Другие названия и синонимы
Foscarnet sodium.
Фармакологическая группа
Латинское название
Natrii Foscarnetum ( Natrii Foscarneti).
Химическое название
Дигидроксифосфинкарбоновой кислоты оксида тринатриевая соль.
Используется в лечении
Код CAS
63585-09-1.
Фармакологическое действие
Противовирусное.
Характеристика вещества
Белый кристаллический порошок, растворим в воде, молекулярная масса 300,1. Водный раствор - прозрачный бесцветный.
Фармакодинамика
Неконкурентно блокирует участок связывания пирофосфата вирусной ДНК-полимеразы, препятствует отщеплению пирофосфата от дезоксинуклеозидтрифосфата и элонгации цепи вирусной ДНК и ингибирует репликацию вируса (вирусостатический эффект). Спектр действия (in vitro) включает вирусы простого герпеса типа 1 и 2, ветряной оспы - опоясывающего герпеса, Эпштейна - Барра, герпеса человека типа 6, цитомегаловируса. Ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ и ДНК-полимеразу вируса гепатита В. Активен в отношении мутантных вирусов простого герпеса и цитомегаловируса, дефицитных по тимидинкиназе и, вследствие этого, устойчивых к ацикловиру и ганцикловиру (для проявления действия не требуется предварительная активация - фосфорилирование тимидинкиназой или киназами). Показана возможность применения у больных с иммунодефицитом при тяжелой, угрожающей жизни цитомегаловирусной инфекции (клиническая эффективность изучена недостаточно). Конкурентно ингибирует котранспорт ионов натрия и фосфата в эпителии почечных канальцев, уменьшает реабсорбцию и увеличивает выведение фосфата почками.
Плохо всасывается из ЖКТ, биодоступность составляет 12-22%. При в/в инфузии в течение 1 ч в 1-й день курса в дозе 57 мг/кг maxCmax и сmin достигаются через 0,9-2 ч и 4-8 ч соответственно. Связывание с белками плазмы крови - 14-17%. Распределение по органам и тканям при нормальной функции почек происходит за 0,4-1,4 объем распределения - 0,3-0,7 л/кг. Проникает через ГЭБ. Концентрации в спинномозговой жидкости при непрерывной в/в инфузии у ВИЧ-инфицированных больных - 13-68%, у пациентов с вирусными инфекциями - 35-103% концентрации в плазме. Откладывается в костях людей; в зубах, особенно эмали, экспериментальных животных. Практически не метаболизируется. Выводится почками. При нормальной функции почек экскретируется в неизмененном виде (80-90%) путем клубочковой фильтрации (до 44%) и канальцевой секреции (до 56%). Может подвергаться реабсорбции в канальцах почек. Конечный Т1/2 составляет 18-88 ч (удлиняется при нарушении функции почек). Внепочечный сl отражает захват костным матриксом. При проведении гемодиализа общий сl достигает 80 мл/мин. Введение в стекловидное тело глаза при цитомегаловирусном ретините хорошо переносится и способствует повышению остроты зрения; Т1/2 из жидкости стекловидного тела составляет примерно 72 после однократной инъекции содержание в стекловидном теле превышает среднюю концентрацию, подавляющую цитомегаловирус на 50%, в течение почти 41.
В экспериментальных условиях вызывает генотоксический (повышает частоту хромосомных аберраций ) и тератогенный (увеличивает число пороков развития скелета) эффект, проникает в грудное молоко (создает концентрации в 3 раза превышающие плазменные). Не оказывает канцерогенного действия и неблагоприятного влияния на фертильность и общую репродуктивную функцию.
Плохо всасывается из ЖКТ, биодоступность составляет 12-22%. При в/в инфузии в течение 1 ч в 1-й день курса в дозе 57 мг/кг maxCmax и сmin достигаются через 0,9-2 ч и 4-8 ч соответственно. Связывание с белками плазмы крови - 14-17%. Распределение по органам и тканям при нормальной функции почек происходит за 0,4-1,4 объем распределения - 0,3-0,7 л/кг. Проникает через ГЭБ. Концентрации в спинномозговой жидкости при непрерывной в/в инфузии у ВИЧ-инфицированных больных - 13-68%, у пациентов с вирусными инфекциями - 35-103% концентрации в плазме. Откладывается в костях людей; в зубах, особенно эмали, экспериментальных животных. Практически не метаболизируется. Выводится почками. При нормальной функции почек экскретируется в неизмененном виде (80-90%) путем клубочковой фильтрации (до 44%) и канальцевой секреции (до 56%). Может подвергаться реабсорбции в канальцах почек. Конечный Т1/2 составляет 18-88 ч (удлиняется при нарушении функции почек). Внепочечный сl отражает захват костным матриксом. При проведении гемодиализа общий сl достигает 80 мл/мин. Введение в стекловидное тело глаза при цитомегаловирусном ретините хорошо переносится и способствует повышению остроты зрения; Т1/2 из жидкости стекловидного тела составляет примерно 72 после однократной инъекции содержание в стекловидном теле превышает среднюю концентрацию, подавляющую цитомегаловирус на 50%, в течение почти 41.
В экспериментальных условиях вызывает генотоксический (повышает частоту хромосомных аберраций ) и тератогенный (увеличивает число пороков развития скелета) эффект, проникает в грудное молоко (создает концентрации в 3 раза превышающие плазменные). Не оказывает канцерогенного действия и неблагоприятного влияния на фертильность и общую репродуктивную функцию.
Показания к применению
Вирусные инфекции у больных СПИД: цитомегаловирусный ретинит. простой герпес с поражением кожи и слизистых оболочек при резистентности к ацикловиру. ветряная оспа - опоясывающий герпес - устойчивые к терапии ацикловиром.
Цитомегаловирусная инфекция у больных с нарушенным иммунитетом: угрожающие жизни пневмония, заболевания ЖКТ, генерализованная инфекция.
Цитомегаловирусная инфекция у больных с нарушенным иммунитетом: угрожающие жизни пневмония, заболевания ЖКТ, генерализованная инфекция.
Противопоказания
Гиперчувствительность.
Ограничения к использованию
Анемия, обезвоживание, выраженное нарушение функции почек, беременность, кормление грудью.
При беременности и кормлении грудью
Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода и ребенка.
Категория действия на плод по FDA. с.
Категория действия на плод по FDA. с.
Побочные эффекты
Со стороны мочеполовой системы. Дозозависимая нефротоксичность - 5-33% - тяжелые нарушения функции почек. вплоть до острого некроза почек и острой почечной недостаточности. нефрогенный несахарный диабет. образование кристаллов препарата в просвете капилляров почечных клубочков. повышение креатинина в сыворотке крови. снижение сl креатинина. в 1-5% - альбуминурия. полиурия. никтурия. дизурия (учащение. урежение или задержка мочеиспускания). менее 1% - гематурия. гломерулонефрит. токсическая нефропатия. нефроз. пиелонефрит. уремия. раздражение уретры. боль и язвы на женских наружных половых органах и половом члене.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): анемия (33%). гранулоцитопения или лейкопения (17%). в 1-5% - тромбоцитопения тромбоцитарные нарушения. лимфаденопатия. гипертензия или гипотензия. усиленное сердцебиение. нарушения ЭКГ. синусовая тахикардия. AV блокада. цереброваскулярные расстройства. приливы крови к лицу. менее 1% - кардиомиопатия. сердечная недостаточность. брадикардия. остановка сердца. экстрасистолия. желудочковая аритмия и фибрилляция. флебит и тромбофлебит поверхностных и мезентериальных вен. нарушение гемостаза. легочная эмболия. уменьшение числа факторов. в тч протромбина . гипохромная анемия. панцитопения. гемолиз. лейкоцитоз. лимфопения.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Нейротоксичность - в 5% и более - головная боль. головокружение. необычная усталость или слабость. депрессия. тревожность. спутанность сознания. парестезия. в тч вокруг рта. уменьшение чувствительности вплоть до онемения кистей. стоп. нейтропатии. подергивания мышц. судороги. в тч судорожные припадки. нарушение зрения. в 1-5% - сонливость или бессонница. нервозность. возбуждение. агрессивность. галлюцинации. амнезия. ступор. деменция. тремор. атаксия. нарушения координации движений. афазия. менее 1% - эмоциональная лабильность. психоз в тч с суицидальными попытками. личностные расстройства. гипестезии. дискинезия. экстрапирамидные расстройства. гиперкинезия. гемипарез. параплегия. паралич. в тч голосовых связок. гиперрефлексия. тетаническое состояние. неврит. энцефалопатия. отек мозга. кома. нистагм. нарушения слуха и речи.
Со стороны органов ЖКТ. В 5% и более - тошнота. рвота. отсутствие аппетита. диарея. боль (в полости рта. брюшной полости ). в 1-5% - сухость полости рта. язвенный стоматит. дисфагия. ректальное кровотечение. мелена. панкреатит. нарушения функции печени. изменение печеночных проб (ферменты. билирубин ). менее 1% - энтерит. энтероколит. гастроэнтерит. колит. включая псевдомембранозный. тенезмы. проктит. лейкоплакия полости рта. язва (языка. пищевода. двенадцатиперстной кишки. толстого кишечника). паралитический илеус. кровоточивость. в тч в полости рта. холецистит. гепатит. гепатоспленомегалия.
Со стороны обмена веществ. В 5% и более - минеральный и электролитный дисбаланс (гипокалиемия. гипокальциемия. гипомагнезиемия. гипофосфатемия или гиперфосфатемия). в 1-5% - гипонатриемия. гиперкальциемия. ацидоз. менее 1% - дегидратация. гиперволемия. глюкозурия. гипохлоремия. гипопротеинемия.
Со стороны респираторной системы. В 5% и более - приступы кашля. одышка. в 1-5% - ринит. синусит. фарингит. пневмония. расстройства дыхания. дыхательная недостаточность. пневмоторакс. бронхоспазм. менее 1% - ларингит. бронхит. плевральный выпот. легочное кровотечение. угнетение дыхания.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине, кистях, стопах (5% и более), артралгия и миалгия (1-5%), артрозы и синовиты (менее 1%).
Со стороны кожных покровов. В 5% и более - высыпания. повышение потоотделения. в 1-5% - зуд. изъязвления. себорея. эритема и изменения цвета кожи. менее 1% - акне. алопеция. дерматит. зуд в области анального отверстия и гениталий. псориаз. сухость кожи.
Прочие. В 5% и более - лихорадка. бактериальные и грибковые инфекции. сепсис. летальный исход. в 1-5% - уменьшение массы тела. кахексия. отеки. в месте инъекции - воспаление. боль. абсцессы. менее 1% - гипотермия или злокачественная гипотермия. асцит. синкопе.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): анемия (33%). гранулоцитопения или лейкопения (17%). в 1-5% - тромбоцитопения тромбоцитарные нарушения. лимфаденопатия. гипертензия или гипотензия. усиленное сердцебиение. нарушения ЭКГ. синусовая тахикардия. AV блокада. цереброваскулярные расстройства. приливы крови к лицу. менее 1% - кардиомиопатия. сердечная недостаточность. брадикардия. остановка сердца. экстрасистолия. желудочковая аритмия и фибрилляция. флебит и тромбофлебит поверхностных и мезентериальных вен. нарушение гемостаза. легочная эмболия. уменьшение числа факторов. в тч протромбина . гипохромная анемия. панцитопения. гемолиз. лейкоцитоз. лимфопения.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Нейротоксичность - в 5% и более - головная боль. головокружение. необычная усталость или слабость. депрессия. тревожность. спутанность сознания. парестезия. в тч вокруг рта. уменьшение чувствительности вплоть до онемения кистей. стоп. нейтропатии. подергивания мышц. судороги. в тч судорожные припадки. нарушение зрения. в 1-5% - сонливость или бессонница. нервозность. возбуждение. агрессивность. галлюцинации. амнезия. ступор. деменция. тремор. атаксия. нарушения координации движений. афазия. менее 1% - эмоциональная лабильность. психоз в тч с суицидальными попытками. личностные расстройства. гипестезии. дискинезия. экстрапирамидные расстройства. гиперкинезия. гемипарез. параплегия. паралич. в тч голосовых связок. гиперрефлексия. тетаническое состояние. неврит. энцефалопатия. отек мозга. кома. нистагм. нарушения слуха и речи.
Со стороны органов ЖКТ. В 5% и более - тошнота. рвота. отсутствие аппетита. диарея. боль (в полости рта. брюшной полости ). в 1-5% - сухость полости рта. язвенный стоматит. дисфагия. ректальное кровотечение. мелена. панкреатит. нарушения функции печени. изменение печеночных проб (ферменты. билирубин ). менее 1% - энтерит. энтероколит. гастроэнтерит. колит. включая псевдомембранозный. тенезмы. проктит. лейкоплакия полости рта. язва (языка. пищевода. двенадцатиперстной кишки. толстого кишечника). паралитический илеус. кровоточивость. в тч в полости рта. холецистит. гепатит. гепатоспленомегалия.
Со стороны обмена веществ. В 5% и более - минеральный и электролитный дисбаланс (гипокалиемия. гипокальциемия. гипомагнезиемия. гипофосфатемия или гиперфосфатемия). в 1-5% - гипонатриемия. гиперкальциемия. ацидоз. менее 1% - дегидратация. гиперволемия. глюкозурия. гипохлоремия. гипопротеинемия.
Со стороны респираторной системы. В 5% и более - приступы кашля. одышка. в 1-5% - ринит. синусит. фарингит. пневмония. расстройства дыхания. дыхательная недостаточность. пневмоторакс. бронхоспазм. менее 1% - ларингит. бронхит. плевральный выпот. легочное кровотечение. угнетение дыхания.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине, кистях, стопах (5% и более), артралгия и миалгия (1-5%), артрозы и синовиты (менее 1%).
Со стороны кожных покровов. В 5% и более - высыпания. повышение потоотделения. в 1-5% - зуд. изъязвления. себорея. эритема и изменения цвета кожи. менее 1% - акне. алопеция. дерматит. зуд в области анального отверстия и гениталий. псориаз. сухость кожи.
Прочие. В 5% и более - лихорадка. бактериальные и грибковые инфекции. сепсис. летальный исход. в 1-5% - уменьшение массы тела. кахексия. отеки. в месте инъекции - воспаление. боль. абсцессы. менее 1% - гипотермия или злокачественная гипотермия. асцит. синкопе.
Взаимодействие
Аминогликозиды, амфотерицин В нефротоксичные средства повышают риск токсического действия на почки; средства, влияющие на уровень кальция в крови - гипокальциемии, пентамидин - тяжелой гипокальциемии и гипомагниемии, нефротоксичности; зидовудин - развития анемии. Фармацевтически несовместим (не следует смешивать в одном шприце) с 30% раствором декстрозы для инъекций, раствором Рингера с лактатом для инъекций растворами, содержащими кальций. Образует осадок при смешивании с ацикловиром, ганцикловиром, амфотерицином В, ко-тримоксазолом, ванкомицином, добутамина гидрохлоридом, дроперидолом. Образует газ в сочетании с диазепамом, лоразепамом, мидазоламом, прометазина гидрохлоридом, дигоксином. Раствор изменяет окраску и/или мутнеет в сочетании с дифенгидрамина гидрохлоридом, лейковорина кальциевой солью, прохлорперазином.
Передозировка
Симптомы. Судороги вплоть до судорожного статуса, почечная недостаточность, парестезия в области губ или вокруг рта, электролитный дисбаланс, кома.
Лечение. Симптоматическая терапия, гидратация, гемодиализ.
Лечение. Симптоматическая терапия, гидратация, гемодиализ.
Способ применения и дозы
В/в инфузионно, с постоянной скоростью (дозы до 60 мг/кг в течение 1 большие - не менее 2 ч) с помощью инфузионного насоса, в неразбавленном виде (24 мг/мл) только через центральную систему для в/в введения, после разбавления (в соотношении 1:1 только 5% раствором декстрозы для инъекций или 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций до 12 мг/мл) в периферическую вену. Взрослым и подросткам при цитомегаловирусном ретините - в начальной дозе 60 мг/кг (инфузия в течение не менее 1 ч) каждые 8 ч (возможно - по 90-100 мг/кг каждые 12 ч); на протяжении 18-21 дня, затем в поддерживающей дозе 90-120 мг/кг 1 раз в сутки. На фоне нарушения функции почек необходимо уменьшение поддерживающих доз в соответствии с сl креатинина. В случае наличия анамнестических данных о непереносимости ацикловира на фоне значительного нарушения функции почек вводят в стекловидное тело глаза в дозе 1200-2400 мкг в виде неразбавленного раствора 6 раз с интервалами 72 затем 1 раз в неделю. Простой герпес, ветряная оспа - опоясывающий герпес - только в/в инфузионно по 40 мг/кг каждые 8 ч в течение 14-21 дня в зависимости от реакции организма (до заживления - в случае простого герпеса).
Меры предосторожности применения
Следует воздерживаться от применения у детей и пациентов старше 65 лет (безопасность и эффективность использования не определены). При нарушении функции почек, в тч у пожилых пациентов, требуется корректировка доз или интервалов между ними. Во время лечения следует регулярно контролировать содержание ионов кальция, магния, фосфата и калия в сыворотке крови (2-3 раза в нед при начальной и 1 раз в нед поддерживающей терапии), систематически проводить клинические анализы крови (в тч определение уровня гемоглобина). Рекомендуется мониторинг уровня азота мочевины и креатинина в сыворотке крови не менее 2-3 раз в неделю во время начального курса и не менее 1 раза в неделю при поддерживающей терапии.
При цитомегаловирусном ретините необходимо регулярное офтальмологическое исследование в начале лечения, при завершении индуктивной терапии и каждые 4 нед во время поддерживающего курса. При сохранении остаточной активности процесса и локализации повреждений около желтого пятна или диска зрительного нерва осмотры проводятся чаще, в случае неактивного процесса, локализованного на периферии сетчатки - урежаются. Для профилактики нефротоксичности следует обеспечивать достаточную гидратацию. Больным рекомендуется обмывание наружных половых органов после мочеиспускания (во избежание риска изъязвлений). При случайном попадании раствора на кожу и в глаза необходимо промывание водой. Следует избегать быстрого в/в введения, превышения рекомендуемых доз, частоты и скорости инфузии.
При цитомегаловирусном ретините необходимо регулярное офтальмологическое исследование в начале лечения, при завершении индуктивной терапии и каждые 4 нед во время поддерживающего курса. При сохранении остаточной активности процесса и локализации повреждений около желтого пятна или диска зрительного нерва осмотры проводятся чаще, в случае неактивного процесса, локализованного на периферии сетчатки - урежаются. Для профилактики нефротоксичности следует обеспечивать достаточную гидратацию. Больным рекомендуется обмывание наружных половых органов после мочеиспускания (во избежание риска изъязвлений). При случайном попадании раствора на кожу и в глаза необходимо промывание водой. Следует избегать быстрого в/в введения, превышения рекомендуемых доз, частоты и скорости инфузии.
Особые указания
Неразбавленный раствор стабилен в течение 24 ч при комнатной температуре; разбавленный раствор пригоден к использованию в течение 24 Раствор не следует замораживать (возможно образование осадка), после случайного замораживания не используют.