Клинические рекомендации: Хроническая реакция трансплантат против хозяина у детей

• МКБ-10
• D89.8 Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках

 МКБ 10:
 D89.8.
 Год утверждения (частота пересмотра):
 2016 (пересмотр каждые 3 года).
 ID:
 КР528.
 URL:
 Профессиональные ассоциации:
 • Национальное общество детских гематологов и онкологов.
 Утверждены.
 Согласованы.
 Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.

 • Национальное общество детских гематологов и онкологов.

 Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Метод лечения некоторых наследственных и приобретенных гематологических, онкологических и иммунных заболеваний, основанный на замене собственного, патологического кроветворения больного на нормальное кроветворение донора.
 Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Вид трансплантации, когда в качестве трансплантата используется гемопоэтические стволовые клетки от родственного или неродственного донора.
 Комментарий: существует также аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В отличие от аллогенной, при таком варианте терапии используются собственные, заготовленные заранее, гемопоэтические стволовые клетки.
 Гемопоэтические стволовые клетки. Гемопоэтические стволовые клетки - кроветворные стволовые клетки, способные делиться и дифференцироваться в различные популяции зрелых эритроидных клеток (лейкоциты, эритроциты, тромбоциты ); трансплантированные ГСК способны восстанавливать систему кроветворения при ее поражении вследствие болезни или химиотерапии основного заболевания.
 Внутривенные иммуноглобулины. Препараты, содержащие преимущественно нормальный человеческий IgG. Изготовляются из пулированной плазмы тысяч здоровых доноров, с применением специальных методов очистки и вирусинактивации.
 Тест Ширмера. Метод исследование слезопродукции, используемый в офтальмологии.

 Хроническая реакция трансплантат против хозяина. Мультисистемное алло - и аутоиммунное заболевание, возникающее после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и характеризующееся иммунной дисрегуляцией, иммунодефицитом, поражением и нарушением функции различных органов.

 Реакция «трансплантат против хозяина»( РТПХ) является тяжелым клинически значимым осложнением после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Хроническая РТПХ возникает, как правило, на сроках более 3 мес от момента ТГСК и является сложным заболеванием с вовлечением множества органов и систем. Нередко она становится причиной тяжелой инвалидизации пациентов, а также является фактором риска развития тяжелых инфекционных осложнений й на фоне глубокой иммунной дисрегуляции.
 Важную роль в патогенезе данного осложнения играет развитие иммунологического конфликта между зрелыми Т-лимфоцитами донора и антиген-презентирующими клетками реципиента. Современное представление о патогенезе хронической̆ РТПХ выглядит следующим образом: 1) Созревание Т-клеток из донорских клеток-предшественников в тимусе реципиента приводит к дефекту центральной̆ негативной̆ селекции; 2) Активация и экспансия Т-клеток, которые распознают и атакуют неполиморфные эпитопы; 3) Формирование аутореактивных клонов на фоне аллореактивности и иммуносупрессии; 4) Постоянная (хроническая) антигенная стимуляция способствует персистенции и усугублению патологического процесса.
 В-лимфоциты, наряду с Т-лимфоцитами, вносят значительный вклад в развитие патологического процесса, так как именно они презентируют антигены сD4+ Т-клеткам. [1,2].

 Встречаемость хронической РТПХ составляет 25-80% на протяжении первых 2-х лет после ТГСК. Даже при трансплантации от HLA-идентичного сиблинга частота хронической РТПХ регистрируется в 40% случаев. 5-летняя общая выживаемость при экстенсивных формах данного осложнения не превышает 40%.
 Помимо HLA-несовместимости, факторами высокого риска развития хронической РТПХ являются наличие в анамнезе острой РТПХ и более старший возраст пациента [3]. Доказано увеличение риска хронической РТПХ при трансплантации стволовых клеток периферической крови в отличие от трансплантации костного мозга: 67 против 54% соответственно [3]. Это может быть обусловлено пересадкой значительно больших доз зрелых иммунокомпетентных Т-клеток.
 Наиболее частыми локализациями патологического процесса являются полость рта (89%), кожный покров (81%), гастроинтестинальный тракт (48%), печень (47%), глаза (47%).
 В 60% случаев клинические проявления хронической РТПХ появляются после периода «мнимого» благополучия на фоне ремиссии острой РТПХ. У 13% пациентов хроническая РТПХ трансформируется из проявлений острой РТПХ. В 27% случаев возникает de novo, то есть без предшествующей острой РТПХ [4].

1,5,1 Классификация хронической РТПХ на основании распространенности патологического процесса [5]:

 • Локализованная форма - поражение кожи и/или функциональные нарушения печени.
 • Экстенсивная форма - вовлечение в патологический процесс других органов и систем (в дополнение к коже и печени), таких как слизистая ротовой полости, склеры, мышцы, фасции, суставы, гастроинтестинальный тракт, влагалище, легкие ).
 • .5,2Классификация степени тяжести хронической РТПХ *,**. [6]:
 • Легкая форма хронической РТПХ характеризуется вовлечением 1-2 органов или локализаций (кроме легких), без клинически значимого функционального нарушения (максимально 1 балл во всех пораженных органах).
 • Умеренная - вовлечение по меньшей мере одного органа или участка с клинически значимой, но не обширной дисфункцией (максимально 2 балла), либо трех и более органов без нарушения клинической функции (максимально 1 балл в каждом органе).
 • Выраженная - значительная дисфункция (3 балла в каждом органе) либо поражение легких (2 балла и более).
 *Тяжесть поражения отдельных органов и систем оценивается по специальной шкале на основании бальной системы ( см приложение Б).
 ** Вспомогательный материал для определения тяжести хронической РТПХ представлен в приложении Б.

 Жалобы и анамнез.
 Наличие у пациента любых жалоб, в том числе не являющихся на первый взгляд проблемой ТГСК, должно быть оценено с точки зрения вероятности развития хронической РТПХ, проводящим осмотр врачом.
 В начальной стадии заболевания пациент может предъявлять жалобы на сухость и шелушение кожных покровов, сухость и избыточная ломкость волос, преждевременное поседение волос, сухость во рту, чувствительность к приему кислой и острой пищи [7]. Поражение глаз сопровождается жалобами на сухость, зуд и ощущение «песка» в глазах и светобоязнь [8]. При поражении ЖКТ как правило пациенты сильно теряют в весе, могут предъявлять жалобы на анорексию, тошноту, рвоту, нарушения стула [9]. Характерными жалобами при поражении легочной ткани является быстрая утомляемость, одышка при небольшой, ранее преодолеваемой, физической нагрузке. Тугоподвижность суставов, болевой синдром в суставах и мышцах, невозможность выполнения движений в полном объеме могут свидетельствовать о поражении опорно-двигательного аппарата. Женщины перенесшие ТГСК могут иметь жалобы на сухость и болевые ощущения во влагалище.
 Помимо описанных выше характерных жалоб, пациент может предъявлять и другие менее специфичные, но в то же время свидетельствующие о тех или иных функциональных проблемах, что также не должно остаться без внимания и оценки с точки зрения течения посттрансплантационных проблем у пациента.
 2,2 Физикальное обследование.
 Физикальный осмотр является важным этапом для постановки диагноза хроническая РТПХ. Уже на начальном этапе осмотра и оценки физического состояния, данные о снижении массы может стать поводом для дальнейшего более углубленного обследования пациента.
 При осмотре кожных покровов могут быть выявлены очаги гипер- и гипопигментации, сухость и шелушение кожи. Ранняя фаза поражения кожи может напоминать плоский лишай. Повреждения могут быть плоскими или выступающими, варьируют от полигональных папул до более типичных высыпаний. В более поздней фазе наблюдается развитие пойкилодермы. Тяжелое поражение кожи может быть представлено склеродермой, которая нередко приводит к формированию контрактур суставов и ограничению движений. Возможно развитие алопеции и потеря ногтевых пластинок.
 Наличие у пациента склеротических изменений кожи может стать причиной невозможности широкого открытия рта для осмотра. При осмотре полости рта могут быть выявлены гиперкератоидные бляшки и лихеноиды, а также явления стоматита или язвенное поражение.
 Осмотр глаз могут быть обнаружены явления блефарита в виде эритемы и отека век, а также явления кератоконъюнктивита, что должно стать поводом для более углубленного обследования и консультации офтальмолога для выявления полного спектра проблем и назначения специфической терапии.
 Изменение геометрии суставов и нарушение подвижности или ограничение объема движений может быть следствием не только склеродермии, но и, в более тяжелых случаях, поражения суставов.
 При поражении легких возможно появление жесткого дыхания, аускультативные признаки бронхиолита.
 При наличие у пациента полисерозитов могут быть выявлены признаки, свидетельствующие о наличие выпота в плевральных полостях, приглушение сердечных тонов при гидроперикардитах, наличие свободной жидкости в брюшной полости.
 При гинекологическом осмотре у могут быть обнаружены явления атрофии слизистой влагалища, возможны рубцовые изменения.
 Как правило тяжелая хроническая РТПХ является патологическим симптомокомплексом, состоящим из множества проблем. Однако, возможно и изолированное поражение отдельных органов и систем, в связи с чем каждое из перечисленных выше нарушений выявляемых при физикальном обследовании, может являться самостоятельным клиническим проявлением хронической РТПХ.
 2 .3 Лабораторная диагностика [10].
 • Рекомендовано выполнение биохимического анализа крови для оценки функционального состояния печени на основании определения уровней общего билирубина и его фракций (прямой и непрямой билирубин), щелочной фосфатазы, АлТ и АсТ, ГГТП [6].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
 Комментарии. Основными диагностическими критериями поражения печени при хронической реакции трансплантат против хозяина являются лабораторные тесты, свидетельствующие о ее функциональном состоянии. Уровень биохимических показателей также является критерием оценки тяжести поражения печени, что соответственно может влиять на степень тяжести хронической РТПХ ( см Приложение Б).
 • Рекомендовано выполнение биохимического анализа крови для оценки уровня мочевины и креатинина [11].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
 Комментарии. Данное исследование должно быть регулярным (1 раз в 14 дней) у пациентов, получающих терапию РТПХ ингибиторами кальциневрина (такролимус, циклоспорин А) с целью своевременной диагностики токсической нефропатии и принятия мер для изменения алгоритма терапии РТПХ.
 • Рекомендовано измерение концентрации ингибиторов кальциневрина (такролимус, циклосопорин А). Необходимо выполнение 1 раз в 2 недели (не реже 1 раза в 30 дней) для пациентов получающих терапию данной группой препаратов. Данное исследование необходимо для коррекции дозы и обеспечения лечебной концентрации препаратов [11].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
 • Рекомендовано выполнение общего клинического анализа крови. Оценка состояния гемопоэза является необходимым этапом лабораторной диагностики у пациента с хронической РТПХ. Одним из неблагоприятных факторов течения данного осложнения является тромбоцитопения [11].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2).
 Комментарии. Оценка состояния гемопоэза имеет важное значение у пациента с хронической РТПХ, однако не всегда имеет решающее значение, так как почти у 50% пациентов в клинической анализе крови отсутствуют какие-либо изменения.
 • Анализ крови для определения уровня иммуноглобулинов G [12].
 Уровень убедительности рекомендаций в (уровень достоверности доказательств - 2).
 Комментарии. Исследование является необходимым в первую очередь для пациентов, получающих терапию по поводу установленного диагноза РТПХ. Интенсивная иммуносупрессивная терапия является фактором, негативно влияющим на иммунологическую реконституцию. В связи с этим необходим контроль уровня иммуноглобулинов G 1 раз в месяц с целью своевременной диагностики снижения их количества ниже нормы, что должно стать поводом для заместительной терапии препаратами внутривенных иммуноглобулинов.
 2,4 Инструментальная диагностика [10].
 • Для подтверждения диагноза, либо для дифференциальной диагностики с другими патологическими состояниями, рекомендовано проведение следующих методов инструментальной диагностики[13]:
 • ФГДС с биопсией слизистой желудка и 12-ти перстной кишки. Эндоскопическое исследование является важным исследованием для оценки состояния слизистой, а также для гистологического подтверждения диагноза и тяжести поражения ЖКТ по биопсийному материалу.
 • Колоноскопия с биопсией слизистой. При гистологическом исследовании биоптата обнаруживается дегенерация желез, фиброз собственной пластины, субмукозы и серозы.
 • Оценка ФВД. Поражение легких сопровождается снижением ФОВ и ФЖЕ, а также снижением средней силы выдоха.
 • Компьютерная томография. Одним из характерных КТ-графических признаков поражения легких в симптомокомплексе хронической РТПХ являются признаки бронхиолита. Со временем возможно появление вторичных изменений в виде фиброза легких.
 • Исследование глазного дна с помощью щелевой лампы. Зернистость роговицы является характерным признаком патологического процесса в симптомокомплексе хронической РТПХ.
 • Тест Ширмера. Диагностика степени «сухости» глаза.
 Комментарии. Каждый из перечисленных ниже инструментальных методов выполняется для диагностики поражения отдельных органов и систем и в связи с этим результаты, полученные при проведении каждого из них являются достаточными для подтверждения хронической РТПХ и верификации локализации патологического процесса.

3,1 Консервативное лечение.

 Основной целью терапии хронической РТПХ является излечение от данного осложнения.
 В ряде случаев у пациентов остается необходимость в длительной (иногда пожизненной) терапии, в связи с чем ставится контроля РТПХ с использованием минимального комплекса иммуносупрессивных препаратов (опций), по возможности без использования глюкокортикостероидов в качестве пролонгированной терапии.
 3 .1,1 Первая линия терапии хронической РТПХ.
 • В качестве первой линии терапии рекомендовано назначение комбинации ингибиторов кальциневрина и глюкокортикостероидов (метилпреднизолон) [13].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
 Комментарии:
 Блокаторы кальциневрина (такролимус или циклоспорин А).
 • Циклоспорин А (ЦсА). Пероральный прием препарата начинается с дозы 3 мг/кг 2 раза в сутки (суммарная суточная доза 6 мг/кг); при необходимости использования внутривенной формы препарата циклоспорин назначается в дозе 2 мг/(кг×сут) (продленная суточная инфузия в течение 24 ч).
 • Такролимус. Пероральный прием препарата начинается с дозы 0,03 мг/кг 2 раза в сутки (суммарная суточная доза 0,06 мг/кг); при необходимости использования внутривенной формы препарата такролимус назначается в дозе 0,015 мг/кг×сут (продленная суточная инфузия в течение 24 ч).
 Преднизолон назначают в дозе 1 мг/кг в течение 2 нед, в случае клинического улучшения терапия постепенно отменяется после разрешения симптомов. Отмена постепенная в течение 6 недель.
 После назначения блокаторов кальциневрина необходим контроль концентрации препарата и биохимических показателей (мочевина, креатинин, биллирубин, АлТ, АсТ) для соблюдения терапевтической концентрации и контроля токсичности терапии. Терапевтическая концентрация циклоспорина - 100-400 нг/мл; Терапевтическая концентрация такролимуса - 5-15 нг/мл.

3,1,2 Вторая линия терапии хронической РТПХ.

 Широкий спектр опций терапии второй линии связан с необходимостью подбора эффективной и безопасной терапии для конкретного пациента.
 Причины назначения терапии второй линии:
 • ухудшения состояния,.
 • манифестации поражения нового органа,.
 • отсутствии клинического улучшения через 1 месяц от начала терапии,.
 • невозможности редуцировать дозу преднизолона менее 1мг/кг через 1 месяц.
 Препараты второй линии терапии:
 • Рекомендовано назначение Микофенолата мофетила (ММФ). Назначается в дозе 40 мг/кг/сут; суточная доза делится на 2 или три введения [11, 14, 15].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 1).
 Комментарии. При назначении ММФ необходимо помнить о высокой вероятности реактивации вирусных инфекций (в первую очередь ЦМВ), а также о возможности развития РТПХ-подобной энтеропатии, клинические и гистологические изменения при которой мимикрируют, то есть могут быть ошибочно расценены как проявления РТПХ.
 • Рекомендовано назначение Циклофосфамида по схеме: доза 200 мг/м2 1 раз в неделю с оценкой эффекта через 1 мес [11, 16].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
 Комментарии. При развитии цитопении рекомендуется перерыв в терапии до нормализации (или возврата к исходным значениям) показателей крови.
 • Ппри хронической РТПХ с поражением кожи в виде склеродермы при нечувствительности к блокаторам кальциневрина рекомендовано назначение Сиролимуса в дозировке 0,25-0,5 мг/сут.[11, 17].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 1).
 Комментарии. При проведении терапии вориконазолом доза сиролимуса должна быть снижена до 0,1 мг/сут [18].
 • Рекомендовано проведение терапии, направленной на эрадикацию В-клеточной субпопуляции для контроля хронической РТПХ. Режим дозировапния ритуксимаба - 375 мг/м2 х 1 раз в неделю, курс 4 введения [11, 19, 20, 21, 22].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2).
 • Рекомендовано назначение низких доз метотрексата 5-10 мг/м2 1 раз в неделю могут при кожной и интестинальной формах хронической [РТПХ11, 23].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2).
 Комментарии. В случае снижении уровня лейкоцитов ниже 2 тыс/мкл и уровня тромбоцитов ниже 50 тыс/мкл необходимо сделать паузу до нормализации показателей. В дальнейшем доза метотрексата может быть снижена с целью профилактики миелотоксичности.
 • При бронхолегочном поражении рекомендовано назначение Этанерцепта по схеме: Доза 0,8 мг/кг х 1 раз внеделю. [11, 24].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).

3,1,3 Иное лечение.

 • Рекомендовано проведение экстракорпорального фотофереза (ЭКФ).
 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
 Комментарии. Данный метод терапии может проводиться только в специализированной клинике, имеющей опыт и соответствующее техническое обеспечение. Эффектианость терапии оценивается не ранее 8 процедур ЭКФ. Технология основана на экстракорпоральном ультрафиолетовом облучении мононуклеарной фракции клеток крови после сенсебилизации 8-метоксипсорален. Механизм активности метода заключается в индукции апоптоза нуклеарных клеток, ингибиции продукции провоспалительных цитокинов, увеличение продукции противовоспалительных цитокинов, снижение активации Т-лимфоцитов и индукция дифференцировки предшественников лимфоцитов в сторону Т-регуляторных клеток [24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31].
 • При фасциите и поражении слизистой ротовой полости и пищевода рекомендовано проведение торакоабдоминального облучения [32, 33].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2).
 Комментарии. Данный метод терапии может проводиться только в специализированной клинике, имеющей опыт и соответствующее техническое обеспечение.

3,2 Сопроводительная терапия.

 • Рекомендовано проведение рутиной сопроводительной терапии, направленной в первую очередь на профилактику инфекционных осложнений, риск которых на фоне иммуносупрессивной терапии чрезвычайно высок [12, 34].
 Уровень убедительности рекомендаций В.
 Комментарии. Целю лечения является стабилизация состояния и предотвращение новых инфекционных эпизодов на период подготовки к ТГСК.
 Наличие иммуносупрессивной терапии даже при отсутсвтии очагов инфекции является поводом для:
 • Противогрибковой терапии флюконазолом в дозе 4-6 мг/кг.
 • Профилактика пневмоцистной инфекции ко-тримоксазолом доза 5 мг/кг.
 • Антибактероиальная терапия антибиотиками широкого спектра действия. Препарат выбора - азитромицин 5 мг/кг.
 • Препараты внутривенных иммуноглобулинов при снижении уровня иммуноглобулинов сыворотки ни же 4 г/л. Разовая доза - 400 мг/кг.

 Хроническая РТПХ часто приводит к ограничению функции пациента. Таким больным рекомендовано ограничение физических нагрузок. Разрешается проведение лечебной физкультуры, направленной на профилактику контрактур суставов, дыхательной гимнастики. Отдых и восстановительные процедуры возможно проводить в санаториях той же географической полосы, где проживает пациент. Инсоляция, загар, купание в открытых водоемах противопоказаны. Врач-реабилитолог прописывает индивидуальную программу восстановительного лечения, в которую могут входить - лечебная физкультура, массаж, плавание, физиотерапия, кинезитерапия, психотерапия, музыкотерапия и прочее.
 Для отдельных групп пациентов, например, с неврологическим и/или когнитивным дефицитом, врач-невролог определяет курс восстановительной терапии. То же касается пациентов с кардиологическими проблемами (курс кардиотрофической терапии), остеопенией и асептическими некрозами (бисфосфонаты, ЛФК). Для пациентов с селективным иммунодефицитом В-клеточного звена предусмотрено проведение заместительной трансфузии ВВИГ. Для больных неинфекционными поздними легочными осложнениями запланированы курсы ингаляционной терапии, ЛФК и дренажного массажа.
 Блок двигательной коррекции, особенно важный для пациентов с хронической РТПХ, включает в себя диагностическую и коррекционную части. В диагностическую часть входят:
 -тест двигательных навыков Брунинкса- Озерецкого,.
 - стабилометрическое исследование,.
 -динамометрия.
 Коррекционная часть содержит различные мероприятия, направленные на:
 - моторную коррекцию двигательных навыков,.
 - развитие равновесия и координации,.
 - повышение уровня толерантности к анаэробным нагрузкам,.
 - повышение уровня проприорецепции.
 Она включает в себя кинезотерапию в группе и индивидуально, двигательный моторный тренинг, занятия в плавательном бассейне, занятия в зале Лечебной Гимнастики с использованием тренажеров, роботизированную механотерапию с БОС.
 Диспансерное наблюдение за пациентом с хронической РТПХ предполагает работу врача в кооперации со следующими службами:
 • клинико-диагностической лабораторией,.
 • отделением функциональной диагностики,.
 • консультирующими специалистами,.
 • отделением ЛФК и массажа,.
 • отделением физиотерапии,.
 • отделом психологической поддержки,.
 Алгоритм применения медицинских услуг - при поступлении пациента первостепенным является осмотр врачом ТГСК с модификацией спектра обследований для каждого конкретного пациента.
 В качестве обязательных обследований для пациентов с хронической РТПХ в процессе диспансерного наблюдения являются -.
 • общий анализ крови (с лейкоцитарной формулой, СОЭ),.
 • развернутый биохимический анализ (включающий показатели функции почек и печени, электролиты, липидограмму, ЛДГ).
 • общий анализ мочи,.
 • анализ крови на сывороточные иммуноглобулины G,.
 • коагулограмма;
 • ЭКГ, УЗИ брюшной полости и почек, малого таза (для девочек), УЗИ щитовидной железы, ФВД (при изменениях на ФВД показано проведение КТ легких),.
 • Консультирующие специалисты: окулист, стоматолог, эндокринолог, гинеколог, гастроэнтеролог, психолог, реабилитолог.
 Потребность в консультации пациента другими специалистами и лабораторно-диагностические методы определяет врач-гематолог индивидуально для каждого больного.

 Специфических профилактических мероприятий в отношении пациентов с хронической РТПХ не разработано. Единственной профилактической опцией является подбор адекватной сдерживающей терапии с по-возможности максимально безопасный профилем.

№	Наименовапние исхода	Характерстика исхода
1	Восстановление здоровья	Полное исчезновение всех симптомов, отсутствие остаточных явлений хронической РТПХ.
2	Выздоровление с полным восстановлением физиологического процесса или функции	Полное исчезновение всех симптомов, могут иметь место остаточные явления, астения
3	Выздоровление с частичным нарушением физиологического процесса, функции или потерей части органа	Практически полное исчезновение всех симптомов, но имеют место остаточные явления в виде частичных нарушений отдельных функциональных нарушений
4	Ремиссия	Полное исчезновение клинических, лабораторных и инструментальных признаков хронической РТПХ при необходимости проведения поддерживающей терапии.
5	Улучшение состояния	Уменьшение выраженности симптоматики без излечения при сохранении необходимости проведения поддерживающей терапии.
6	Стабилизация	Отсутствие как положительной, так и отрицательной динамики в течении хронического заболевания

 Требования к диетическим назначениям и ограничениям.
 При проведении комбинированной иммуносупрессивной терапии пациентам рекомендуется низкобактериальная диета.
 При развитии гипотрофии и нарушений питания врачом-нутрициологом предполагается использование следующих схем нутритивной поддержки и коррекции нутритивного статуса (соответственно исходным показателям нутритивного статуса и состоянию гастроинтестинального тракта):
 • Нормальный исходный нутритивный статус.
 • Нутритивная поддержка и коррекция не производится.
 • Нутритивная недостаточность.
 • Назначается гиперкалорическая полимерная лечебная смесь (при переносимости).
 • Назначается изокалорическая полимерная лечебная смесь (при непереносимости гиперкалорической).
 • Назначается олигомерная лечебная смесь (при имеющихся нарушениях переваривания/всасывания).
 • Тканевой дисбаланс (скрытая белково-энергетическая недостаточность или скрытое ожирение). Показатели мышечной массы и соматического пула белка снижены относительно относительно высоких значений жировой масссы тела.
 • Возможно назначение изокалорической или гиперкалорической (при переносимости) полимерной смеси.
 • Избыточная масса тела или ожирение.
 • Возможно назначение изокалорической или гиперкалорической (при переносимости) полимерной смеси.

Критерии	Значение
%% 4 Выполнен биохимический анализ крови (при первичной диагностке)	да/нет
Выполнен обиохимический анализ крови с определением общего билирубина и его фракций (прямой и непрямой билирубин), щелочной фосфатазы, АлТ и АсТ, ГГТП(при первичной диагностке)	да/нет
Выполнено анализ крови для определения уровня иммуноглобулинов G	да/нет
Проведено определение концентрации ингибиторов кальциневрина для пациентов получающих терапию данной группой препаратов	да/нет
Проведена патогенетическая терапия	да/нет
Проведена сопроводительная терапия	да/нет
Проведен курс реабилитации	да/нет

 • Sullivan K.M. Graft-versus-Host disease. In: Forman S.J., et al.,eds. вone marrow transplantation. вoston: вlackwell scientific publications; 1994; 339-62. Zecca M., Prete A., Rondelli R., et al. сhronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome. вlood 2002; 100 (4): 1192-200.
 • Zecca M., Prete A., Rondelli R., et al. сhronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome. вlood 2002; 100 (4): 1192-200.
 • Atkinson K., Horowitz M.M., Gale R.P., et al. Risk factors for chronic graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. вlood 1990; 75: 2459-64.
 • Sullivan K.M., Agura E., Anasetti с., et al. сhronic graft-versus-host disease and other late complications of bone-marrow transplantation. Semin Hematol 1991; 28: 250-259.
 • Shulman H.M, Sullivan K.M., Weiden P.L. сhronic graft versus host syndrome in man - A long-term clinopathologic study of 20 Seattle patient. Am J Med 1980; 69: 204-217.
 • Filipovich A, Weisdorf D, Pavletic S, e t al. National Institutes of Health сonsensus Development Project on сriteria for сlinical Trials in сhronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report. вiology of вlood and Marrow Transplantation. 2005; 11:945-955.
 • Schubert M.M., Sullivan K.M., Morton T.H., et al. Oral manifestations of chronic graft-versus-host disease. Arch Intern Med 1984; 144: 1591-5.
 • Vogelsang G.B. сhronic graft versus host disease. вritish Journal of Hematology 2004, 125, 435-454.
 • Akpek G., сhinratanalab W., Lee L., et al. Gastrointestinal involvement in chronic graft-versus-host disease: a clinicopathologic study. вiology of вlood and Marrow Transplantation 2003; 9, 46-51.
 • Pavletic S, Lee S, Socie G, et al. сhronic graft versus host disease: implications of the National Institutes of Health сonsensus Development Project on сriteria for сlinical Trials. вone Marrow Transplantation 2006, 38(10):645-51.
 • Wolf D, Schleuning M, von Harsdorf S, et al. сonsensus сonference on сlinical Practice in сhronic GVHD: Second-Line Treatment of сhronic Graft-versus-Host Disease. вiol вlood Marrow Transplant. 2011; 17: 1-17.
 • Tomblyn M, сhiller T, Einsele H, et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. вiol вlood Marrow Transplant. 2009;15(10):1143-238.
 • Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. Руководство для врачей. М. МИА, 2003.
 • Lee SJ, Vogelsang G, Gilman A, et al. A survey of diagnosis, management, and grading of chronic GVHD. вiol вlood Marrow Transplant. 2002;8:32-39.
 • Mookerjee в, Altomonte V, Vogelsang G. Salvage therapy for refractory chronic graft-versus-host disease with mycophenolate mofetil and tacrolimus. вone MarrowTransplant. 1999;24:517-520.
 • Mayer J, Krejci M, Doubek M, et al. Pulse cyclophosphamide for corticosteroid-refractory graft-versus-host disease. вone Marrow Transplant. 2005;35:699-705.
 • Jedlickova Z, вurlakova I, сook A, вaurmann H, Schwerdtfeger R, Schleuning M. mTOR inhibitors for treatment of sclerodermatous chronic graft-versus-host disease following allogeneic stem cell transplantation. вone Marrow Transplant. 2009;43(Suppl):123.
 • Marty FM, Lowry сM, сutler сS, et al. Voriconazole and sirolimus coadministration after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. вiol вlood Marrow Transplant. 2006;12:552-559.
 • Szabolcs P, Reese M, Yancey KB, Hall RP, Kurtzberg J. сom- bination treatment of bullous pemphigoid with anti-CD20 and anti-CD25 antibodies in a patient with chronic graft-versus- host disease. вone Marrow Transplant. 2002;30:327-329.
 • сanninga-van Dijk MR, van der Straaten HM, Fijnheer R, Sanders сJ, van den Tweel JG, Verdonck LF. Anti-CD20 mono- clonal antibody treatment in 6 patients with therapy-refractory chronic graft-versus-host disease. вlood. 2004;104:2603-2606.
 • Ratanatharathorn V, Ayash L, Reynolds с, et al. Treatment of chronic graft-versus-host disease with anti-CD20 chimeric mono- clonal antibody. вiol вlood Marrow Transplant. 2003;9:505-511.
 • сutler с, Miklos D, Kim HT, et al. Rituximab for steroid- refractory chronic graft-versus-host disease. вlood. 2006;108: 756-762.
 • de Lavallade H, Mohty M, Faucher с, Furst S, El сheikh J, вlaise D. Low-dose methotrexate as salvage therapy for refractory graft-versus-host disease after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Haematolog- ica. 2006;91:1438-1440.
 • вusca A, Locatelli F, Marmont F, сeretto с, Falda M. Recombinant human soluble tumor necrosis factor receptor fusion protein as treatment for steroid refractory graft-versus-host disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplan-tation. Am J Hematol. 2007;82:45-52.
 • Apisarnthanarax N,Donato M,Korbling M, et al. Extracorporeal photopheresis therapy in the management of steroid-refractory or steroid-dependent cutaneous chronic graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: feasibility and results. вone Marrow Transplant. 2003;31:459-465.
 • вisaccia E, Palangio M, Gonzalez J, Adler KR, Rowley SD, Goldberg SL. Treating refractory chronic graft-versus-host disease with extracorporeal photochemotherapy. вone Marrow Transplant. 2003;31:291-294.
 • сouriel DR, Hosing с, Saliba R, et al. Extracorporeal photochemotherapy for the treatment of steroid-resistant chronic GVHD. вlood. 2006;107:3074-3080.
 • Dall’Amico R, Messina с. Extracorporeal photochemotherapy for the treatment of graft-versus-host disease. Ther Apher. 2002;6:296-304.
 • Foss FM, DiVenuti GM, сhin K, et al. Prospective study of extracorporeal photopheresis in steroid-refractory or steroidresistant extensive chronic graft-versus-host disease: analysis of response and survival incorporating prognostic factors. вone Marrow Transplant. 2005;35:1187-1193.
 • Gorgun G, Miller KB, Foss FM. Immunologic mechanisms of extracorporeal photochemotherapy in chronic graft-versus-host disease. вlood. 2002;100:941-947.
 • Greinix HT, Volc-Platzer в, Kalhs P, et al. Extracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe steroidrefractory acute graft-versus-host disease: a pilot study. вlood. 2000;96:2426-2431.
 • вullorsky EO, Shanley сM, Stemmelin GR, et al. Total lym- phoid irradiation for treatment of drug resistant chronic GVHD. вone Marrow Transplant. 1993;11:75-76.
 • вredeson с, Rumble R.B., Varela N.P., et al. Extracorporeal photopheresis in management of graft-versus-host disease. сurr Oncol, Vol 21: e310-325.
 • Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Обоснование сопроводительной терапии у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях; Медпрактик, Москва 2006, стр 109-118.

Приложение А1.

Состав рабочей группы.
 Румянцев Александр Григорьевич - Генеральный директор ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева; Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор.
 Масчан Алексей Александрович - Заместитель генерального директора по научной работе, директор Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий (ИГИКТ), доктор медицинских наук, профессор.
 Балашов Дмитрий Николаевич - заведующий отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, доктор медицинских наук.
 Скворцова Юлия Валериевна - заместитель заведующего отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, кандидат медицинских наук.
 Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2.

Методология разработки клинических рекомендаций.
 Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
 Гематологи 14,01,21.
 Педиатры 14,01,08.
 Врачи общей практики 31,08,54.
 Терапевты 31,08,49.
 Таблица П1. Уровни достоверности доказательств.

Уровень достоверности	Источник доказательств
I (1)	Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализы Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов
II (2)	Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных Несколько исследований с небольшим количеством пациентов Хорошо организованное проспективное исследование когорты Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне Результаты не презентативны в отношении целевой популяции Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
III (3)	Нерандомизированные контролируемые исследования Исследования с недостаточным контролем Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4)	Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

 Таблица П2. Уровни убедительности рекомендаций.

Уровень убедительности	Описание	Расшифровка
A	Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)	Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
в	Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)	Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
с	Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)	Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов
D	Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой	Не рекомендовано

 Порядок обновления клинических рекомендаций. Пересмотр 1 раз в 5 лет.

Приложение В.

Информация для пациентов.
 Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) является одним из клинически значимых осложнений после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
 Терапия хронической РТПХ является длительным процессом и не всегда заканчивается выздоровлением. В таких случаях пациенту длительно (иногда пожизненно) проводится иммуносупрессивная терапия после подбора максимально эффективного лечения с минимальным (насколько это доступно) профилем побочных эффектов.
 Помимо иммуносупрессивной терапии проводится также длительная сопроводительная терапия, направленная на профилактику инфекционных осложнений. Дополнительные терапевтические меры могут меняться в зависимости от проблем, которые есть у пациента, и задач, которые ставятся на перспективу.
 Оказание медицинских услуг пациентам с хронической РТПХ проводится как в амбулаторно-поликлинических, так и стационарных условиях, в зависимости от задач, которые ставятся на том или ином этапе наблюдения/лечения.
 В большинстве случаев именно амбулаторный режим наблюдения явяется достаточным для оказания услуги. Однако, в некоторых случаях госпитализация в стационар является абсолютно необходимой, в частности в тех случаях, когда принимается решение о терапии, проведенгие которой невозможно (или не может быть адекватно) выполнить амбулаторно.
 Минздрав России 2016.

• Синдром Маршалла
• Криоглобулинемия

• Первичный иммунодефицит- Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром
• Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках)
• Периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли (TRAPS) (Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках)

• Стандарт специализированной медицинской помощи при донорстве аутологичного костного мозга