней препарат в целом хорошо переносился. Дозы свыше 900 мг у человека не изучены. На фоне длительного приема ларопипранта в суточных дозах 300 мг и выше у пациентов наблюдали удлинение коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов ( см «Фармакология», Влияние на функцию тромбоцитов).

Способ применения и дозы

 Внутрь, вечером во время еды. Таблетки не разжевывать. Начальная доза - 1 табл. 1 раз в сутки (20/1000 мг). Через 4 нед пациентам рекомендуется переходить на поддерживающую дозу - 2 табл. 1 раз в сутки (40/2000 мг). Изучение доз выше 40/2000 мг не проводилось и применение не рекомендуется. Для уменьшения проявлений основного побочного эффекта - приливов крови к коже головы, шеи и верхней части туловища - во время приема препарата не следует употреблять алкоголь, горячие напитки и острую пищу.
 Если пациент прекратил прием препарата на срок менее 7 дней, лечение можно возобновить в обычной дозе. Если перерыв превысил 7 дней, возобновлять лечение следует с начальной дозы - 1 табл. (20/1000 мг), а через неделю можно снова перейти на поддерживающую дозу - 2 табл. (40/2000 мг).
 Пациенты, переходящие от лечения препаратом никотиновой кислоты с замедленным высвобождением в дозе ≥2000 мг на лечение комбинацией ларопипрант+никотиновая кислота, могут начать прием комбинации ларопипрант+никотиновая кислота с 2 табл. (40/2000 мг). Пациенты, переходящие от лечения препаратом никотиновой кислоты с замедленным высвобождением в дозе ≤2000 мг на лечение комбинацией ларопипрант+никотиновая кислота, должны начинать прием комбинации ларопипрант+никотиновая кислота с 1 табл. (20/1000 мг). Пациенты, переходящие от лечения препаратом никотиновой кислоты с немедленным высвобождением на лечение комбинацией ларопипрант+никотиновая кислота, должны начинать прием комбинации ларопипрант+никотиновая кислота с 1 табл. (20/1000 мг), а затем через 4 нед перейти на поддерживающую дозу - 2 табл. (40/2000 мг).
 Применение у пациентов пожилого возраста. Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.
 Применение у детей. Поскольку безопасность и эффективность у детей не изучена, не рекомендуется назначать препарат детям.
 Применение у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью. Изучение применения препарата у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью не проводилось. Как и другие препараты на основе никотиновой кислоты, комбинация ларопипрант+никотиновая кислота противопоказана пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, в тч неясной этиологии. Следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью, поскольку никотиновая кислота и ее метаболиты выводятся преимущественно почками ( см «Противопоказания», «Ограничения к применению», «Фармакокинетика» Пациенты с печеночной недостаточностью).
 Комбинированное лечение. Препарат можно сочетать с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы для усиления гипогликемического действия ( см «Ограничения к применению»). В клинических исследованиях среди 1072 пациентов, получавших комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота, никотиновую кислоту в форме с замедленным высвобождением, или плацебо и принимавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (29% аторвастатин, 54% симвастатин, 17% другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (правастатин, флувастатин, розувастатин, ловастатин) 9% принимали еще и эзетимиб. Ацетилсалициловая кислота не устраняет приливы крови к коже головы, шеи или верхней части туловища, вызванные приемом никотиновой кислоты в липидснижающих дозах, поэтому совместное назначение не обосновано. Поскольку секвестранты желчных кислот снижают биодоступность никотиновой кислоты, комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота рекомендуется принимать не позднее чем за 1 ч до и не ранее чем через 4 ч после приема препаратов из группы секвестрантов желчных кислот.

Меры предосторожности применения

 При назначении препарата в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих препаратов.
 Влияние на печень. Не изучены клинические особенности, связанные с переходом от применения форм с немедленным высвобождением никотиновой кислоты до комбинации ларопипрант+никотиновая кислота, содержащей никотиновую кислоту с замедленным высвобождением. Однако известны случаи развития тяжелой гепатотоксичности вплоть до молниеносного некроза печени на фоне приема одной и той же дозы при переходе от применения форм с немедленным высвобождением - к формам с замедленным высвобождением никотиновой кислоты. Таким образом, при переходе с препаратов никотиновой кислоты в формах с немедленным высвобождением на комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота начальная доза препарата не должна превышать 20 мг/1000 мг.
 Комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота следует с осторожностью назначать пациентам, употребляющим алкоголь, и/или пациентам с заболеваниями печени в анамнезе. Противопоказанием к лечению препаратом являются тяжелые нарушения функции печени, в тч неясной этиологии.
 Как и при лечении другими гиполипидемическими препаратами, применение препаратов никотиновой кислоты может сопровождаться изменением функциональных проб печени. У пациентов, принимавших комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота (2548 пациентов в течение 12-52 нед; в тч лечение в течение 8-48 нед дозой 40/2000 мг), частота увеличения активности AЛT и/или ACT, связанная с лечением (при 3-кратном превышении ВГН), составила 1% и практически не отличалась от показателей в группах лечения никотиновой кислотой в формах с замедленным высвобождением, а также плацебо/симвастатином (0,5 и 0,9% соответственно). Повышение активности трансаминаз является обратимым после отмены препарата.
 Рекомендуется проведение оценки функции печени до начала лечения, а также каждые 6-12 нед на первом году лечения, затем не реже одного раза в 6 мес. При повышении активности трансаминаз рекомендуется регулярное наблюдение до возврата показателей к нормальным значениям. В случае устойчивого повышения активности печеночных трансаминаз (при 3-кратном превышении ВГН) рекомендуется снижение дозы препарата или его отмена.
 Влияние на скелетную мускулатуру. Редкие случаи миопатии (рабдомиолиза) были сопряжены с одновременным приемом никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (>1 г/сут) и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы . У 2548 пациентов после лечения комбинацией ларопипрант+никотиновая кислота в течение 12-52 нед (в тч от 8 до 48 нед дозами 40/2000 мг; сочетанного применения с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы у 1601 пациента) частота повышения активности КФК (более чем в 10 раз по сравнению с ВГН) составила 0,3% и не отличалась от сводного показателя в группах лечения никотиновой кислотой и плацебо/симвастатином (0,2 и 0,2% соответственно). Частота развития миопатии и рабдомиолиза на фоне лечения комбинацией ларопипрант+никотиновая кислота была сравнима с частотой при применении плацебо или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы . При одновременном назначении комбинации ларопипрант+никотиновая кислота с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует тщательно оценить потенциальные пользу и риск, а также внимательно отслеживать у пациентов появление таких симптомов, как повышенная чувствительность, слабость и боль в мышцах, особенно в начальном периоде лечения и после увеличения дозы любого из препаратов. При появлении указанных симптомов следует периодически определять концентрацию КФК, хотя это не является гарантией предотвращения развития тяжелой миопатии.
 При промежуточном анализе результатов текущего клинического исследования независимым комитетом по мониторингу безопасности выявлена повышенная вероятность развития миопатии у пациентов, принадлежащих к китайской нации, принимавших комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота одновременно с симвастатином в дозе 40 мг. Поэтому необходимо принимать дополнительные меры предосторожности при назначении комбинации ларопипрант+никотиновая кислота одновременно с симвастатином или эзетимибом/симвастатином (особенно в дозе симвастатина 40 мг и выше) пациентам, принадлежащим к китайской нации. Поскольку риск развития миопатии при приеме зависит от дозы ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы, не рекомендуется применять комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота одновременно с симвастатином в дозе 80 мг или симвастатин/эзетимиб в дозе 80/10 мг пациентам, принадлежащим к китайской нации. Вероятность повышения риска развития миопатии при применении комбинации ларопипрант+никотиновая кислота одновременно с симвастатином или симвастатином/эзетимибом у других пациентов монголоидной расы неизвестна.
 Нарушение функции почек. Поскольку никотиновая кислота и ее метаболиты выводятся преимущественно почками, комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота следует назначать с осторожностью пациентам с нарушенной функцией почек.
 Влияние на концентрацию глюкозы в плазме Известно, что прием никотиновой кислоты натощак сопровождается увеличением концентрации глюкозы в плазме крови. У 798 пациентов к 24-й нед лечения комбинацией ларопипрант+никотиновая кислота или никотиновой кислотой в лекарственной форме с замедленным высвобождением натощак (541 пациент) средний прирост плазменной концентрации глюкозы составил 4 мг/дл. Средний прирост концентрации гликированного гемоглобина у пациентов с сахарным диабетом составил соответственно 0,2 и 0,1% после лечения комбинацией ларопипрант+никотиновая кислота (n=136) или никотиновой кислотой в лекарственной форме с замедленным высвобождением (n=78) (допускалось изменение гипогликемической терапии). Необходимо проводить наблюдение за пациентами с сахарным диабетом или риском его развития и проводить по мере необходимости коррекцию диеты и гипогликемической терапии.
 Острый коронарный синдром. Как и при применении других препаратов на основе никотиновой кислоты, комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота следует с осторожностью назначать пациентам с нестабильной стенокардией или в острой стадии инфаркта миокарда, особенно если пациенты получают нитраты, БКК и α-адреноблокаторы.
 Влияние на формулу крови. Как и в случае с другими препаратами на основе никотиновой кислоты, лечение комбинацией ларопипрант+никотиновая кислота может сопровождаться незначительным снижением числа тромбоцитов. По данным клинического исследования к 24-й нед лечения комбинацией ларопипрант+никотиновая кислота в дозе 40/2000 мг среднее снижение числа тромбоцитов составило 14%, лечение не было сопряжено с увеличением ПВ. Однако при необходимости хирургического вмешательства обязательна тщательная оценка параметров свертывания крови.
 Влияние на концентрацию мочевой кислоты. Как и в случае с другими препаратами на основе никотиновой кислоты, лечение комбинацией ларопипрант+никотиновая кислота может сопровождаться незначительным увеличением концентрации мочевой кислоты. У пациентов к 24-й нед лечения комбинацией ларопипрант+никотиновая кислота в дозе 40/2000 мг средний прирост концентрации мочевой кислоты составил 14,7% от исходной концентрации. Таким образом, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с подагрой или предрасположенностью к ней.
 Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять автомобилем или работать с техникой. Тем не менее, при вождении автомобиля и управлении техникой следует помнить, что на фоне приема препарата возможно головокружение ( см «Побочные действия»).

Список литературы

 Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Тредаптив®. ЛП-001256, 22.11.2011. - grls.rosminzdrav.ru. 22 с.

Аналоги по действию

42a96bb5c8a2acfb07fc866444b97bf1
Доступно только при использовании PRO аккаунта
Модератор контента: Васин А.С.