Зидовудин

Противопоказания Zidovudine.

 Потенциально опасные для жизни реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона) к этому ДВ в анамнезе.

Использование препарата Zidovudine при кормлении грудью.

 Беременность.
 Реестр беременных.
 В США существует Реестр антиретровирусных ЛС для беременных (Antiretroviral Pregnancy Registry - APR), в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию в тч зидовудина во время беременности. Медицинским работникам рекомендуется регистрировать своих пациенток в APR.
 Обзор рисков.
 Доступные данные из APR не показывают различий в количестве случаев развития врожденных дефектов при применении зидовудина по сравнению с фоновой частотой развития врожденных дефектов 2,7% в референтной популяции Программы врожденных дефектов Атланты (Metropolitan Atlanta сongenital Defects Program - MACDP) ( см «Применение при беременности и кормлении грудью», Данные). APR использует MACDP в качестве эталонной популяции США для врожденных дефектов среди населения в целом. MACDP оценивает данные о женщинах и младенцах ограниченного географического района и не включает исходы для родов, произошедших при сроке беременности менее 20 нед. О частоте выкидышей в APR не сообщается. Расчетная фоновая частота выкидышей при клинически распознанных беременностях в общей популяции США составляет от 15 до 20%. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен.
 Сообщалось о гиперлактатемии, которая может быть связана с митохондриальной дисфункцией, у детей раннего возраста, подвергшихся внутриутробному воздействию зидовудинсодержащих ЛС. Эти события были преходящими и бессимптомными в большинстве случаев. Сообщалось о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинно-следственная связь между этими явлениями и воздействием зидовудинсодержащих ЛС во время внутриутробного или перинатального периодов не установлена ( см «Применение при беременности и кормлении грудью», Результаты).
 В исследовании репродукции у животных пероральное введение зидовудина самкам крыс до спаривания и на протяжении всей беременности приводило к эмбриотоксичности в дозах, которые вызывали системное воздействие (AUC) примерно в 33 раза выше, чем воздействие в рекомендуемой клинической дозе у беременных пациенток. Однако эмбриотоксичность не наблюдалась после перорального введения зидовудина беременным крысам во время органогенеза в дозах, вызывающих системную экспозицию (AUC) примерно в 117 раз выше, чем экспозиция в рекомендуемой клинической дозе у беременных пациенток. Пероральное введение зидовудина беременным кроликам во время органогенеза приводило к эмбриотоксичности в дозах, вызывающих системную экспозицию (AUC) примерно в 108 раз выше, чем экспозиция в рекомендуемой клинической дозе у беременных пациенток. Однако эмбриотоксичность не наблюдалась при дозах, вызывающих системное воздействие (AUC) примерно в 23 раза выше, чем воздействие при рекомендуемой клинической дозе ( см «Применение при беременности и кормлении грудью», Результаты).
 Результаты.
 Результаты, полученные при проведении исследований применения зидовудина у человека. Основываясь на проспективных отчетах APR о более чем 13000 случаев применения зидовудина во время беременности, закончившейся живорождением (в тч более 4000 случаев применения в первом триместре), не было никакой разницы между количеством случаев врожденных дефектов при применении зидовудина по сравнению с фоновой частотой врожденных дефектов 2,7% в контрольной популяции MACDP. Распространенность врожденных дефектов у живорожденных составила 3,2% (95% ДИ: от 2,7 до 3,8%) после применения зидовудинсодержащих схем в первом триместре и 2,8% (95% ДИ: от 2,5 до 3,2%) после второго/третьего триместра применения зидовудинсодержащих схем.
 Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием беременных женщин, инфицированных ВИЧ-1, для определения эффективности зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к плоду. Лечение зидовудином во время беременности снизило уровень передачи ВИЧ-1 от матери к плоду с 24,9% для детей, матери которых получали плацебо, до 7,8% для детей, матери которых принимали зидовудин. Различий в нежелательных явлениях, связанных с беременностью, между группами лечения не было. Из 363 обследованных новорожденных врожденные аномалии встречались с одинаковой частотой у новорожденных, матери которых применяли зидовудин или плацебо. Наблюдаемые аномалии включали проблемы в эмбриогенезе (до 14 нед беременности) или были обнаружены на УЗИ до или сразу после начала приема исследуемого ЛС.
 Было показано, что зидовудин проникает через плаценту, и концентрации в неонатальной плазме крови при рождении были практически равны таковым в материнской плазме крови при родах ( см «Фармакология»). Имеются сообщения о легком преходящем повышении уровня лактата в сыворотке крови, которое может быть связано с митохондриальной дисфункцией, у новорожденных и младенцев, подвергавшихся внутриутробному или перинатальному воздействию зидовудинсодержащих ЛС. Сообщалось о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинно-следственная связь между этими явлениями и воздействием зидовудинсодержащих ЛС во время внутриутробного или перинатального периодов не установлена. Клиническая значимость преходящего повышения уровня лактата в сыворотке крови неизвестна.
 Результаты, полученные в исследованиях у животных. Применение зидовудина у беременных крыс (50, 150 или 450 мг/кг в день, начиная с 26-го дня до спаривания и до 21-го дня после рождения) показало увеличение резорбции плода при дозах, вызывающих системную экспозицию (AUC), примерно в 33 раза превышающую экспозицию при рекомендуемой суточной дозе для человека (300 мг два раза в день). Однако в исследовании при пероральном применении зидовудина при развитии эмбриона/плода у крыс (при дозах 125, 250 или 500 мг/кг в день с 6-го по 15-й дни беременности) не наблюдалось резорбции плода при дозах, вызывающих системную экспозицию (AUC) примерно в 117 раз более высокую, чем при рекомендуемой суточной дозе для человека. При пероральном применении зидовудина исследование эмбрионально-плодового развития у кроликов (при дозе 75, 150 или 500 мг/кг в сутки на 6-18 день беременности) показало усиление резорбции плода при дозе 500 мг/кг в сутки, что приводило к системной экспозиции (AUC), примерно в 108 раз более высокой, чем экспозиция при рекомендуемой суточной дозе для человека; однако не было отмечено резорбции плода при дозах до 150 мг/кг в сутки, что соответствует системной экспозиции (AUC), примерно в 23 раза более высокой, чем экспозиция при рекомендуемой суточной дозе для человека. Эти пероральные исследования развития эмбриона и плода у крыс и кроликов не выявили признаков пороков развития плода при применении зидовудина. В другом исследовании токсичности беременные крысы (при дозе 3000 мг/кг в день с 6 по 15 день беременности) показали выраженную материнскую токсичность и повышенную частоту пороков развития плода при экспозиции, превышающей рекомендуемую суточную дозу для человека более чем в 300 раз на основе AUC. Однако при дозах до 600 мг/кг/сут признаков пороков развития плода не наблюдалось.
 Кормление грудью.
 Обзор рисков.
 Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют ВИЧ-инфицированным матерям в Соединенных Штатах не кормить своих детей грудью, чтобы избежать риска постнатальной передачи инфекции ВИЧ-1. Зидовудин присутствует в материнском молоке. Нет информации о влиянии зидовудина на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии этого ДВ на выработку молока. Из-за возможности передачи ВИЧ-1 (у ВИЧ-отрицательных младенцев), развития резистентности к вирусу (у ВИЧ-положительных младенцев) и побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, матери советуют не кормить грудью, если она принимает зидовудин.